柳慧 張玉潔 吳開春

炎癥性腸病(IBD)是一種病因尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，有終生復(fù)發(fā)傾向，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。近年來，隨著IBD發(fā)病率的不斷上升，國(guó)內(nèi)外學(xué)者越來越關(guān)注IBD相關(guān)的診斷方法、治療策略、老年群體、并發(fā)癥等問題，開展了一系列相關(guān)臨床研究，取得了許多具有重大意義的結(jié)果。本文主要對(duì)IBD的臨床研究現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、IBD的臨床研究注冊(cè)現(xiàn)狀

在IBD研究領(lǐng)域逐漸成為熱點(diǎn)的背景下，截至2021年1月11日，全球登記的IBD相關(guān)臨床試驗(yàn)已超過4 000項(xiàng)，其中我國(guó)登記的IBD相關(guān)臨床試驗(yàn)共有264項(xiàng)。對(duì)年齡≤18歲患者的研究占23.7%，可見對(duì)兒童IBD研究的重視程度已日益增加。目前已完成的臨床試驗(yàn)超過2 000項(xiàng)，而仍處于研究階段的臨床試驗(yàn)約占55%(數(shù)據(jù)來源于Clinicaltrials.gov)。

自2005年中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心建立以來，我國(guó)越來越多的臨床研究在此平臺(tái)進(jìn)行注冊(cè)，為廣大醫(yī)務(wù)工作者提供了可靠的臨床試驗(yàn)證據(jù)。截至目前，共有138項(xiàng)與IBD相關(guān)的臨床研究在此中心完成注冊(cè)，其中約86.5%與治療相關(guān)，中藥治療相關(guān)的臨床研究約占31.3%，說明中藥在IBD治療中可能具有巨大潛力。

二、IBD臨床研究新進(jìn)展

1.IBD的流行病學(xué)

近幾十年來，隨著工業(yè)化和城市化的不斷推進(jìn)及診斷水平的不斷提高，IBD發(fā)病率逐年上升，目前已成為全球性疾病，全世界約有390萬(wàn)女性和300萬(wàn)男性患有IBD。既往研究表明，西方發(fā)達(dá)國(guó)家的IBD發(fā)病率趨于平穩(wěn)，但拉丁美洲和亞洲等地區(qū)的IBD發(fā)病率呈逐步上升趨勢(shì)，但總體患病率仍低于西方國(guó)家。這將給衛(wèi)生保健系統(tǒng)和世界經(jīng)濟(jì)帶來越來越重的負(fù)擔(dān)[1-5]。

2.IBD的診斷與評(píng)估

IBD尚無診斷金標(biāo)準(zhǔn)，其診斷主要是結(jié)合臨床癥狀和相關(guān)檢查結(jié)果，在排除感染性和其他非感染性腸炎的基礎(chǔ)上作出綜合性分析。其中內(nèi)鏡檢查對(duì)疾病的診斷、評(píng)估有重要作用，但因具有侵入性、高成本和低接受度的缺點(diǎn)可能會(huì)阻礙其在臨床實(shí)踐中廣泛開展。因此對(duì)于非侵入性診斷方法的發(fā)掘和應(yīng)用受到越來越多關(guān)注。

通過比較糞便鈣衛(wèi)蛋白(FC)、乳鐵蛋白、多形核白細(xì)胞彈性蛋白酶、S100A12和嗜酸性粒細(xì)胞衍生的神經(jīng)毒素5種糞便標(biāo)志物與內(nèi)鏡評(píng)估UC發(fā)現(xiàn)，這些糞便標(biāo)志物可用于預(yù)測(cè)內(nèi)鏡下活動(dòng)的UC[6]。通過分析緩解期UC患者FC水平與內(nèi)鏡評(píng)分和組織學(xué)活動(dòng)的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C≥170 μg/g和≥135 μg/g時(shí)可分別預(yù)測(cè)內(nèi)鏡和組織學(xué)活動(dòng)[7]。

近年來，正電子發(fā)射斷層掃描(PET)-CT和PET-MR已被證明可用于評(píng)估UC的疾病活動(dòng)性[8-9]。一項(xiàng)驗(yàn)證18F-FDG PET-MR評(píng)估UC疾病活動(dòng)性的研究發(fā)現(xiàn)，18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET-MR能夠預(yù)測(cè)疾病活動(dòng)度，與內(nèi)鏡具有相當(dāng)?shù)脑\斷性能，且在區(qū)分輕度和中重度UC方面優(yōu)于糞便標(biāo)志物。然而，由于具有造影劑會(huì)沉積于大腦、成本較高、有輻射暴露等缺點(diǎn)，其在臨床上的應(yīng)用受到一定限制[6]。

