蘇楠，張齊，鄧文靜，滕軍放，郭雅聰

EB病毒，又稱人4型皰疹病毒，是一種DNA病毒，人群感染率較高，文獻(xiàn)[1]報(bào)道可達(dá)90%，目前病例報(bào)告多為兒童，多為血清學(xué)證據(jù)，現(xiàn)報(bào)告1例經(jīng)宏基因組學(xué)二代測序診斷的成人重癥EB病毒腦炎并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)回顧，以期引起臨床醫(yī)生的思考。

1 病例患者男，26歲，因“惡心、嘔吐1 d，四肢無力、不言語5 h”于2019年3月6日收入我院。入院時(shí)體溫37 ℃，心率109次/min，呼吸20次/min，血壓119/69 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神經(jīng)系統(tǒng)查體：自發(fā)睜眼，呼喚無反應(yīng)，不語，眼球無活動，四肢無自發(fā)活動，指令性動作不配合，病理征未引出?；颊呷朐旱? d出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.8 ℃。第3 d突發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)，治療8 h意識無恢復(fù)，遂轉(zhuǎn)入上級醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室。轉(zhuǎn)入時(shí)患者淺昏迷、氣管插管、癲癇持續(xù)狀態(tài)、消化道出血。肌注苯巴比妥注射液、鼻飼左乙拉西坦片，效果差，先后予丙泊酚、咪達(dá)唑侖、地西泮、丙戊酸鈉注射液應(yīng)用，以及更昔洛韋抗病毒、頭孢曲松抗感染、降顱壓、對癥支持等治療。查血常規(guī)(2021-3-11)：白細(xì)胞10.43×1012/L，凝血功能：D-二聚體：4.76 mg/L；CSF:壓力220 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，無色透明，白細(xì)胞54×106/L，淋巴細(xì)胞66%，激活單核細(xì)胞16%，總蛋白962.3 mg/L，葡萄糖4.55 mmol/L，氯化物119.4 mmol/L，抗N-甲基-D-天冬氨酸受體、抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1抗體、GABA B型受體、抗-α-氨基3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2受體均陰性，抗水通道蛋白4抗體陰性，CSF病毒抗體陰性，血EB病毒抗體IgM(+)、IgG(-)，柯薩奇病毒抗體IgG(+)、IgM(-)，麻疹、風(fēng)疹、巨細(xì)胞、單純皰疹病毒、肺炎衣原體抗體、肺炎支原體抗體均陰性。武漢華大基因感染病原高通量基因檢測(2019-3-11):人類皰疹病毒4型檢出序列14。診斷：EB病毒性腦炎;癥狀性癲癇。頭顱MRI+DWI+MRA(2019-3-17):未見異常，增強(qiáng)顯示雙側(cè)大腦半球柔腦膜強(qiáng)化稍明顯，炎癥？患者右下肢輕度腫脹，結(jié)合D-二聚體增高, 遂查下肢靜脈彩超(2019-3-15)：右股淺靜脈、腘靜脈、脛后靜脈及小腿肌間靜脈血栓形成;上肢靜脈彩超：右側(cè)頭靜脈血栓形成。由血管外科行下腔靜脈造影并濾器植入術(shù)，持續(xù)低分子肝素抗凝，12 d后復(fù)查僅右小腿肌間靜脈血栓。同時(shí)，患者自2019年3月15日開始出現(xiàn)背部紅疹，抗過敏藥物效果不佳，查丙戊酸及左乙拉西坦血藥濃度較低，單用地西泮靜脈泵入，皮疹仍逐漸加重至全身大面積紅斑并破潰感染，血培養(yǎng)示表皮葡萄球菌，皮膚科會診考慮“藥物超敏反應(yīng)綜合征”予甲潑尼龍注射液，替考拉寧、利奈唑胺注射液抗感染，待癥狀控制后改用口服醋酸潑尼松片35 mg，2次/d，每周減量10 mg至停用。出院診斷：EB病毒性腦炎；癥狀性癲癇；雙下肢深靜脈血栓形成；藥物超敏反應(yīng)綜合征；肺部感染。出院2個月后患者已恢復(fù)正常上班，1年后隨訪患者一般情況良好。

2 討論EB病毒是Epstein、Barr于1964年在Burkitt淋巴瘤組織培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的，人類是EB病毒感染的唯一宿主。EB病毒主要通過唾液傳播，在人體口咽部上皮內(nèi)定居增殖，然后感染B淋巴細(xì)胞，進(jìn)入血液循環(huán)，造成全身性感染，被認(rèn)為與Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌、霍奇金病等多種腫瘤相關(guān)，非腫瘤性感染主要可表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增多癥、慢性活動性EB病毒感染以及EB病毒相關(guān)嗜血細(xì)胞性淋巴細(xì)胞增生癥[2]，重者可出現(xiàn)持續(xù)高熱、血細(xì)胞嚴(yán)重減少、肝功、凝血功能異常甚至抽搐、昏迷等[3]。新近研究[4]顯示EB病毒腦炎發(fā)病前可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，還有研究[5]顯示EB病毒感染還與自身免疫性疾病如過敏性紫癜有關(guān)。

