楊 靜 任星峰

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)已經(jīng)成為繼高血壓、糖尿病等疾病之后又一危及人類健康的慢性病。在過去的十年中，CKD的發(fā)生率穩(wěn)步增長(zhǎng)，已經(jīng)與糖尿病人口的快速增長(zhǎng)同步[1]。同時(shí)，腎功能惡化程度與心血管病死率的顯著增加有關(guān)[2]。一項(xiàng)針對(duì)100萬(wàn)余人的隨訪研究表明，與腎功能正常者比較，腎功能輕中度下降者病死率增加20%，心血管事件增加40%。CKD患者中心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)升高已經(jīng)普遍存在，cTnT是心肌損傷的重要標(biāo)志物，終末期慢性腎臟病病死率是正常人群的10～30倍， 主要的死因就是心血管并發(fā)癥。因此了解cTnT的生物學(xué)特性及其在CKD中升高的機(jī)制，探討其與心血管并發(fā)癥的相互關(guān)系、預(yù)后價(jià)值及意義，對(duì)轉(zhuǎn)變臨床診療手段、提高慢性腎臟病患者生存率十分重要。

一 、cTnT的生物學(xué)特性

肌鈣蛋白由3種不同的蛋白質(zhì)組成，包括cTnT、肌鈣蛋白I(cTnI)及肌鈣蛋白C(cTnC)，在心肌和骨骼肌中表達(dá)，由不同的基因編碼。心肌肌鈣蛋白是調(diào)節(jié)橫紋肌收縮且對(duì)鈣離子敏感的分子開關(guān)[3]。這些蛋白可以形成復(fù)合體，復(fù)合體蛋白的發(fā)育異構(gòu)體改變、選擇性剪接和各種翻譯后修飾可以調(diào)節(jié)心臟的微收縮。心肌肌鈣蛋白T基因(TNNT2)位于第1染色體(1q32.3)，全長(zhǎng)17kb，由17個(gè)外顯子和16個(gè)內(nèi)含子組成。cTnT的相對(duì)分子質(zhì)量為37kDa，其從細(xì)胞釋放是以T-I-C復(fù)合體和免疫活性片段的形式，但是cTnI是以I-C和T-I-C復(fù)合體的形式釋放，與cTnT比較，cTnI一經(jīng)釋放就被不同的化學(xué)反應(yīng)修飾，最終cTnI的檢測(cè)受到影響，而cTnT在血漿中存留時(shí)間更長(zhǎng)，更加容易檢測(cè)。在心肌細(xì)胞完整的情況下，cTnT不能入血循環(huán)，當(dāng)心肌細(xì)胞缺血、損傷、壞死時(shí)cTnT入血，首先釋放入血的是游離型，此后結(jié)合型與肌原纖維分離并持續(xù)釋放入血，在發(fā)病后3～4h內(nèi)即可測(cè)得，24h達(dá)高峰，升高持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2周，其釋放量與心肌損傷的程度呈正比。

二、cTnT在CKD中升高的機(jī)制

CKD患者中cTnT的慢性、低水平的釋放可能存在多種機(jī)制，如左心室肥厚(left ventricular hypertrophy, LVH)、腎清除減少、心肌微小梗死、內(nèi)皮功能障礙介導(dǎo)的心肌損傷、微血管病變、維生素D(vitamin D)水平缺乏及尿毒癥性心肌病等因素。

1.左心室肥厚：腎功能不全患者常有左心室肥厚，無(wú)急性心肌缺血的終末期慢性腎臟病(end-stage renal disease, ESRD)左心室肥厚與cTnT的升高存在正相關(guān)性[4]。在CKD患者循環(huán)中，cTnT的水平是病理性左心室肥大的預(yù)測(cè)指標(biāo)。肌鈣蛋白升高可能與病理性左心室肥大及貧血有關(guān)。首先，LVH可以改變心肌細(xì)胞通透性，導(dǎo)致cTnT的釋放增加。其次，左心室肥厚可以引起心肌耗氧量增加，加之冠狀動(dòng)脈儲(chǔ)備減少，導(dǎo)致亞臨床心肌缺血或者損傷，致使cTnT的升高[5]。幾項(xiàng)相關(guān)橫斷面研究亦證實(shí)，cTnT的升高與eGFR降低、左心室重量增加、左心室肥厚之間存在相關(guān)性[6]。