3.IBD的治療

研究發(fā)現(xiàn)，使用英夫利西單抗(IFX)治療沒有如預(yù)期那樣顯著降低IBD患者的住院率和腸道手術(shù)率，但這并不能說明IFX本身治療效果不佳，可能是由臨床上對(duì)IFX的合理使用經(jīng)驗(yàn)不足導(dǎo)致[10]。Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑可顯著降低行IFX治療的IBD患者第30周和第54周的臨床緩解率[11]。

給予中-重度UC患者皮下注射維得利珠單抗(VDZ)維持治療的研究發(fā)現(xiàn)，每2周皮下注射108 mg組和每8周靜脈注射300 mg組患者在第52周時(shí)的臨床緩解率和內(nèi)鏡改善情況相當(dāng)，且在安全性相似。因此，對(duì)于不適合使用靜脈注射的患者，可采用更加方便的、易于接受的皮下注射方式[12]。

既往研究顯示，烏司奴單抗(UST)對(duì)中-重度CD患者的誘導(dǎo)緩解及維持治療有較好療效[13-14]，目前國(guó)內(nèi)UST已獲批用于治療CD。近期發(fā)表的一項(xiàng)多中心回顧性研究表明，UST可作為合并肛周病變的難治性CD的潛在治療方法，期待進(jìn)一步前瞻性研究提供更多證據(jù)[15]。也有研究顯示，UST可用于中-重度UC患者的誘導(dǎo)和維持緩解治療[16]。

研究發(fā)現(xiàn)，在升級(jí)為生物制劑治療的IBD患者中，繼續(xù)使用或停用5-氨基水楊酸(5-ASA)類藥物與臨床緩解、臨床應(yīng)答、生化應(yīng)答、黏膜愈合、不良事件(住院、手術(shù)、死亡等)增加無關(guān)[17-19]。關(guān)于治療中-重度UC的臨床實(shí)踐指南建議對(duì)此類患者停用5-ASA[20]。盡管在許多患者中停用5-ASA安全可行，但仍需根據(jù)個(gè)體化因素綜合決定。

TOUCHSTONE試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受體調(diào)節(jié)劑如奧扎尼莫(Ozanimod)對(duì)于中-重度UC患者的臨床、內(nèi)鏡和組織學(xué)緩解方面顯著高于安慰劑對(duì)照組，但其長(zhǎng)期有效性及安全性需要進(jìn)一步大樣本研究探討[21]。應(yīng)用奧扎尼莫(1.0 mg/d)治療中-重度CD患者12周的Ⅱ期、多中心臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，患者的內(nèi)鏡下表現(xiàn)、組織學(xué)和臨床癥狀方面均有所改善，且對(duì)既往未接受過生物制劑治療的患者效果更好，目前Ⅲ期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)[22]。

4.IBD與精神心理問題

既往研究表明，與普通人群相比，情緒障礙(尤其是焦慮和抑郁)在IBD患者中更為普遍，精神心理問題和IBD之間的聯(lián)系是復(fù)合、雙向的。一項(xiàng)來自美國(guó)退伍軍人IBD患者的研究顯示，從2001年到2015年IBD患者精神心理問題的患病率增加了約3倍，而發(fā)病率(尤其是抑郁癥)似乎在下降[23]。一項(xiàng)基于人群的巢式病例對(duì)照研究表明，與無抑郁癥者相比，有胃腸道癥狀的抑郁癥患者在后期被診斷為IBD的風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。合并焦慮和抑郁的IBD患者未來出現(xiàn)疾病活動(dòng)和需要升級(jí)治療的風(fēng)險(xiǎn)較無心理問題的患者增加了2倍。

抗炎藥物可能有抗抑郁和焦慮的作用，反過來，抗抑郁和焦慮治療可能在控制炎癥方面有一定影響。抗抑郁藥物對(duì)IBD患者可能有改善功能性腸道癥狀、減輕相關(guān)慢性疼痛、提高睡眠質(zhì)量、改善疾病活動(dòng)等潛在益處[25]。盡管抗抑郁藥物似乎是安全有效的，迄今為止在IBD患者中尚無重大不良事件報(bào)道，但仍需要多中心、大樣本的臨床研究來證明其有效性和安全性。

