賈葵 陳俊強(qiáng) 唐夢(mèng)娟

據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2018年全世界胃癌新發(fā)病例居惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)第5位，因胃癌死亡的人數(shù)居第3位［1］，胃癌5年總體生存率為35.1%［2］。胃癌患者往往具有老齡化、營養(yǎng)不良、易發(fā)癌性惡病質(zhì)、伴有其他基礎(chǔ)疾病等特點(diǎn)，導(dǎo)致了肌肉減少癥在胃癌患者中的流行。在2018年歐洲老人肌少癥工作組（EWGSOP）更新發(fā)布的肌少癥定義和診斷共識(shí)中，肌肉減少癥被更新定義為一種進(jìn)行性、廣泛性的與跌倒、骨折、身體殘疾和死亡等不良后果可能性增加有關(guān)的骨骼肌疾?。?］。近年來，越來越多的研究者開始關(guān)注胃癌合并肌肉減少癥患者的篩查并制定干預(yù)措施。本文就胃癌患者肌肉減少癥的研究進(jìn)展作一綜述。

1 肌肉減少癥的診斷

2018年EWGSOP修訂了肌肉減少癥的定義及診斷，并提出了診斷流程：發(fā)現(xiàn)-評(píng)估-確診-嚴(yán)重程度分級(jí)（Find-Assess-Confirm-Severity）［3］。目前肌肉減少癥的篩查和診斷主要依據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為在肌肉力量下降同時(shí)有肌肉質(zhì)量下降則可診斷為肌肉減少癥。肌肉質(zhì)量的評(píng)估根據(jù)身高矯正后的四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（ASMI）衡量，ASMI診斷界值為男性<7.0 kg/m2，女性<6.0 kg/m2；肌肉力量的評(píng)估根據(jù)握力評(píng)定，診斷界值為男性<27.0 kg，女性<16.0 kg。亞洲肌少癥工作組（AWGS）在2019年也更新了共識(shí)，推薦肌肉力量或身體功能下降且合并肌肉質(zhì)量減少，則可診斷為肌肉減少癥［4］。肌肉力量用握力評(píng)定，診斷界值為男性<28.0 kg，女性<18.0 kg；軀體功能評(píng)估推薦使用簡(jiǎn)易體能測(cè)試量表（SPPB）、6 m步行速度、5次起坐試驗(yàn)，診斷界值為6 m步行速度<1.0 m/s，5次起坐時(shí)間≥12 s，SPPB評(píng)分≤9分；肌肉質(zhì)量用 ASMI衡量，DXA 取值為男性<7.0 kg/m2，女性<5.4 kg/m2；BIA取值為男性<7.0 kg/m2，女性<5.7 kg/m2。同時(shí)，國際肌少癥工作組、AWGS、EWGSOP指出，肌肉減少癥判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)綜合肌量和肌肉功能評(píng)估，主要評(píng)估指標(biāo)有肌量減少、肌強(qiáng)度下降、日?；顒?dòng)功能失調(diào)等。其中，肌強(qiáng)度不僅依賴于肌量，而且與肌量的關(guān)系也并非線性相關(guān)，因此僅以肌量減少定義肌肉減少癥不足以滿足臨床需要，應(yīng)綜合評(píng)估肌量、肌強(qiáng)度和肌肉功能［5］。