宏基因組學(xué)二代測序技術(shù)是近年來一種對CSF等樣本進(jìn)行高通量測序獲得其所含微生物的核酸信息，并與已知的病原體基因組數(shù)據(jù)庫進(jìn)行對比，從而確定樣本所含的病原體的新檢測方法[6]，能廣泛地識別已知的和意想不到的病原體，甚至是發(fā)現(xiàn)新的生物[7]。近年來國內(nèi)外報(bào)道了一系列重癥、慢性、免疫缺陷患者利用二代測序明確的病毒感染。Guan等[8]報(bào)道了應(yīng)用CSF二代測序進(jìn)行皰疹病毒等腦炎的診斷；2017年Wilson等[9]報(bào)道了1例經(jīng)活檢培養(yǎng)均未明確診斷，經(jīng)二代測序診斷的布什谷病毒感染病例；2018年有研究[10]報(bào)道了二代測序診斷的多例利用傳統(tǒng)手段診斷不明的慢性感染病例，包括1年未被診斷的蛛網(wǎng)膜下腔囊尾蚴病，以及首例米曲霉引起的CNS血管炎；Murkey等[11]則報(bào)道了1例利用二代測序診斷的肺移植患者戊肝病毒相關(guān)的腦膜腦炎。傳統(tǒng)檢測方式PCR只能針對已知特定病原體檢測，而血清學(xué)的檢測則相對具有延時(shí)性，培養(yǎng)陽性率明顯偏低，因此二代測序?qū)τ谂R床不典型的、罕見的、治療效果不好的以及一些未知感染尤其具有其優(yōu)勢[12]。同時(shí)，可以幫助與自身免疫性腦炎相鑒別。本例患者CSF細(xì)胞數(shù)、蛋白輕度增高，淋巴細(xì)胞比例、激活的單核細(xì)胞比例增高，符合病毒性腦炎CSF表現(xiàn)，二代測序顯示人皰疹4型(EB病毒)檢出14序列，結(jié)合血EB病毒抗體IgM抗體(+)，自身免疫性腦炎抗體陰性，抗病毒治療有效，診斷EB病毒性腦炎成立。

目前國內(nèi)外關(guān)于病毒感染與靜脈血栓形成的報(bào)道有HIV、H1N1、丙肝病毒、水痘-帶狀皰疹病毒，以及目前正在流行的新型冠狀肺炎病毒。Matta等[13]報(bào)道了242.9萬HIV住院患者發(fā)生深靜脈血栓的比例為1.4%。Gogos等[14]報(bào)道了3例水痘感染后出現(xiàn)血栓性靜脈炎的病例。Banduer等[15]報(bào)道了1例巨細(xì)胞病毒感染后引起的肝門靜脈血栓形成的病例，薈萃分析[16]顯示可能有1.9%～9%的血栓形成患者(主要是下肢深靜脈血栓形成/肺栓塞、內(nèi)臟靜脈血栓形成)合并巨細(xì)胞病毒感染。而Zhang等[17]報(bào)道了武漢143例住院新冠肺炎患者中66例發(fā)生了下肢深靜脈血栓。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為血流緩慢、凝血功能亢進(jìn)、血管壁損傷是血栓形成的三要素，近年研究[18]結(jié)果認(rèn)為，靜脈血栓形成還與炎癥、免疫因素有關(guān)。病毒感染引起靜脈血栓形成的具體機(jī)制包括：促凝因子的增加以及抗凝因子的減少[19]、免疫狀態(tài)的改變。研究者[20]利用小鼠模型對巨細(xì)胞病毒引起深靜脈血栓的免疫途徑進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)一種巨細(xì)胞病毒的衍生肽是人β-2-糖蛋白的類似物，而注射該物質(zhì)的小鼠產(chǎn)生了抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝活性物質(zhì)；血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及各種炎癥介質(zhì)水平增高，如IL-6、IL-8、TNF等。

藥物超敏反應(yīng)綜合征是指一種重癥藥疹，臨床表現(xiàn)由頭面、軀干上部、上肢，逐漸進(jìn)展至下肢，可呈全身分布的瘙癢性紅色斑疹，嚴(yán)重者表現(xiàn)為紅皮病樣外觀，可持續(xù)長達(dá)數(shù)月，且可合并多器官功能疾病，嚴(yán)重時(shí)可危及生命，目前被認(rèn)為與EB病毒、人皰疹病毒6型感染有關(guān)。

綜上，由于EB病毒在人群中廣泛存在，且感染后引起的臨床癥狀多種多樣、輕重不等，臨床醫(yī)生需要加強(qiáng)對EB病毒感染的重視，加強(qiáng)對重癥病毒性腦炎患者凝血功能、靜脈彩超的監(jiān)測，盡量選用新型、引起皮疹發(fā)生率低的抗癲癇藥物，對于臨床表現(xiàn)不典型、治療效果不佳、病情危重的腦炎患者可應(yīng)用二代測序技術(shù)輔助診斷。