武國良，彭濤

髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)是在少突膠質(zhì)細(xì)胞表面和髓鞘最外層表達的膜蛋白，抗MOG IgG抗體(MOG-IgG)最初被認(rèn)為參與多發(fā)性硬化(MS)，隨著基于細(xì)胞的檢測法檢測自身抗體的興起，多項研究[1]發(fā)現(xiàn)MOG-IgG出現(xiàn)在水通道蛋白4(AQP4)-IgG陰性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)患者體內(nèi)。在過去幾年里，MOG-IgG在炎癥性CNS脫髓鞘患者中的作用被重新討論，MOG-IgG被發(fā)現(xiàn)與視神經(jīng)炎、脊髓炎、腦干腦炎以及急性播散性腦脊髓炎(ADEM)等疾病同樣密切相關(guān)，而不僅是經(jīng)典的MS。盡管對MOG-IgG的生物學(xué)作用仍缺乏了解，但已確認(rèn)其為一種腦源性蛋白，在許多實驗?zāi)Ｐ椭锌梢砸鹧装Y性脫髓鞘疾病[2]。本研究通過回顧性分析20例抗MOG-IgG相關(guān)疾病(MOGAD)患者的臨床資料,總結(jié)其臨床學(xué)特點，以期為該疾病的早期診治提供幫助。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2017年6月至2020年6月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的20例血清MOG-IgG陽性MOGAD患者。本研究為回顧性病例研究，且在獲得所有患者知情同意后進行。

1.2 方法

1.2.1 采集病史 收集20例MOGAD患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。采用面對面、電話等隨訪方式詳細(xì)詢問并總結(jié)所有患者的臨床及影像學(xué)特點。

1.2.2 MRI 所有患者均行MRI檢查，成像序列包括T1WI、T2WI、Flair序列、DWI。

1.2.3 血液及CSF檢查 20例患者均使用基于轉(zhuǎn)染細(xì)胞的間接免疫熒光法行血清MOG-IgG及AQP4-IgG檢測，試劑盒來自德國歐蒙公司。血清MOG-IgG滴度≥1∶10定義為陽性。部分患者同時送檢血樣檢測寡克隆區(qū)帶(OCB)、抗核抗體、甲狀腺相關(guān)抗體、血清病毒學(xué)全套等。19例患者行腰椎穿刺，送檢CSF常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)、OCB、自身免疫性腦炎相關(guān)抗體?？购丝贵w和甲狀腺相關(guān)抗體等多種自身抗體采用免疫印跡法檢測，自身免疫性腦炎相關(guān)抗體及血清病毒學(xué)全套檢測使用組織免疫熒光法。

1.2.4 其他輔助檢查 11例患者行視覺誘發(fā)電位(VEP)檢查。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 見表1。20例患者中，未成年患者(<18歲)9例;男性9例，女性11例；起病年齡 3～71歲，中位數(shù)發(fā)病年齡24.5歲。