2 胃癌患者肌肉減少癥的病因及流行概況

肌肉減少癥是一種與年齡，慢性消耗性疾病相關(guān)的骨骼肌疾病。肌肉減少癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，前者主要由老齡引起，后者通常由不活動(dòng)或癌癥等疾病引起［6］。胃癌患者肌肉減少癥的發(fā)生往往是肌肉減少癥本身固有病因與胃癌特有因素共同作用的結(jié)果，主要危險(xiǎn)因素包括以下方面：⑴營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良是胃癌肌肉減少癥發(fā)生的主要因素，胃癌患者進(jìn)食量往往下降，加之手術(shù)導(dǎo)致的消化道改道等原因會(huì)造成能量和蛋白質(zhì)攝入不足，易導(dǎo)致營養(yǎng)不良，致使肌肉減少癥發(fā)生。⑵年齡。胃癌多發(fā)生于中老年人群，隨著年齡增長(zhǎng)，肌肉質(zhì)量和力量都會(huì)下降，致使肌肉減少癥高發(fā)。⑶腫瘤自身代謝活動(dòng)增加會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的全身炎癥，隨后導(dǎo)致肌肉流失［7］。⑷作為綜合治療重要組成部分的化療，是治療胃癌的重要手段之一。研究顯示，化療藥物能通過激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB以及炎性細(xì)胞因子（IL-1、IL-6和TNF）引起直接的肌肉損失和肌肉無力［8］。還有研究報(bào)道，順鉑可抑制蛋白激酶B及哺乳動(dòng)物mTOR通路，導(dǎo)致肌肉丟失［9］。除以上因素外，胃癌患者肌肉減少癥的發(fā)病因素還包括運(yùn)動(dòng)缺乏、生長(zhǎng)激素減少、性激素減少、胰島素抵抗、維生素D缺乏、促炎因子水平升高等，甚至腸道菌群失調(diào)、不良心理狀況、遺傳因素等也可能造成肌肉減少癥的發(fā)生［10-12］。但是目前有關(guān)研究大多來源于臨床觀察，發(fā)病機(jī)制的研究尚未深入。

如前文所述，肌肉減少癥主要是由能量和蛋白質(zhì)攝入不足引起，因此在食物攝入量減少的胃癌患者中，其患病率可能高于其他癌癥患者。但是目前在文獻(xiàn)報(bào)道中，胃癌患者肌肉減少癥的發(fā)生率并不一致。在國內(nèi)報(bào)道中，胃癌患者肌肉減少癥發(fā)生率呈現(xiàn)明顯差異性，如朱曦［13］等按照EWGSOP診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估295例（20～70歲）胃癌根治術(shù)后患者，結(jié)果觀察到56.27%的患者發(fā)生肌肉減少癥。李峰等［14］分析273例年齡在50歲以上行根治性手術(shù)的胃癌患者（體質(zhì)指數(shù)為18.0～27.9 kg/m2），術(shù)前采用AWGS標(biāo)準(zhǔn)診斷肌肉減少癥，發(fā)生率為20.51%。一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，在255例胃癌患者中，12.5%的患者術(shù)前同時(shí)合并肌肉減少癥［15］，而該研究采用的是EWGSOP和AWGS診斷標(biāo)準(zhǔn)。國外報(bào)道同樣呈現(xiàn)了類似的發(fā)病狀況。日本YAMAMOTO等［16］采用EWGSOP診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估65歲以上老年胃癌患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)前肌肉減少癥的發(fā)生率為24.4%。而荷蘭TEGELS等［17］報(bào)道胃癌肌肉減少癥發(fā)病率高達(dá)57.7%。羅馬利亞一項(xiàng)研究采用L3骨骼肌指數(shù)（SMI）男性<52.4 cm2/m2，女性<38.5 cm2/m2為標(biāo)準(zhǔn)診斷，發(fā)病率高達(dá)72.22%［18］。綜上可見，肌肉減少癥發(fā)病率雖然在各研究中差異較大，但發(fā)生率總體較高。胃癌患者術(shù)后由于消化道改道、手術(shù)應(yīng)激等原因，肌肉減少癥的發(fā)病情況可能更加嚴(yán)峻，但目前的研究大多關(guān)注術(shù)前發(fā)病與術(shù)后結(jié)局的關(guān)系，對(duì)術(shù)后肌肉減少癥發(fā)病情況的研究并不多，今后應(yīng)該加強(qiáng)重視并盡早干預(yù)。此外，各研究發(fā)病率的差異性可能與診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷截?cái)嘀?、人種、年齡甚至體質(zhì)指數(shù)取值等不同有關(guān)，值得進(jìn)一步深入研究。

