張志剛，常利華，任靜

原發(fā)性干燥綜合征(pSS)是一種以淋巴細胞浸潤和B細胞高反應(yīng)性為特征的慢性自身免疫性疾病，主要累及淚腺和唾液腺，引起患者眼干、口干等不適[1]。除此之外，pSS還能引起皮膚、胃腸、腎臟、肺、血液、神經(jīng)等多系統(tǒng)損害[2-3]。有研究[4]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)病變是pSS腺外損害的常見類型，占pSS患者的8.5%～70%，周圍神經(jīng)病變占大多數(shù)，CNS病變相對少見，占2%～25%[5-6]。CNS的pSS(CNS-pSS)臨床表現(xiàn)多樣，容易誤診漏診，且部分患者病情危重，常遺留功能障礙影響生活質(zhì)量。本研究對41例CNS-pSS患者的臨床癥狀、實驗室指標(biāo)、影像學(xué)結(jié)果、治療方案及預(yù)后情況進行回顧性分析，以期提高臨床醫(yī)生對本病的認(rèn)識。

1 對象與方法

1.1 對象 系2009年1月至2017年12月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院風(fēng)濕免疫科或神經(jīng)內(nèi)科住院治療的CNS-pSS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18周歲。(2)pSS的診斷符合2002年pSS的分類標(biāo)準(zhǔn)[7]。(3)CNS-pSS診斷由1名神經(jīng)內(nèi)科高級職稱醫(yī)師和1名風(fēng)濕科高級職稱醫(yī)師共同確定，需滿足以下3點：①患者有CNS癥狀，包括腦病癥狀、無菌性腦膜炎、精神/認(rèn)知障礙、運動感覺異常、失語、共濟失調(diào)、癲癇、震顫、視力下降等；②頭顱/脊髓MRI或CSF檢查提示CNS病變;③排除腦血管病、感染、其他風(fēng)濕系統(tǒng)疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)以及藥物不良反應(yīng)引起的CNS病變，排除IgG4相關(guān)性疾病、淋巴瘤、膿腫、轉(zhuǎn)移瘤和結(jié)節(jié)病等，考慮CNS病變與pSS直接相關(guān)[8-10]。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料的收集 收集患者的一般臨床資料(性別、年齡、pSS確診到合并CNS病變時間)、臨床癥狀、實驗室指標(biāo)、頭顱/脊髓MRI、CSF檢查、治療用藥和預(yù)后情況。臨床癥狀包括口眼干、腦病癥狀、精神和認(rèn)知障礙、運動感覺異常、失語、共濟失調(diào)、震顫、視力下降等。認(rèn)知障礙由主管醫(yī)師采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA量表)進行評分評定，≥26分正常。

1.2.2 血液指標(biāo)檢測 所有患者于入院第2 d空腹抽取靜脈血標(biāo)本，檢測血沉、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白IgA、免疫球蛋白IgM、免疫球蛋白IgG、抗核抗體(ANA)滴度、抗dsDNA抗體、抗干燥綜合征A抗體(抗SSA抗體)、抗干燥綜合征B抗體(抗SSB抗體)、抗Ro-52抗體。部分患者腰穿檢測CSF生化(白細胞計數(shù)、糖、蛋白、氯化物)，部分患者進行血清和CSF寡克隆帶/水通道蛋白-4(AQP-4)抗體檢測。

1.2.3 影像學(xué)資料 于入院后采用3.0 T超導(dǎo)MR掃描儀及8通道相控陣線圈對患者進行掃描，掃描序列包括T1WI、T2WI、Flair、DWI、T1增強。部分患者行全腦DSA或CTA檢查。單灶長節(jié)段脊髓病灶是指單個脊髓病灶累及至少3個脊柱節(jié)段。影像資料由1名放射科高級職稱醫(yī)師評估審核。

1.2.4 隨訪 出院后通過門診復(fù)診或住院治療兩種方式隨訪。截止時間為2018年12月31日，失訪5例。

2 結(jié) 果

2.1 CNS-pSS患者的一般情況 2009年1月至2017年12月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院風(fēng)濕免疫科或神經(jīng)內(nèi)科住院治療的pSS患者共1 748例，符合本研究入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的病例41例，CNS-pSS發(fā)生率為2.35%(41/1 748)。其中女性38例(92.68%)，年齡25～72歲，平均(53.39±3.90)歲。7例(0.4%)以CNS病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，34例在pSS診斷后第0.5～20年內(nèi)出現(xiàn)CNS癥狀，CNS癥狀出現(xiàn)時pSS的平均病程為(3.78±2.06)年。