5.IBD與新型冠狀病毒肺炎

IBD患者可能需要長(zhǎng)期生物制劑或免疫抑制劑治療，并定期進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，因此相較于普通患者，IBD患者往往會(huì)更加擔(dān)心患新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)。對(duì)意大利、法國(guó)、北加利福尼亞州等地區(qū)的隊(duì)列研究數(shù)據(jù)匯總表明，IBD患者并不會(huì)有更高的感染新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)或發(fā)展為COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)，其患病率與普通人群相當(dāng)[26-29]。IBD患者發(fā)生COVID-19的危險(xiǎn)因素包括老年人、多種合并疾病、靜脈使用激素等[30]。

SARS-CoV-2的特點(diǎn)及其傳播方式使內(nèi)鏡檢查成為一種潛在的感染途徑，因此在對(duì)IBD患者進(jìn)行診斷性或治療性內(nèi)鏡檢查之前，應(yīng)考慮相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和益處。COVID-19大流行期間，在排除COVID-19和其他感染后，有以下4種情況可考慮行內(nèi)鏡檢查：(1)疑似中-重度IBD；(2)UC重度急性發(fā)作；(3)出現(xiàn)亞急性梗阻的IBD患者；(4)IBD合并原發(fā)性硬化性膽管炎患者黃疸加重。其余情況均可推遲內(nèi)鏡檢查。在COVID-19大流行后，仍需制定合理的內(nèi)鏡檢查計(jì)劃[31]。

在COVID-19患者中，TNF-α的血漿濃度與健康對(duì)照組相比顯著升高，尤其是病情更嚴(yán)重的患者[32]。使用抗TNF-α治療不僅可維持IBD緩解，也可能延緩COVID-19的臨床進(jìn)程[28]。然而，基于美國(guó)退伍軍人數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在COVID-19大流行開始后，輸注型生物制劑用藥依從性明顯降低，約1/4患者輸注時(shí)間間隔延長(zhǎng)，可能導(dǎo)致疾病活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)增大以及隨后對(duì)激素的需求增加，進(jìn)而增加感染SARS-CoV-2或發(fā)展成為COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)[33]。因此，IBD患者應(yīng)在保持預(yù)防措施的同時(shí)繼續(xù)進(jìn)行生物制劑治療[34]。

目前研發(fā)的COVID-19疫苗可分為5類：滅活疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗、核酸疫苗。盡管COVID-19疫苗的臨床試驗(yàn)人群中不包括IBD患者，但大多數(shù)專家認(rèn)為滅活疫苗、mRNA疫苗對(duì)接受免疫抑制劑或生物制劑治療的IBD患者是安全的，為預(yù)防的主要方式，不建議免疫力低下者接種活疫苗[35]。

6.老年群體IBD

隨著世界人口結(jié)構(gòu)的改變，IBD患者人群逐漸老齡化。流行病學(xué)研究顯示，在北美和亞洲，約15%的IBD患者診斷年齡在60歲以上[36]，老年群體的發(fā)病率約為4～8/10萬(wàn)人。一項(xiàng)基于香港人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，從1986年到2015年，香港老年IBD的發(fā)病率增加了近9倍。老年患者表現(xiàn)出稍輕或類似于年輕人的臨床癥狀，老年CD患者出現(xiàn)狹窄的可能性更大，但肛周受累較少。有研究表明，老年患者接受生物制劑治療出現(xiàn)治療失敗、合并感染的機(jī)率更高，但仍缺乏大規(guī)模的前瞻性研究[37-39]。一項(xiàng)基于瑞典人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，老年發(fā)病IBD患者的死亡率呈上升趨勢(shì)[40]。由于老年患者常伴發(fā)其他基礎(chǔ)疾病，對(duì)于老年IBD患者的治療應(yīng)是多學(xué)科的，需要進(jìn)行個(gè)體化的全面評(píng)估，制定安全有效的治療策略。