3 肌肉減少癥對(duì)胃癌患者預(yù)后的影響

現(xiàn)有研究關(guān)于肌肉減少癥與胃癌患者術(shù)后結(jié)局的關(guān)系雖然仍存在爭(zhēng)議，但大部分研究認(rèn)同肌肉減少癥不利于預(yù)后。在近期療效的觀察中，BEURAN等［18］對(duì)78例胃癌患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)胃癌術(shù)后總并發(fā)癥（靜脈血栓栓塞、肺部并發(fā)癥、心血管疾病）發(fā)生率及手術(shù)部位感染發(fā)生率與肌肉減少癥相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性研究觀察肌肉減少癥對(duì)胃癌術(shù)后結(jié)局的影響［15］，共納入255例患者，結(jié)果顯示，與未合并肌肉減少癥患者相比，合并肌肉減少癥患者術(shù)后主要并發(fā)癥發(fā)生率較高（14.3%vs43.8%，P<0.001），住院時(shí)間較長(zhǎng)（13 dvs16 d，P<0.001），多因素分析也顯示肌肉減少癥是胃癌術(shù)后主要并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（OR=5.021，95%CI：2.229～11.313，P<0.001）。TAMANDL等［19］分析200例食管癌及胃食管結(jié)合部患者，結(jié)果顯示，與未合并肌肉減少癥的患者相比，合并肌肉減少癥患者的中位生存期更短（31.5個(gè)月vs76.5個(gè)月；HR=1.87，95%CI：1.15～3.03，P=0.011）。KUWADA 等［20］回顧性分析491例胃癌術(shù)后患者，也發(fā)現(xiàn)合并肌肉減少癥患者的5年生存率明顯降低（56%vs72%，P=0.0002），單因素和多因素分析均提示肌肉減少癥是胃癌患者獨(dú)立的預(yù)后因素（HR=1.46，95%CI：1.01～2.09，P=0.0454）。日本學(xué)者SAKURAI等［21］報(bào)道SMI雖然與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無關(guān)，但低SMI組較高SMI組患者的術(shù)后住院時(shí)間長(zhǎng)（19.1 dvs17.8 d），且低SMI是5年總生存率和癌癥特異性生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃癌患者中同樣顯示低SMI是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［22-23］。目前大多研究也得出類似結(jié)果，均顯示肌肉減少癥是胃癌術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后的危險(xiǎn)因素［14，24-25］。然而也有研究認(rèn)為，肌肉減少癥對(duì)胃癌術(shù)后結(jié)局影響不大，如TEGELS等［17］一項(xiàng)回顧性研究納入152例胃癌術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)有無肌肉減少癥患者在住院死亡率（8.1%vs4.8%），嚴(yán)重并發(fā)癥（Clavien-Dindo分級(jí)≥Ⅲa級(jí)）發(fā)生率（26.7%vs27.0%），住院時(shí)間［（16±14）dvs（15±9）d］等差異并不明顯。朱曦等［13］也報(bào)道，胃癌伴隨肌肉減少癥患者術(shù)后1年和3年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（91.0%vs97.6%；55.1%vs66.9%，均P=0.101）。

此外，還有研究顯示肌肉減少癥與化療藥物毒性反應(yīng)有關(guān)［26-27］，且可能對(duì)治療結(jié)局產(chǎn)生不良影響。有研究報(bào)道瘦體組織（lean soft tissue，LST）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶在表柔比星清除率方面占了1/3的作用，提示LST與表柔比星的藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)，因此認(rèn)為如果僅根據(jù)體表面積而不考慮瘦體組織，可能會(huì)高估用藥劑量而導(dǎo)致中毒，最終被迫減少化療周期甚至停止化療［28-29］。鉑類藥物是目前臨床上廣泛用于胃癌治療的化療藥物。有研究報(bào)道，鉑類藥物主要分布在無脂肪的組織中（如腎臟、肝、胰腺和肌肉組織等），因此伴肌肉減少癥的患者接受以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案時(shí)更易發(fā)生化療相關(guān)性毒性，而這也可能導(dǎo)致化療劑量減少而影響治療結(jié)局［30］。還有研究顯示，胃癌切除術(shù)后骨骼肌丟失會(huì)影響輔助化療依從性，導(dǎo)致預(yù)后不良［31-33］。