2.2 CNS-pSS患者CNS臨床癥狀特點 眼口干患者35例(85.36%)，以CNS為首發(fā)癥狀的pSS患者中眼干、口干僅1例(14.28%)。頭暈頭痛24例(58.54%)，肢體無力16例(39.02%)，感覺異常11例(26.83%)，言語障礙9例(21.95%)，視力下降7例(17.07%)，飲水嗆咳吞咽困難5例(12.20%)，尿潴留4例(9.76%)，認(rèn)知功能下降3例(7.32%)(MoCA量表評分為19分、20分、22分)，肢體抖動2例(4.88%)，面部麻木2例(4.88%)，意識障礙2例(4.88%)，上瞼下垂1例(2.43%)，癇性發(fā)作1例(2.43%)。

2.3 CNS-pSS患者免疫指標(biāo)及CSF檢查結(jié)果 血沉增快22例(53.65%)，C反應(yīng)蛋白升高11例(26.82%)，IgA升高4例(9.75%)，IgM升高1例(2.43%)，IgG升高29例(70.73%)，ANA升高39例(95.12%)，而ANA≥1∶1 000者15例(36.59%)，抗SSA抗體陽性33例(80.48%)，抗SSB抗體陽性18例(43.9%)，抗Ro-52抗體陽性12例(29.26%)，抗dsDNA抗體陽性4例(9.75%)，抗線粒體抗體M2陽性3例(7.31%)，抗Sm抗體陽性2例(4.87%)，抗核小體抗體陽性1例(2.43%)。30例患者行CSF檢查，正常者1例(3.33%)，29例(96.67%)存在CSF指標(biāo)異常。其中，白細胞計數(shù)升高者18例(60.00%)，范圍(12～38)×106/L；蛋白定量升高17例(56.67%),范圍0.49～1.18 g/L，葡萄糖及氯化物均無異常；CSF IgG升高9例(30.00%)，范圍11.7～36.4 mg/L。3例患者行血清及CSF寡克隆帶檢測，僅1例CSF中檢測到1條寡克隆帶。6例患者行血清和CSF AQP-4抗體檢測，血清和CSF AQP-4抗體均陽性3例(50.00%)，單獨CSF AQP-4抗體陽性1例(16.67%)。

2.4 CNS-pSS患者的影像學(xué)特點 見圖1、圖2。41例患者均行MRI檢查(頭顱MRI 38例，脊髓MRI 7例)，14例行增強MRI檢查，1例行DSA檢查，3例行CTA檢查。腦實質(zhì)和脊髓內(nèi)病灶均為T1低信號，T2高信號，F(xiàn)lair高信號。DWI高信號6例，等信號35例，4例患者增強可見點狀或斑片狀強化效應(yīng)，10例增強無強化效應(yīng)。1例患者行DSA發(fā)現(xiàn)動脈瘤，2例患者頭顱CTA發(fā)現(xiàn)動脈狹窄。41例患者中單一病灶6例(14.63%)，其中脊髓病變3例，延髓病變1例，小腦病變1例，胼胝體病變1例。多發(fā)病灶35例(85.37%)，腦室旁白質(zhì)病灶28例(68.29%)，合并皮質(zhì)下白質(zhì)23例(56.10%)，合并腦干或脊髓5例(12.20%)。額葉病灶25例(60.98%)，頂葉病灶13例(31.71%)，腦干病灶6例(14.63%)，顳葉病灶2例(4.88%)，枕葉病灶2例(4.88%)，小腦病灶2例(4.88%)，胼胝體病灶1例(2.44%)。脊髓病灶7例(17.07%)，脊髓合并腦干1例(2.44%)，脊髓合并腦室旁白質(zhì)1例(2.44%)，單灶長節(jié)段脊髓病灶3例(7.32%)。

圖2 患者脊髓MRI結(jié)果 A:脊髓C8～T5節(jié)段T2序列高信號；B:脊髓軸位可見髓內(nèi)“八”字形異常高信號

圖1 患者頭顱MRI結(jié)果 A：右側(cè)額葉T1低信號；B:右側(cè)額葉、腦室旁及左側(cè)腦室后角旁片狀T2高信號；C:右側(cè)額葉、腦室旁及左側(cè)腦室后角旁片狀Flair高信號；D:DWI未見彌散受限；E:T1增強序列無強化效應(yīng)；F:同一患者1年后復(fù)查頭顱MRI胼胝體新增病灶

