司呈帥，楊柳

目前，臨床上局部進展期直腸癌(local advanced rental cancer,LARC)的標準治療方案為術前新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy,nCRT)后全直腸系膜切除術(total mesorectal excison,TME)及可能的術后輔助化療。中低位尤其是低位直腸癌患者能否保留肛門和括約肌功能對患者生活質(zhì)量至關重要。在不影響腫瘤學治療效果前提下功能保留和器官保留的問題一直以來備受關注。在部分患者中，非手術治療[等待觀察策略(watch & wait,W&W)]以及局部切除(local excision,LE)作為nCRT后完全臨床緩解患者的新興治療方案備受爭議。本文將從以下4個方面對目前器官保留問題中的熱點問題予以闡述。

1 全程新輔助治療(total neoadjuvant therapy，TNT)與術前新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy,nCRT)

nCRT的目的旨在腫瘤降期以行保肛手術或病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)后以行W&W。TNT觀念的提出使術后輔助化療部分或者全部提前，患者pCR的比率明顯提升。RAPIDO研究發(fā)現(xiàn)，相比較標準新輔助治療，局部進展期直腸癌患者中TNT組pCR率從14.3%升高至28.4%[1]。PRODIGE 23研究也發(fā)現(xiàn)TNT組明顯提高了患者pCR率[2]。但遺憾的是二者均沒有把器官保留方案設計進入實驗，pCR率未能轉(zhuǎn)化為器官保留率。OPRA研究發(fā)現(xiàn)TNT模式帶來了更好的pCR并轉(zhuǎn)化為了更高的器官保留比率。目前，TNT的治療模式分為兩種：鞏固化療模式和誘導化療模式。研究發(fā)現(xiàn)，鞏固化療模式的TNT治療對于腫瘤退縮的優(yōu)勢比誘導化療模式更有優(yōu)勢[1,3]。

2020年ESMO會議中來自丹麥的一項單臂研究，納入了更多的早期低位直腸癌病例(T1：15%;T2：40%; N0:71%；N1:29%)。新輔助放化療采用了更高劑量的放療，腫瘤區(qū)域62 Gy照射，最終有83.3%的患者達到了臨床完全緩解(clinical complete remission,cCR)，并納入了W&W[4]。相比較LARC，早期直腸癌患者放化療后，達到cCR比例更高。鑒于此，筆者認為，對于早期直腸癌，尤其是存在保肛困難的直腸癌，行放化療以期達到cCR也應納入治療考慮。

國內(nèi)外指南大多數(shù)對于nCRT后觀察時間為6～12周[5-6]。有研究證實90%的near-cCR患者在nCRT結(jié)束后13～49周進入cCR[7]。由于腫瘤退縮具有滯后性，部分已經(jīng)腫瘤降期的患者，可以適當延長評估時間窗，以期達到更多的cCR。但是此時間窗不宜過長，如患者不能cCR或者near-cCR，應及時手術治療以免腫瘤再生(tumor regrowth)，區(qū)別于腫瘤手術后局部復發(fā)(tumor recurrence)。

2 臨床完全緩解(clinical complete remission,cCR)、near-cCR與病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)

一項meta分析顯示cCR中只有20%～50%為pCR，同時50%pCR患者中并未觀察到cCR[8]。但是cCR和ypCR患者在長期生存方面無明顯差別[9-10]。因此，提高cCR的診斷準確率尤為重要。各研究對于cCR的判斷標準并不完全一致，且受主觀因素影響較大。各大研究均從直腸指檢、內(nèi)鏡、影像學(MRI、CT)3個角度判定cCR[2,11-15]。部分研究證實PET-CT可以提高cCR的診斷準確率[16]，但是大多數(shù)研究并未普遍使用PET-CT。為了擴大W&W適應證，紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心提出了near-cCR概念[17]。Near-cCR將內(nèi)鏡檢查下的微小黏膜缺損、潰瘍、瘢痕以及黏膜紅斑納入near-cCR。在一定程度上增加了患者W&W的機會。

目前，大多數(shù)研究中局部進展期直腸癌cCR的比率約為25%[1-2,14]。cCR的相對比例較低在一定程度上制約了W&W的發(fā)展。與此相反，肛管鱗癌放化療后可以達到80%左右的cCR，使得肛管腺癌的局部治療由手術轉(zhuǎn)為放化療[18]。近些年，TNT治療模式和放療劑量的加大，促進了cCR的比例不斷提高。但是，在相對較早的直腸癌，甚至于T1T2腫瘤患者中的cCR比率可以達到80%[4]。雖然該類患者手術后預后極佳，甚至不需要術后輔助化療。但是在保肛存在困難的低位直腸癌患者中，nCRT和W&W不失為一種很好的決策。