4 胃癌患者肌肉減少癥的干預(yù)

肌肉減少癥可能帶來預(yù)后不良等嚴(yán)重后果，因此及時(shí)識(shí)別肌肉減少癥并給予干預(yù)尤為重要。然而目前針對(duì)胃癌患者肌肉減少癥干預(yù)措施的臨床研究還較少，但是既往研究包括現(xiàn)有的針對(duì)胃癌的臨床研究顯示，營養(yǎng)治療和運(yùn)動(dòng)干預(yù)以及兩者相結(jié)合是治療和預(yù)防肌肉減少癥的有效措施。

4.1 營養(yǎng)治療

肌肉減少癥發(fā)生的重要原因是攝入能量或蛋白質(zhì)減少，而胃癌患者常見營養(yǎng)不良，因此糾正營養(yǎng)不良是治療胃癌肌肉減少癥的主要方法。日本學(xué)者的一項(xiàng)研究表明，對(duì)于伴有肌肉減少癥的胃癌患者，改善身體成分的術(shù)前干預(yù)有利于臨床結(jié)局，可獲得良好的治療效果［25］。一項(xiàng)關(guān)于肌肉減少癥干預(yù)措施的隨機(jī)對(duì)照研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析顯示，腫瘤患者補(bǔ)充乳清蛋白、支鏈氨基酸對(duì)肌肉減少癥有改善作用，且建議患者每日攝入熱量應(yīng)達(dá)到30～35 kcal/kg，蛋白質(zhì)攝入以1.0～1.2 g/（kg·d）為宜；若患者體質(zhì)較差且存在炎癥反應(yīng)，蛋白質(zhì)攝入量可增加至1.2～2.0 g/（kg·d）［34］。此外，蛋白質(zhì)的合成還受多種因素影響。例如，有研究報(bào)道亮氨酸能誘發(fā)哺乳動(dòng)物mTOR通路和抑制蛋白酶作用，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和胰島素分泌，被認(rèn)為是肌肉蛋白質(zhì)合成代謝的主要調(diào)控因子［35］。ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3 polyunsaturated fatty acid，ω-3PUFAs）可以降低炎性反應(yīng)，增強(qiáng)mTOR信號(hào)，降低胰島素抵抗，與肌肉質(zhì)量、肌肉強(qiáng)度、肌肉力量和體能表現(xiàn)呈正相關(guān)［36］。維生素D代謝物1，25（OH）2D可促進(jìn)成肌細(xì)胞分化，增加肌肉量。有研究顯示維生素D與肌節(jié)減少、肌肉骨骼疼痛有關(guān)［37］。骨骼肌衰老過程中肌肉維生素D受體（vitamin D receptors，VDRs）表達(dá)的慢性降低可能會(huì)損害肌肉強(qiáng)度和功能［38］。還有研究報(bào)道，補(bǔ)充肌酸能提高營養(yǎng)不良患者的肌力［39］。西班牙一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)顯示，補(bǔ)充菊粉和低聚果糖益生元制劑的人群，13周后肌肉的握力和耐力明顯改善［40］。以上研究顯示，維生素D、ω-3PUFAs、乳清蛋白、亮氨酸、肌酸和益生元制劑可用于治療或預(yù)防肌肉減少癥，但其針對(duì)胃癌患者的確切劑量、使用頻率和方法以及最佳補(bǔ)充途徑未詳細(xì)提及，仍需進(jìn)一步探索。

4.2 運(yùn)動(dòng)