7.IBD與性別

IBD與大多數(shù)慢性免疫性疾病一樣，在發(fā)病和病程進(jìn)展中有一定性別差異。既往研究表明，UC的發(fā)病率在男性中較女性高，臨床癥狀更嚴(yán)重，更容易患結(jié)直腸癌。CD女性患者的臨床癥狀較男性患者往往更嚴(yán)重，致殘程度更高[41-43]。女性性激素(尤其是雌激素)可能會(huì)影響免疫系統(tǒng)，這可能與女性IBD的發(fā)展和臨床癥狀惡化相關(guān)；此外，口服避孕藥物可使遺傳易感個(gè)體發(fā)生IBD的風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)IBD癥狀在女性患者的生理期前后更重[44]。

對(duì)于有妊娠意愿的女性患者，應(yīng)在達(dá)到臨床緩解3～6個(gè)月后再妊娠，疾病活動(dòng)期妊娠的IBD患者比緩解期妊娠者更易出現(xiàn)疾病活動(dòng)復(fù)發(fā)及不良妊娠后果。多項(xiàng)研究表明，腸外表現(xiàn)(尤其是風(fēng)濕病和缺鐵性貧血)在IBD女性患者中更常見。因此，在為IBD患者制定相關(guān)治療方案時(shí)，應(yīng)考慮到性別因素[43]。

8.IBD與其他疾病

(1)心血管疾病：研究表明，IBD患者的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(冠心病、心肌梗死等)風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是第一年診斷、處于活動(dòng)期的IBD患者，其風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[45]。一項(xiàng)基于法國(guó)人群的全國(guó)性IBD隊(duì)列研究表明，與未行抗TNF-α治療的患者比較，接受抗TNF-α治療的男性CD患者發(fā)生急性動(dòng)脈事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[46]。

(2)腸易激綜合征(IBS)：約1/3的緩解期IBD患者出現(xiàn)IBS相關(guān)癥狀。即使在內(nèi)鏡或組織學(xué)緩解的IBD患者中，仍約有1/4的患者出現(xiàn)IBS[47]。

(3)結(jié)直腸癌：一項(xiàng)對(duì)丹麥和瑞典UC人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與普通人群相比，UC患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加約60%，晚期結(jié)直腸癌患病率及結(jié)直腸癌死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加[48]。研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者發(fā)展為結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素包括：病變廣泛、狹窄、原發(fā)性硬化性膽管炎、炎性息肉、結(jié)直腸癌家族史、結(jié)腸部分切除史、輕度不典型增生等；可能的保護(hù)性因素包括：結(jié)腸鏡檢查、5-ASA和硫嘌呤藥物使用、吸煙等[48-49]。

三、不足與展望

目前，國(guó)內(nèi)外IBD相關(guān)的臨床研究眾多，對(duì)IBD的診斷和治療有巨大推動(dòng)作用。但我國(guó)制定的相關(guān)指南與共識(shí)多是參考國(guó)外研究結(jié)果，缺乏國(guó)內(nèi)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。我國(guó)相關(guān)研究成果較少，證據(jù)說服力較弱，結(jié)果可信度較小，普遍適用性較差，這可能是由多方面的因素導(dǎo)致：第一，目前注冊(cè)的臨床研究中我國(guó)研究所占比例較小，我國(guó)IBD相關(guān)的研究隊(duì)列相對(duì)缺乏；第二，我國(guó)的臨床研究大多為在三甲醫(yī)院進(jìn)行的單中心臨床研究，基層醫(yī)院以基于全國(guó)多中心的研究數(shù)據(jù)較少；第三，我國(guó)進(jìn)行的大多數(shù)臨床研究的創(chuàng)新性不夠；第四，我國(guó)很多中心由醫(yī)生自主申辦的科研項(xiàng)目相對(duì)不規(guī)范，且缺乏全國(guó)統(tǒng)一機(jī)構(gòu)對(duì)臨床研究的質(zhì)控監(jiān)察。

IBD臨床研究任重道遠(yuǎn)，但在國(guó)內(nèi)外學(xué)者的不懈努力下，IBD相關(guān)臨床研究正在廣泛開展，未來一定會(huì)取得更多的研究成果，為IBD患者的個(gè)體化診治帶來新的希望。同時(shí)，隨著國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)IBD重視程度的不斷增加，對(duì)IBD的理解更加深刻，期待在不久的將來能夠涌現(xiàn)更多高質(zhì)量的研究成果，為全球IBD研究貢獻(xiàn)更多的力量。