劉 童， 李興銳， 陸繼娣， 譚 悅， 王亞輝， 余家靜

安徽醫(yī)科大學附屬六安醫(yī)院 風濕免疫科，安徽 六安 237000

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是臨床中常見的一種與免疫功能紊亂相關的慢性自身免疫性疾病，常累及手、足等部位，使其出現(xiàn)疼痛、晨僵、關節(jié)活動受限等臨床表現(xiàn)，給患者日常生活及工作帶來嚴重的負面影響[1-2]。目前，臨床針對RA疾病的治療主要采用甲氨蝶呤及來氟米特等藥物。其中，來氟米特是臨床治療RA的一線藥物，屬于一種免疫抑制劑，可通過抑制二氫乳清酸脫氫酶活性，抑制淋巴細胞的增殖，達到調節(jié)免疫的目的[3-4]。雖然，來氟米特治療RA的效果較好，但臨床中相關治療指南中多根據(jù)患者病情變化情況及主治醫(yī)師經(jīng)驗進行適當減藥或停藥，尚無明確的標準，因此，治療中可能會出現(xiàn)因減藥或撤藥而導致病情加重或復發(fā)的現(xiàn)象[5]。隨著近年來臨床研究的不斷深入，有研究指出，RA的發(fā)生及發(fā)展過程與Th17、Treg細胞的平衡被打破密切相關，其中，白細胞介素17(interleukin 17，IL-17)是一種促炎因子，可增加機體炎癥反應，促進RA病情發(fā)展，而IL-17的產(chǎn)生需在Th17的輔助下，因此，Th17與RA有著密切的聯(lián)系[6]。Treg細胞因具有強大抑制作用而成為維持免疫耐受及免疫穩(wěn)態(tài)的重要因子，可預防不利于免疫反應的事件發(fā)生[7]。甲潑尼龍是一種糖皮質激素類藥物，具有抗炎作用，但其在RA治療中尚存在爭議，易造成RA軟骨損傷及糖代謝異常等不良情況[8]。本研究旨在探討來氟米特聯(lián)合小劑量甲潑尼龍對RA患者Th17/Treg細胞比值的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2017年1月至2020年12月于安徽醫(yī)科大學附屬六安醫(yī)院風濕免疫科住院的83例RA患者為研究對象。納入標準：(1)均符合《2015年美國風濕病學會類風濕關節(jié)炎的治療指南》[9]中相關診斷標準；(2)入組前均未服用抗風濕類藥物；(3)無精神疾病，具有認知能力，依從性較佳。排除標準：(1)伴有其他免疫系統(tǒng)疾??；(2)合并高血壓、糖尿病、骨質疏松；(3)伴有嚴重心、肝、腎等臟器功能障礙；(4)合并血液系統(tǒng)疾病、嚴重感染性疾病及消化性潰瘍疾?。?5)對本研究所用藥物藥敏試驗過敏。采用隨機數(shù)字表法將患者分為常規(guī)組(n=42)與觀察組(n=41)。常規(guī)組中，男性14例，女性28例；年齡40～74歲，平均年齡(58±9)歲；病程3個月至28年，平均病程(7.39±7.21)年。觀察組中，男性13例，女性28例；年齡41～73歲，平均年齡(55±9)歲；病程2個月至23年，平均病程(9.07±7.21)年。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 兩組患者均給予常規(guī)的消炎止痛、改善關節(jié)功能及補鈣抗骨質疏松等綜合治療。常規(guī)組：在常規(guī)治療基礎上口服來氟米特(欣凱制藥有限公司，國藥準字：H20060034，規(guī)格：5 mg)初始劑量為10 mg(1次/d)，后續(xù)根據(jù)患者病情改善情況，將用藥劑量更改至10 mg或20 mg，并以此劑量進行維持治療4周。觀察組：在常規(guī)組基礎上給予小劑量甲潑尼龍治療，飯后口服小劑量甲潑尼龍(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H20020224，規(guī)格：4 mg)4 mg/次(1次/d)，連續(xù)用藥治療4周。

1.3 療效評價 采用28個關節(jié)活動度評分(disease activity score in 28 joints，DSA28)[10]進行療效評價，該量表分別從紅細胞沉降率、C反應蛋白水平、壓痛腫脹計數(shù)及自身綜合評估4個項目進行評價，評分越高表明關節(jié)活動受限越嚴重。顯效：治療后DSA28評分較治療前降低>1.2分；有效：DSA28評分較治療前降低0.6～1.2分；無效：DSA28評分較治療前降低<0.6分，或DSA28評分>5.1分。

總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.4 觀察指標 (1)血清學指標。抽取患者治療前及治療4周后清晨空腹靜脈血3 ml，離心處理后，取上清液，置于-80℃環(huán)境中保存待用，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測IL-17水平；另取空腹靜脈血2 ml，肝素抗凝處理，采用流式細胞儀檢測CD4+、Th17、Treg含量，并計算Th17/Treg值。(2)臨床癥狀。記錄兩組患者治療前及治療4周后關節(jié)疼痛程度、關節(jié)腫脹數(shù)(掌指關節(jié)、腕關節(jié)、雙腕關節(jié)等)、晨僵時間。采用疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)法評估患者治療前及治療4周后的關節(jié)疼痛情況，分值0～10分，評分越高表示疼痛程度越嚴重。(3)用藥安全性。治療期間對患者進行血、尿常規(guī)及肝腎功能檢查，并記錄是否發(fā)生惡心嘔吐、消化不良、頭暈等不良反應。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 常規(guī)組顯效18例、有效15例、無效9例，治療有效率為78.57%(33/42)。觀察組顯效25例、有效14例、無效2例，治療有效率為95.12%(39/41)。觀察組的治療有效率高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.943，P<0.05)。