2.2 臨床特點及疾病表型 3例患者發(fā)病前有上呼吸道感染癥狀，1例起病前有腸道感染史，另有3例患者以發(fā)熱為主訴入院。14例患者存在腦部病灶，表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛頭暈、惡心嘔吐、行走不穩(wěn)、肢體無力、睡眠增多、反應(yīng)遲鈍、記憶力下降、精神行為異常、大小便障礙、意識不清、復(fù)視、肢體或面部抽搐等。11例患者累及視神經(jīng)，6例累及單眼，5例累及雙眼；臨床表現(xiàn)包括視物模糊、視野缺損、眼球轉(zhuǎn)動時疼痛、眼睛流淚，視力損傷進展較快。8例患者出現(xiàn)脊髓炎，主要表現(xiàn)為肢體麻木無力、感覺異常、大小便障礙。參考神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病當(dāng)前的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可根據(jù)臨床表現(xiàn)將本研究中MOGAD劃分為不同的臨床疾病表型。首次發(fā)病時的疾病表型包括6例腦炎，4例AQP4-IgG陰性NMOSD，3例脊髓炎，3例視神經(jīng)炎，3例ADEM，1例抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)-IgG陽性自身免疫性腦炎。最后1次隨訪時，1例腦炎及2例ADEM患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，更加符合MS的臨床疾病進程。1例脊髓炎患者出現(xiàn)視神經(jīng)炎的發(fā)作，符合AQP4-IgG陰性NMOSD的診斷。其中5例患者表現(xiàn)為AQP4-IgG陰性NMOSD，1例血液及CSF NMDAR-IgG陽性，另1例血液及CSF出現(xiàn)相同的OCB(Ⅳ型)。5例NMOSD表型患者起病年齡7～26歲，男性3例，女性2例。5例患者全部累及視神經(jīng)，腦部受累4例，炎癥病灶多見于大腦皮質(zhì)，腦干、丘腦也可累及，5例患者均無惡心嘔吐等極后區(qū)綜合征表現(xiàn)。4例患者有頸和/或胸髓的縱向廣泛性橫脊髓炎(LETM)。最后隨訪時，5例患者基本恢復(fù)良好。3例MS表型患者，其OCB均陰性。男性2例，女性1例，起病年齡5～15歲。3例患者均有腦及視神經(jīng)受累，2例累及雙眼。2例LETM，1例表現(xiàn)為頸胸腰LETM，另1例表現(xiàn)為頸LETM。1例單相ADEM患者后期隨訪中其MOG-IgG轉(zhuǎn)陰。1例自身免疫性腦炎患者，其NMDAR-IgG及MOG-IgG始終陽性。另有5例孤立性視神經(jīng)炎或脊髓炎患者，其疾病表型未發(fā)生改變。5例腦炎患者暫不能歸于上述任何一種疾病表型。

2.3 MRI影像學(xué)特點 7例患者行視神經(jīng)MRI，3例可見視神經(jīng)受累病灶，受累視神經(jīng)增粗、腫脹，增強掃描可見縱向強化。14例患者行脊髓MRI，8例出現(xiàn)炎性病灶，病灶累及2～17個脊髓節(jié)段不等；3例表現(xiàn)為單發(fā)長節(jié)段(≥3個脊髓節(jié)段)脊髓病變，1例單發(fā)短節(jié)段脊髓病變，4例多發(fā)長、短節(jié)段病灶。8例累及頸髓，5例累及胸髓，1例累及腰髓，軸位上病灶多位于脊髓中央。19例患者行頭顱 MRI，14例存在顱內(nèi)病變，病灶形態(tài)多樣，多呈斑片狀、點片狀分布，邊界清晰或模糊，呈長T2信號，部分病灶可呈斑點狀、條片狀強化?？衫奂扒鹉X、腦干、橋臂、基底節(jié)、側(cè)腦室旁白質(zhì)、胼胝體、大腦腳、半卵圓中心、大腦皮質(zhì)等部位。

2.4 血液及CSF結(jié)果 20例患者血液MOG-IgG均陽性，AQP4-IgG均陰性。最后1次隨訪時，14例患者血MOG-IgG仍保持陽性，6例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，8例為單相病程；2例患者MOG-IgG轉(zhuǎn)陰，均為單相病程，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)；4例患者MOG-IgG狀態(tài)未知。19例患者行腰椎穿刺，CSF外觀均為無色清亮，葡萄糖及氯化物正常，12例患者白細(xì)胞不同程度升高，2例蛋白輕度升高，8例CSF白蛋白減少；1例患者CSF OCB陽性。8例患者血EB病毒及巨細(xì)胞病毒IgG均陽性，IgM均陰性。其中1例CSF二代測序檢測到革蘭氏陰性菌：奧斯陸莫拉菌，革蘭氏陽性菌：頭葡萄球菌及溶血葡萄球菌，真菌：球形馬拉色菌、近平滑念珠菌。血液二代測序監(jiān)測到奧斯陸莫拉菌、革蘭氏陽性菌痤瘡丙酸桿菌。6例患者行CSF及血液自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查，1例CSF及血液NMDAR-IgG陽性，另1例CSF NMDAR-IgG陽性。14例患者行甲狀腺相關(guān)抗體檢查，1例發(fā)現(xiàn)甲狀腺球蛋白抗體；14例患者行抗核抗體譜檢查，1例出現(xiàn)抗核糖體P蛋白抗體。2例患者乙型肝炎病毒表面抗原陽性，1例乙肝病毒DNA<5.0×102IU/mL，1例乙肝病毒DNA>4.0×107IU/mL;其中1例乙型肝炎病毒e抗原及e抗體陽性，乙型肝炎病毒核心抗體陽性。