2.腎清除受損:在慢性腎臟病中，血清cTnT升高的另一原因可能是腎清除受損。cTnT被分割成足夠小的分子(<18kDa)，足以被健康人群的腎臟清除[7]。但在CKD患者中腎臟受損導(dǎo)致清除功能降低，使cTnT片段積聚，所以在慢性腎臟病患者的體內(nèi)會(huì)存在低水平的cTnT。Muslimovic等[8]研究發(fā)現(xiàn)，腎臟確實(shí)對(duì)血漿cTn具有清除作用。Fridén等[9]的報(bào)道研究結(jié)果亦表明，在低水平的cTnT情況下，cTnT可被腎臟清除，且腎小球?yàn)V過率與cTnT低水平升高之間具有相關(guān)性。在健康人群中，由于心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激的存在，血漿微量cTnT是正常微丟失的結(jié)果[10]。腎功能受損、腎清除率降低使cTnT的濃度積累，從而導(dǎo)致cTnT的可檢測(cè)濃度增加。腎移植術(shù)后cTnT的水平降低及血液透析可能降低cTnT的水平也證實(shí)了這一點(diǎn)[11]。然而，此觀點(diǎn)尚存在少數(shù)爭(zhēng)議，有研究者并不完全認(rèn)同[12]。

3.心肌微小梗死：ESRD患者冠狀動(dòng)脈硬化的發(fā)生率較高，微小梗死更加容易發(fā)生，血清cTnT的升高可能是因?yàn)榘l(fā)生臨床上無(wú)癥狀的微小梗死導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷[13]。cTnT升高的患者的確存在這種病理性微梗死，CKD患者cTnT指標(biāo)對(duì)心肌微小梗死具有預(yù)示意義[14]。van der Linden等[15]研究指出，除腎臟清除以外的因素，很可能存在這種亞臨床心肌損傷導(dǎo)致肌鈣蛋白的釋放增加，從而導(dǎo)致cTnT水平的升高。

4.骨骼肌分泌：關(guān)于CKD患者體內(nèi)的cTnT升高，不能排除尿毒癥誘導(dǎo)骨骼肌分泌的可能性。研究顯示，骨骼肌病會(huì)導(dǎo)致cTnT水平升高[16]。但骨骼肌損傷患者的臨床變化與血清cTnT升高之間沒有確切的聯(lián)系，因此對(duì)于CKD患者體內(nèi)cTnT的升高源于骨骼肌的說法尚存在爭(zhēng)議[17]。

5.成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23(fibroblast growth factor-23,FGF-23)：Reindl等[18]研究顯示，cTnT水平與FGF-23之間存在相關(guān)性，而LVH介導(dǎo)了這一關(guān)系。FGF-23水平升高與CKD的進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)，與ESRD心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)、高病死率相關(guān)。FGF-23是一種最近發(fā)現(xiàn)的磷酸鹽代謝激素調(diào)節(jié)劑，主要由骨骼中骨細(xì)胞合成分泌，少數(shù)由成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞分泌。FGF-23水平升高被認(rèn)為是心血管疾病的一種危險(xiǎn)因素，其通過刺激腎臟分泌磷酸鹽以及減少維生素D的水平，進(jìn)而維持正常的磷酸鹽穩(wěn)態(tài)。FGF-23水平的升高同時(shí)激活心肌鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶、活化T細(xì)胞核因子導(dǎo)致心肌肥厚[19]。表明FGF-23不止是一種心臟生物學(xué)標(biāo)志物，更是導(dǎo)致心肌損傷、cTnT升高的一種介質(zhì)。