2.2 兩組患者治療前后血清學指標比較 治療前，兩組IL-17、Th17、Treg、Th17/Treg比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組IL-17、Th17、Th17/Tre均低于治療前，Treg高于治療前，且觀察組改善更顯著，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血清學指標比較

2.3 兩組患者臨床癥狀改善情況比較 治療前，兩組VAS評分、關節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組VAS評分、關節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間均低于治療前，且觀察組改善更顯著，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床癥狀改善情況比較

2.4 兩組患者用藥安全性比較 治療期間，兩組患者的血、尿常規(guī)及肝腎功能檢查均未出現(xiàn)異常。常規(guī)組出現(xiàn)惡心嘔吐1例、消化不良1例，不良反應發(fā)生率為4.76%(2/42)。觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐1例、消化不良1例、頭暈1例，不良反應發(fā)生率為7.32%(3/41)。兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.001，P>0.05)。

3 討論

目前，臨床中針對RA的具體發(fā)病機制尚無明確定論，認為慢性免疫炎癥是該病發(fā)生的關鍵，其中，細胞免疫功能紊亂在RA發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，尤其以CD4+T淋巴細胞最為關鍵[11]。CD4+T細胞亞群種類較多[12]，以Treg在CD4+細胞亞群中最受關注，主要因Treg具有抗炎及阻止自身免疫性疾病發(fā)生的作用，當其在CD4+細胞亞群中數(shù)量減少時，易導致機體出現(xiàn)免疫功能紊亂，損傷細胞組織，且RA患者關節(jié)液中Treg細胞數(shù)量占比較為豐富，是臨床廣泛認可的一項指標[13-14]。Th17是一種T輔助細胞，參與機體免疫調節(jié)，且能夠促進促炎因子IL-17的釋放，而IL-17可促進軟骨細胞及滑膜成纖維細胞基質金屬蛋白酶的表達，增加軟骨質侵襲酶及膠原酶活性，進一步促進軟骨蛋白多糖及膠原的降解，破壞關節(jié)，加重病情[15-16]。因此，臨床中有效調節(jié)Th17及Treg細胞，使Th17/Treg細胞比值維持穩(wěn)定尤為關鍵。

來氟米特是一種合成的異惡唑類化合物，屬于免疫調節(jié)抑制劑，主要通過抑制線粒體內(nèi)二氫乳清酸脫氫酶活性，降低乳氫酸核苷水平，繼而降低尿苷酸水平，減少嘧啶合成，抑制活化的G1期淋巴細胞分裂，提高Treg細胞水平，發(fā)揮抗炎及免疫抑制的作用，且該藥半衰期較長，服用后可快速達到血藥濃度，實現(xiàn)快速治療疾病的目的[17-18]。甲潑尼龍是一種糖皮質激素類藥物，具有抗炎及抗過敏作用，應用于RA治療過程中與糖皮質激素受體結合，進入細胞核，活化蛋白及抑制Th17釋放，繼而減少促炎因子IL-17釋放，發(fā)揮抗炎作用，減少炎癥反應對骨關節(jié)的損傷[19-20]。此外，甲潑尼龍還可增加毛細血管通透性，緩解血管及組織水腫，改善關節(jié)疼痛癥狀。來氟米特與甲潑尼龍聯(lián)用，通過相互作用，提高機體抗炎及免疫抑制能力，維持Th17/Treg細胞比值穩(wěn)態(tài)，減少自身慢性免疫炎癥對機體損傷，及時控制病情，改善預后。

本研究結果顯示，治療后觀察組治療總有效率高于常規(guī)組；IL-17、Th17、Th17/Treg低于常規(guī)組，Treg細胞水平高于常規(guī)組；臨床癥狀改善情況優(yōu)于常規(guī)組。這提示，與來氟米特單一治療RA相比，聯(lián)合小劑量甲潑尼龍的治療效果更佳，利于維持Th17/Treg細胞比值穩(wěn)態(tài)，改善自身免疫疾病臨床癥狀。本研究結果還顯示，兩組治療期間均未發(fā)生嚴重不良反應，且觀察組聯(lián)合治療的安全性更高。本研究尚存在局限性，如納入研究樣本量較少，治療過程中易受多種不可控因素影響，從而可能影響研究數(shù)據(jù)結果的可信度；此外，本研究僅采用小劑量甲潑尼龍進行聯(lián)合治療，尚未對不同劑量甲潑尼龍的治療效果進行分析，針對大劑量甲潑尼龍治療RA是否具有良好效果，尚需日后增加研究樣本量做進一步分析。

綜上所述，RA患者給予來氟米特聯(lián)合小劑量甲潑尼龍治療，可有效調節(jié)Th17/Treg細胞比值，降低炎性因子水平，改善關節(jié)腫脹數(shù)及疼痛程度，提高臨床治療效果，且聯(lián)合用藥未增加治療風險，安全性較高。