2.5 其他輔助檢查 11例患者行VEP，其中6例明確異常，表現(xiàn)為受累側(cè)P100潛伏期延長，波幅下降；其中2例VEP明確異?；颊邲]有視神經(jīng)受累的臨床學(xué)證據(jù)。

2.6 臨床擴展致殘量表(EDSS)評分 20例患者在癥狀最嚴(yán)重時均行EDSS評分，分值為1～4.5分，中位EDSS分值為2分。

2.7 治療及轉(zhuǎn)歸 20例患者中，13例于急性期接受大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療[15～20 mg/(kg·d)，連用3～5 d]，12例癥狀明顯緩解；1例對糖皮質(zhì)激素欠敏感，加用人免疫球蛋白[0.4 g/(kg·d)，連用5 d]后癥狀緩解； 2例患者急性期直接用人免疫球蛋白治療，效果明顯；5例病情較輕者口服糖皮質(zhì)激素治療，癥狀可緩解；院外均口服小劑量潑尼松。中位隨訪時間11個月(3～60個月)后，6例復(fù)發(fā)，總共復(fù)發(fā)11次；9次復(fù)發(fā)均再次行大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，4次復(fù)發(fā)使用人免疫球蛋白，其中2例為糖皮質(zhì)激素欠敏感患者，均恢復(fù)較好。5例患者使用了免疫抑制劑， 3例使用嗎替麥考酚酯分散片，未復(fù)發(fā)；另2例使用硫唑嘌呤片，其中1例復(fù)發(fā)患者再次復(fù)發(fā)后換用嗎替麥考酚酯分散片，未再復(fù)發(fā)。13例患者幾乎完全恢復(fù)正常，7例患者遺留不同程度的殘疾。

3 討 論

MOGAD是一種CNS的自身免疫性脫髓鞘疾病，MOG是其靶抗原，其僅存在于CNS，包括大腦、視神經(jīng)和脊髓。臨床上，這些患者表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的CNS炎性攻擊，類似于NMOSD，但與NMOSD及其他脫髓鞘疾病(如MS)有不同的臨床譜。盡管MOGAD的相關(guān)致病機制尚不明確，但大家逐漸意識到其是一個獨立的疾病實體，應(yīng)該從其他的疾病表型中分離出來，但目前仍無相關(guān)的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)。

本研究20例MOGAD患者中，未成年與成年患者約為1∶1.2，男女比例約為1∶1.2；發(fā)病年齡3～71歲，中位數(shù)發(fā)病年齡為24.5歲，與Jarius等[3]關(guān)于高加索人種的研究相比，男性患者更多，起病年齡更年輕。

有報道[3-4]稱，MOGAD常有前驅(qū)感染病史。本研究中，12例(60%)患者可能存在感染史；8例(40%)患者血液中發(fā)現(xiàn)了EB病毒及巨細(xì)胞病毒感染的證據(jù)，其中1例同時在其CSF及血液中檢測到不典型細(xì)菌及真菌；4例(20%)患者存在上呼吸道或腸道的前驅(qū)感染史；另有3例(15%)患者以發(fā)熱為主訴入院。