運(yùn)動(dòng)被認(rèn)為是促進(jìn)肌肉合成最有效的因素，2018年發(fā)布的循證臨床實(shí)踐指南建議將運(yùn)動(dòng)鍛煉作為肌肉減少癥的主要治療方法［41］。運(yùn)動(dòng)可分為抗阻運(yùn)動(dòng)和有氧運(yùn)動(dòng)?？棺柽\(yùn)動(dòng)能增加骨骼肌肌纖維蛋白，且這種作用能持續(xù)24～48 h，可以達(dá)到重建肌肉目的［42］?？棺柽\(yùn)動(dòng)還可以改變生長(zhǎng)素、睪酮水平、胰島素樣生長(zhǎng)因子水平，阻礙肌肉生成抑制素的生成，因此能預(yù)防肌肉減少癥引起的機(jī)體功能下降，最終提高生活質(zhì)量。有氧運(yùn)動(dòng)不能增粗肌肉纖維，但能增加衰老骨骼肌線粒體及肌球蛋白重鏈的轉(zhuǎn)變，使其由快到慢轉(zhuǎn)變從而增加肌肉整體功能［36］。目前肌肉減少癥運(yùn)動(dòng)療法的研究較多關(guān)注老年人，針對(duì)胃癌患者的研究不多。

4.3 營養(yǎng)治療結(jié)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)

目前研究認(rèn)為，營養(yǎng)治療結(jié)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)治療肌肉減少癥具有較好的效果。多項(xiàng)研究報(bào)道，在抗阻運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練期間補(bǔ)充蛋白質(zhì)，特別是攝入必需的氨基酸，如亮氨酸，可增加蛋白質(zhì)的合成和骨骼肌質(zhì)量［43-44］。也有研究認(rèn)為雖然術(shù)前等待時(shí)間有限，但即使在較短的術(shù)前等待時(shí)間內(nèi)進(jìn)行抗阻運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，也能提高患者的運(yùn)動(dòng)能力［45-46］。YAMAMOTO 等［16］對(duì)胃癌患者采取術(shù)前3周運(yùn)動(dòng)結(jié)合營養(yǎng)治療，結(jié)果術(shù)后有效減少了肌肉減少癥的發(fā)生，并能提高患者攝入熱量和蛋白質(zhì)總量，提高患者的步速和握力，且未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。FUKUDA等［47］研究也認(rèn)為胃癌患者術(shù)前能量和蛋白質(zhì)攝入減少，因此充足的能量攝入，補(bǔ)充富含亮氨酸蛋白質(zhì)、維生素D、ω-3PUFAs、益生元、益生菌同時(shí)與阻抗運(yùn)動(dòng)、有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合，可以延緩、改善甚至逆轉(zhuǎn)肌肉減少癥。

4.4 其他干預(yù)

除上述干預(yù)措施外，學(xué)者們還展開了系列針對(duì)肌肉減少癥的藥物治療研究。例如，生長(zhǎng)激素、睪酮、雌二醇被證實(shí)能促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)的合成、減少蛋白質(zhì)降解、增強(qiáng)骨骼肌的再生能力，從而使肌肉力量和質(zhì)量增加［48-50］。阿拉莫林是一種胃饑餓素受體激動(dòng)劑。有研究報(bào)道阿拉莫林可改善食欲，增加血清胰島素樣生長(zhǎng)因子，改善腫瘤惡液質(zhì)，增加胃癌患者的瘦體重［51］。但是以上藥物是否適用于胃癌患者有待進(jìn)一步深入研究。

5 小結(jié)

目前大多數(shù)研究已證實(shí)了胃癌患者合并肌肉減少癥會(huì)對(duì)預(yù)后造成不良影響，但是針對(duì)胃癌肌肉減少癥干預(yù)的臨床研究仍較少，總體認(rèn)為營養(yǎng)治療和運(yùn)動(dòng)以及兩者結(jié)合是預(yù)防和治療肌肉減少癥主要且最有效的治療方法。此外，胃癌患者肌肉減少癥的發(fā)生受多種因素影響，發(fā)生率在不同研究中呈現(xiàn)明顯差異性，診斷標(biāo)準(zhǔn)也尚未統(tǒng)一，因此未來應(yīng)加強(qiáng)重視胃癌肌肉減少癥的認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步深入研究其發(fā)生機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及治療方案，以早期識(shí)別并制定個(gè)性化治療方案，改善預(yù)后及生活質(zhì)量，讓患者獲益。