3 等待觀察(watch & wait,W&W)、局部切除(local excision,LE)與全直腸系膜切除(total mesorectal excison,TME)

nCRT+TME為目前局部進展期直腸癌的標準治療方式。nCRT后，約20%患者可以達到pCR。基于此，habr-Gama教授2004年對nCRT后cCR患者提出了W&W[19]。目前尚無大規(guī)模RCT證據(jù)證實W&W、LE、TME三者之間的優(yōu)劣。大多數(shù)為單中心小樣本的回顧性研究。

迄今為止最大的隊列納入了全球15個國家880例患者。cCR后W&W患者5年總體生存率(overall survival,OS)為85%，局部再生者5年OS為75%,2年內(nèi)局部再生率25%,97%為腔內(nèi)復發(fā)，8%患者3年內(nèi)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[14]。OnCoRe研究中367例患者3年OS及無病生存期W&W與TME手術組無明顯差別[20]。2019年紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心發(fā)表了cCR后W&W對比pCR的研究，5年生存率為73%和94%,但是W&W組中腫瘤局部再生組的遠處轉(zhuǎn)移率為36%，遠遠高于無再生患者(1%)[13]。所以，W&W最關鍵的問題是局部再生問題。而避免局部再生最關鍵的是準確預測cCR，以期和pCR更好的吻合。

相比較于TME手術與W&W,LE可能是一個折中的策略。CARTS研究中cT1～3N0患者新輔助放化療后行LE患者的5年生存率為82.8%[21]。GRECCAR 2研究中LE與TME組在OS和DFS無明顯差別。在腸造口、性功能和排便功能上LE對比TME優(yōu)勢明顯。LE組中24/76例患者，因為ypT2～3或者R1接受了補救性的TME手術[22]。對于新輔助放化療后腫瘤退縮明顯的患者，LE與TME在腫瘤復發(fā)及生存方面差異無統(tǒng)計學意義[23-24]。但LE術后并發(fā)癥依然較多，尤其是傷口裂開[25]。

與LE對比，W&W組患者排糞障礙明顯少于LE組患者，在肛門靜息壓力、最大收縮壓力、護墊使用方面結(jié)果類似，在抑郁以及尷尬方面有相反的結(jié)果，這可能與長期的帶瘤生存壓力有關[26]。

4 腫瘤再生與解救手術

腫瘤2年內(nèi)再生比率大約是15%，95%以上的再生主要表現(xiàn)為腸腔內(nèi)生長[14-15,27]，腔內(nèi)生長的局部病灶腫瘤負荷相對較低，直腸周圍的解剖結(jié)構(gòu)未變化，因此84%～95%的局部再生患者仍可行解救手術(salvage surgery)[26-27]。局部再生患者的5年生存率為75%，5年疾病特異性生存率為84%[14]。由于局部再生患者伴隨著更高的遠處轉(zhuǎn)移風險[13]，并且大多數(shù)局部再生可以解救手術來處理[28]，所以W&W患者更需密切隨訪。但更為密切的隨訪也會一定程度上增加患者的心理負擔，時刻提醒患者帶瘤生存。

新輔助放化療后cCR或者near-cCR的治療決策各有優(yōu)缺點。TME腫瘤學治療效果較好，但面臨手術并發(fā)癥(LARS、吻合口瘺、吻合口狹窄等)。雖然缺乏更高質(zhì)量的臨床研究和更遠期隨訪，但是目前看來，LE和W&W的腫瘤學治療效果和TME旗鼓相當。但是LE依然有較高的再手術率和相對較高的并發(fā)癥發(fā)生率；W&W面臨密切的隨訪以及25%的局部再生率。正如我們常言，沒有過期的手術方式，只有過期的手術適應證。只有熟悉掌握各種治療策略的優(yōu)缺點和注意事項，才能為患者制訂更為個體化和更精準的治療方案。

5 總結(jié)

臨床上對于直腸癌患者的生存質(zhì)量，尤其是肛門能否保留是醫(yī)患一直關注的焦點。隨著括約肌間切除、Bacon手術、經(jīng)肛直腸系膜切除術等手術技術的不斷成熟和推廣，保肛的適應證逐步加大。但是對于手術使患者括約肌不能保留或者嚴重受損的情況時，外科醫(yī)生應將新輔助放化療和W&W或者LE作為常規(guī)考慮的治療策略。對于括約肌功能影響較小的中高位直腸癌和部分低位直腸癌患者，手術風險相對較大或者既往肛門功能有受損的患者，可以在患者知情同意條件下推薦器官保留；對于極低位直腸癌患者，進展期患者應先行術前新輔助放化療，最好為鞏固化療模式的TNT治療，治療結(jié)束8周左右評估，如cCR則可以推薦患者行器官保留方案，如未cCR則行TME；對于疾病較早期可以直接行手術治療的患者，亦可以推薦放化療，因為該類患者更容易達到cCR，從而保留器官。而在器官保留策略選擇LE還是W&W的問題上，要根據(jù)各中心臨床經(jīng)驗來具體實施。器官保留作為直腸癌治療中一個新興的問題，還需要更多的質(zhì)量更高的臨床研究來證實和解決更多的細節(jié)問題。