6.維生素D缺乏：有研究指出，維生素D缺乏可能與cTnT水平升高有關(guān)，維生素D缺乏可導(dǎo)致左心室肥厚和心血管疾病[20]。在一項(xiàng)小型的臨床試驗(yàn)中，補(bǔ)充維生素D可以使血壓、左心室肥厚和炎性細(xì)胞因子水平降低。維生素D缺乏和cTnT水平升高之間的機(jī)制可以從以下兩個(gè)方面進(jìn)行解釋，首先，維生素D可以抑制心肌細(xì)胞的肥大，維生素D是一種脂溶性的開環(huán)固醇類物質(zhì)，包括維生素D1～D5，骨化三醇是維生素D的活性形式，即1,25(OH)2D3。據(jù)既往研究顯示，內(nèi)皮素能刺激新生大鼠的心肌細(xì)胞肥大，而骨化三醇可拮抗心肌細(xì)胞的肥大，骨化三醇通過增加AMP活化蛋白激酶的磷酸化水平和抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物靶蛋白的磷酸化水平而促進(jìn)細(xì)胞的正常自噬功能，可顯著減輕心肌重構(gòu)和心肌細(xì)胞凋亡，改善心功能[21]。研究表明，骨化三醇有消除心肌肥厚的作用[22]。但對(duì)于其具體機(jī)制目前尚不清楚，維生素D是通過維生素D受體(vitamin D receptor, VDR)還是通過減少全段甲狀旁腺激素來減輕心肌肥厚還未證實(shí)。在心血管系統(tǒng)中許多發(fā)揮重要作用的細(xì)胞都具有細(xì)胞特異性和基因調(diào)控的功能，其表達(dá)VDR，對(duì)維生素D的活性產(chǎn)物做出反應(yīng)，這些細(xì)胞包括心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和分泌腎素的球旁細(xì)胞。其次，維生素D對(duì)動(dòng)脈血管有一定的作用影響。一項(xiàng)來自國(guó)外的研究結(jié)果指出，維生素D具有改善內(nèi)皮功能障礙，防止血管和心肌重塑，改善血壓參數(shù)，降低左心室肥厚的風(fēng)險(xiǎn)，減緩肝纖維化，減少動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)，減少胰島素抵抗，影響炎癥和免疫等作用[23]。因此，在維生素D缺乏的情況下，可能誘導(dǎo)心肌損傷，導(dǎo)致cTnT水平的升高。

7.血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙：L-精氨酸是人體一種非必須氨基酸，具有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的功能，可與非對(duì)稱性二甲基精氨酸競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合一氧化氮合酶活性部分。研究表明[24]，內(nèi)皮功能障礙與較高的不對(duì)稱二甲基精氨酸水平和一氧化氮生物利用度的降低有關(guān)，這將導(dǎo)致局部血管收縮和腎內(nèi)血流受損。在CKD患者中，非對(duì)稱性二甲基精氨酸水平升高，競(jìng)爭(zhēng)性地拮抗L-精氨酸與一氧化氮合酶活性部分結(jié)合，同時(shí)抑制該酶的活性，減少一氧化氮的合成，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致心肌微小損傷。

8.尿毒癥性心肌病所致的微血管病變：在尿毒癥性心肌病患者中，心肌細(xì)胞肥厚，心肌毛細(xì)血管的生長(zhǎng)與心肌細(xì)胞的肥大不同步，致使心肌細(xì)胞與毛細(xì)血管不一致，氧濃度擴(kuò)散距離增加，心肌缺血、缺氧耐受性降低，進(jìn)一步增加了心肌組織的缺血、缺氧，從而使心肌細(xì)胞質(zhì)膜上的心肌肌鈣蛋白釋放。同時(shí)，心肌缺氧導(dǎo)致機(jī)械應(yīng)力增加，改變了細(xì)胞膜的通透性，使肌鈣蛋白的滲漏增加。尿毒癥性心肌病所致的cTnT升高反映了這種蛋白從肥大的心肌細(xì)胞中滲漏，同時(shí)表明了尿毒癥患者存在這種微血管病變的可能。

9.左心室舒張功能不全：CKD患者當(dāng)出現(xiàn)左心室舒張功能不全時(shí)，容量負(fù)荷增加，彈性肌聯(lián)蛋白降解、膠原沉積上調(diào)，心肌細(xì)胞纖維化進(jìn)而導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)及功能障礙，引起心肌損傷，使cTnT水平上調(diào)。一項(xiàng)針對(duì)ESRD血液透析患者的研究報(bào)告表明，血清hs-cTnT可以作為血液透析患者左心室舒張功能障礙的一個(gè)生物學(xué)標(biāo)志物[25]。

三、cTnT與CKD患者心血管并發(fā)癥相互關(guān)系

cTnT與CKD患者心血管并發(fā)癥相互作用，密不可分。Hayashi等[26]研究顯示，cTnT的濃度與CKD患者的全因死亡獨(dú)立相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)3218例患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，cTnT與CKD患者心血管事件和全因病死率密切相關(guān)。對(duì)于ESRD血液透析患者，肌鈣蛋白T升高同樣提示預(yù)后不良[27]。Martens 等[28]研究顯示，腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate, GFR)、蛋白尿與心肌亞臨床損傷有關(guān)。在對(duì)CKD 3～5期的門診患者的研究中，具有較高的左心室重量指數(shù)和左心室射血分?jǐn)?shù)的患者發(fā)生心血管事件的概率增加，包括死亡、急性心肌梗死、持續(xù)性室性心律失常、不穩(wěn)定型心絞痛、充血性心力衰竭、短暫性腦缺血發(fā)作及中風(fēng)等。CKD患者心血管并發(fā)癥是限制晚期腎病患者生存的根本因素，而cTnT是CKD患者心血管事件的有力標(biāo)志物，并且是一個(gè)有效且獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。有研究表明，在CKD患者中，cTnT濃度的變化與腎功能的變化有關(guān)，當(dāng)腎功能下降、肌酐明顯升高時(shí)，cTnT水平出現(xiàn)升高，升高的幅度受腎功能的影響而變化。來自較大隊(duì)列的報(bào)告顯示，在矯正分析后，慢性腎臟病患者中hs-cTnT和心血管死亡之間存在獨(dú)立關(guān)聯(lián)[29]。因此，cTnT可以幫助識(shí)別在慢性腎臟病患者中心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，從而在早期時(shí)采取治療手段使患者從中受益。