腦部是MOGAD最常見的累及的部位，視神經(jīng)和脊髓次之。14例(70%)患者經(jīng)歷過至少1次的腦部炎性脫髓鞘發(fā)作，11例(55%)患者經(jīng)歷過視神經(jīng)炎的發(fā)作，8例(40%)患者有脊髓炎發(fā)作。之前的研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，MOGAD更容易累及神經(jīng)。本研究中，AQP4-IgG陰性NMOSD是MOGAD最常見的臨床疾病表型，與AQP4-IgG陽性NMOSD明顯不同[7-9]。其發(fā)病年齡更年輕，未成年及男性患者比例高。視神經(jīng)受累率高于脊髓，腦部炎癥病灶常累及大腦皮質(zhì)等部位，極后區(qū)綜合征少見。NMDAR-IgG及OCB陽性患者更常見，且經(jīng)過治療后功能恢復(fù)良好。MS也是常見的臨床疾病表型，但其臨床上表現(xiàn)為嚴(yán)重或復(fù)發(fā)的視神經(jīng)炎、腦干綜合征和脊髓炎[10]。常有典型的MOGAD特征，如OCB陰性，男性患病率更高，發(fā)病年齡小，雙側(cè)視神經(jīng)炎、LETM、ADEM樣表現(xiàn)，頭顱MRI示不典型的MS征[9,11]，與典型的MS有所不同。自身免疫性腦炎及ADEM等其他臨床疾病表型相對少見[12]。一部分患者當(dāng)前僅單獨累及視神經(jīng)或脊髓，另有5例腦病患者根據(jù)當(dāng)前的診斷標(biāo)準(zhǔn)還不能被歸類于上述任何一種臨床疾病表型，其包括皮質(zhì)腦炎、腦干腦炎、病毒性腦膜腦炎等，與其他研究[13]相似。一些MOGAD患者最初的臨床表現(xiàn)類似腦膜炎，但CSF及MRI表現(xiàn)均不支持腦膜炎的診斷。因此，檢測血清MOG-IgG對于評估不明原因的單側(cè)腦膜炎可能有用。

MOG-IgG陽性腦病患者的臨床及MRI表現(xiàn)形式多樣，各個腦區(qū)均有受累的可能[14-16]。最常見的癥狀是發(fā)熱、頭痛頭暈。值得注意的是，本研究5例(25%)腦病患者表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，均有與癲癇發(fā)作相關(guān)的炎性皮質(zhì)腦病變[17-18]。70%患者存在顱內(nèi)病變，病灶形態(tài)及分布多樣，部分病灶可強化。55%患者出現(xiàn)大腦皮質(zhì)炎癥病灶，是最常見的受累部位[12]，丘腦、側(cè)腦室旁、腦干也是常見的受累部位。大部分患者經(jīng)過抗感染、抗癲癇及糖皮質(zhì)激素治療后恢復(fù)好。視神經(jīng)炎患者多表現(xiàn)為視力下降，單雙眼受累均可見，急性期視力損害進展迅速且嚴(yán)重，甚至達到“完全失明”、“光感知”或“手動感知”的程度，但早期積極治療后大多數(shù)患者視力恢復(fù)可。15%患者有視神經(jīng)MRI異常，表現(xiàn)為受累視神經(jīng)增粗、腫脹，增強掃描可見縱向強化[19]。30%患者VEP異常，其中2例VEP明確異?；颊邲]有視神經(jīng)受累的臨床學(xué)證據(jù)，這可能提示視神經(jīng)的亞臨床受累，VEP異常可早于視神經(jīng)炎臨床癥狀的出現(xiàn)[3]。脊髓炎患者臨床上多表現(xiàn)為肢體的麻木無力或感覺異常，部分患者可伴有大小便障礙；如果在急性期得到適當(dāng)治療，較少殘留嚴(yán)重的功能障礙[14]。54%患者出現(xiàn)脊髓MRI異常，長節(jié)段脊髓病灶多見，病灶可不連續(xù)，只有少部分患者表現(xiàn)為單發(fā)的短節(jié)段脊髓病灶。所有患者均累計頸髓，62.5%的患者累計胸髓，只有1例(12.5%)累計腰髓。其他的研究[14,20]發(fā)現(xiàn)MOG-IgG陽性脊髓炎患者伴LETM比例更低,病灶整體位置更低。20例患者的最低點EDSS評分均<5分，整體殘疾程度較輕。