四、cTnT升高的臨床意義

1.診斷價(jià)值：心肌cTnT水平的升高具有臨床診斷價(jià)值，可用來預(yù)測(cè)腎功能不全與急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)事件。目前臨床上，在CKD患者中診斷急性ACS是比較困難，單純依賴ACS臨床癥狀、體征及心電圖對(duì)于判別CKD是否合并ACS幫助有限。因此，有研究提出建議設(shè)立cTnT的基線水平來區(qū)分急性和慢性心肌損傷。美國(guó)《國(guó)家臨床生化實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)實(shí)踐指南》中提到，在ESRD中，用cTn≥20%的動(dòng)態(tài)變化來定義CKD合并ACS的基線水平，以確定心血管風(fēng)險(xiǎn)及病死率。國(guó)外有學(xué)者亦建議使用0.5μg/L的cTnT閾值來預(yù)測(cè)慢性腎功能不全和ACS的不良事件。cTnT基線水平的確立對(duì)于鑒別疾病類別，及時(shí)采取診療手段具有重要意義，血清cTnT高于或者低于閾值都十分重要。

2.預(yù)后判決:cTnT是一種敏感而特異性的心肌損傷標(biāo)志物，并被廣泛作為心血管事件的預(yù)測(cè)指標(biāo)。研究指出，肌鈣蛋白升高對(duì)CKD患者疾病變化有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)意義，它預(yù)示著死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的增加。無(wú)癥狀終末期慢性腎臟病患者cTnT水平的升高提示亞臨床心肌壞死或損傷。cTnT任何程度的升高，都代表著臨床亞心肌損傷的存在及心血管危險(xiǎn)度的增加，cTnT水平越高，表明心肌損傷越嚴(yán)重，心血管事件的發(fā)生率及病死率就越高[30]。CKD患者中這種肌鈣蛋白釋放的潛在機(jī)制尚未得到充分解釋，但任何可檢測(cè)的肌鈣蛋白都與預(yù)后有不利影響。在CKD患者中，cTnT對(duì)CKD心血管并發(fā)癥的嚴(yán)重程度具有預(yù)示意義，及早地識(shí)別CKD中心血管風(fēng)險(xiǎn)較高的患者有助于進(jìn)行積極且有針對(duì)性的治療。

五、展 望

綜上所述，cTnT對(duì)CKD心血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展具有預(yù)測(cè)價(jià)值，臨床上通過探討CKD患者cTnT水平的變化，可以辨別CKD是否并發(fā)急性ACS，同時(shí)可預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度，因此，cTnT可作為心血管事件的敏感標(biāo)志物。但目前對(duì)CKD患者中cTnT水平升高的研究結(jié)論尚不一致。首先，對(duì)于cTnT水平升高源于骨骼肌及腎清除減少的說法仍尚存爭(zhēng)議，有研究者并不認(rèn)同。其次，cTnT在CKD中升高的具體生理機(jī)制仍然不明朗。此外，CKD患者常需接受各種透析治療，可能不利于直接探討cTnT與心血管系統(tǒng)的作用。因此，仍需開展更大規(guī)模基礎(chǔ)和臨床研究，來進(jìn)一步探討cTnT在CKD中升高的作用機(jī)制本質(zhì)及與慢性腎臟病心血管并發(fā)癥的相互作用關(guān)系。cTnT在CKD中升高的具體生理及病理機(jī)制應(yīng)該是未來研究領(lǐng)域的重點(diǎn)，多病因聯(lián)合治療應(yīng)成為重要的治療前景，減少cTnT升高，減少CKD患者心血管事件的發(fā)生與進(jìn)展，降低CKD患者心血管風(fēng)險(xiǎn)，從而提高患者的生存率，改善生存質(zhì)量。