有研究[3]發(fā)現(xiàn)，高達13%的MOG抗體陽性患者可能出現(xiàn)OCB，但本研究未發(fā)現(xiàn)Ⅱ型及Ⅲ型OCB，僅5%患者出現(xiàn)Ⅳ型OCB。Ⅳ型OCB多見于中樞及外周的炎癥性疾病，極少見于典型MS[21]。60%患者CSF中白細(xì)胞有不同程度升高，10%蛋白輕度升高，40%患者CSF白蛋白減少，這意味著在活動期有強烈的鞘內(nèi)炎癥[5,22]。MOG-IgG與NMDAR-IgG經(jīng)常重疊出現(xiàn)[12,23]，10%患者CSF出現(xiàn)抗NMDAR-IgG，其中1例符合AQP4-IgG陰性NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。MOGAD患者很少出現(xiàn)抗核抗體及甲狀腺相關(guān)抗體，沒有患者合并其他的自身免疫相關(guān)性疾病。MOGAD可能與其他自身免疫性疾病有較少的重疊發(fā)病機制[24]。乙肝病毒感染與自身免疫性疾病密切相關(guān)[25]，10%患者合并乙肝，目前還沒有關(guān)于乙肝與MOGAD關(guān)系的研究，未來需要更多的數(shù)據(jù)來探討二者之間的聯(lián)系。

最后1次隨訪3個月內(nèi)的MOG-IgG血清學(xué)狀態(tài)可以從16例患者獲得，大部分患者血清MOG-IgG長期陽性，小部分MOG-IgG短時間陽性。復(fù)發(fā)患者MOG-IgG均保持陽性，MOG-IgG轉(zhuǎn)陰容易發(fā)生于孤立性視神經(jīng)炎和單相ADEM患者[11,26]。其中1例MOG-IgG轉(zhuǎn)陰的單相ADEM患者在其血及CSF中發(fā)現(xiàn)病毒及不典型細(xì)菌、真菌，可能為感染后短期MOG-IgG陽性患者[27]。2例MOG-IgG和NMDAR-IgG雙陽性患者緩解期抗體仍為陽性[28]。

無論是首次發(fā)病還是復(fù)發(fā)患者，大部分急性發(fā)作對大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊及免疫球蛋白治療敏感，部分輕癥患者經(jīng)過口服糖皮質(zhì)激素治療亦有效。65%的患者幾乎完全恢復(fù)正常，35%的患者遺留不同程度的殘疾，尤其是伴有視神經(jīng)炎的患者常遺留一定程度的視力下降或視野缺損，脊髓炎及腦病患者?；謴?fù)較好[12,29]。25%的患者加用免疫抑制劑后可控制病情無復(fù)發(fā)[3,22]，由于樣本量較小及隨訪時間較短的限制，免疫抑制劑的效果還待更多的數(shù)據(jù)及更長的隨訪時間來驗證。MOGAD可呈現(xiàn)單相或復(fù)發(fā)性疾病進程，30%的患者復(fù)發(fā)，大多發(fā)生在首次發(fā)病后的6個月內(nèi)。與以前的研究[3]相比，復(fù)發(fā)率相對較低，可能與隨訪時間較短有關(guān)。

綜上所述,MOGAD表現(xiàn)形式多樣,整體發(fā)病年齡較年輕，但各個年齡段均可見，女性患者稍多于男性。AQP4-IgG陰性NMOSD是最常見的臨床疾病表型, MS次之，也可表現(xiàn)為脊髓炎、孤立性視神經(jīng)炎、ADEM、自身免疫性腦炎等疾病表型，還有一部分腦病患者暫不能歸于上述表型。MOGAD容易累及大腦皮質(zhì)、雙側(cè)丘腦及腦干等部位，表現(xiàn)為不同程度的神經(jīng)功能缺損癥狀；視神經(jīng)和脊髓也常受累,長短節(jié)段脊髓病灶均可見到,可不連續(xù),但以長節(jié)段受累為主。急性期經(jīng)過大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊或免疫球蛋白治療后,大多數(shù)患者恢復(fù)良好、快速；部分患者仍有復(fù)發(fā)；加用硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯分散片后可控制病情無復(fù)發(fā)。本研究表明，MOGAD介導(dǎo)了一個不同于NMOSD和MS的疾病實體。