2.5 治療方案和預(yù)后 所有患者根據(jù)臨床特點和影像學(xué)檢查結(jié)果予糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。糖皮質(zhì)激素治療27例(甲潑尼松龍-潑尼松序貫治療9例，潑尼松口服18例)；糖皮質(zhì)激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑治療14例(包括7例脊髓病變患者)，免疫抑制劑分別為環(huán)磷酰胺3例，硫唑嘌呤4例，利妥昔單抗6例，1例患者采用地塞米松聯(lián)合甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射治療。41例患者中失訪5例，36例患者隨訪時長1～6年，平均(3.2±1.4)年。其中22例(61.11%)患者臨床癥狀緩解，14例(38.89%)臨床復(fù)發(fā)(4例脊髓病變)。36例患者均復(fù)查MRI，30例(83.33%)病灶個數(shù)或面積增加(圖1A)，僅6例(16.67%)患者病灶減少。

3 討 論

國內(nèi)外研究[8，11]發(fā)現(xiàn)，CNS病變是pSS的主要并發(fā)癥，但各研究得出的CNS-pSS發(fā)病率差異較大(2.5%～60% )。目前CNS-pSS病變尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病率差異較大可能與研究病例選擇偏倚有關(guān)。本研究統(tǒng)計了1 748例pSS患者，合并CNS病變41例(2.35%)，這與一項在法國進行的隊列研究[12]結(jié)果相近(3.5%)。本研究41例患者平均年齡(53.39±3.90)歲，女性38例，占92.68%。以CNS為首發(fā)癥狀者7例(0.4%)，均為脊髓病變，首診于神經(jīng)內(nèi)科。Massara等[10]進行的一項研究中，納入了pSS患者424例，其中以CNS病變?yōu)槭装l(fā)癥狀的患者13例，發(fā)病率為3%。本研究神經(jīng)系統(tǒng)首發(fā)癥狀比例較低，可能與pSS樣本量較大且為單中心研究有關(guān)，大樣本多中心研究可能會減少偏倚的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，pSS的CNS表現(xiàn)復(fù)雜多樣，臨床癥狀可有頭暈、頭痛、肢體無力、感覺異常、言語障礙、視力下降、飲水嗆咳吞咽困難、認(rèn)知功能下降、尿儲留、肢體抖動、面部麻木、意識障礙、上瞼下垂和癇性發(fā)作等。本研究中頭暈頭痛患者占一半以上(58.54%)，單純頭痛8例患者均行腰穿檢查確診為無菌性腦膜炎。Fauchais等[4]研究發(fā)現(xiàn)，無菌性腦膜炎在pSS患者中并不少見，可能與腦膜血管炎癥有關(guān)，可引起頭痛、腦膜刺激征等表現(xiàn)，伴或不伴發(fā)熱。因此，對于pSS伴頭痛建議必要時做腰穿以明確是否存在無菌性腦膜炎，有利于早期診斷和治療。多項研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，pSS患者可以出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，甚至可作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)，本研究中認(rèn)知功能下降3例(7.32%)，與Hou等[13]的研究結(jié)果相似。

在免疫指標(biāo)方面，本研究發(fā)現(xiàn)，53.65%的CNS-pSS患者血沉升高；免疫球蛋白以IgG升高為主，占70.73%；95.12%的患者ANA升高，其中ANA≥1∶1 000者占36.59%，80.48%的患者抗SSA抗體陽性，43.9%的患者抗SSB抗體陽性。同時，抗Ro-52抗體陽性率較高，占29.26%。Tobón等[15]研究發(fā)現(xiàn)，CNS-pSS患者的抗Ro-52抗體陽性率比非CNS-pSS患者高，抗Ro-52抗體陽性可能是CNS-pSS病變的預(yù)測指標(biāo)?？筍SA抗體與CNS-pSS的關(guān)系目前仍存在爭議。一項研究[16]發(fā)現(xiàn)，pSS神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥與抗SSA抗體無關(guān)。也有研究[17]表明，CNS-pSS病變及病情嚴(yán)重程度與抗SSA抗體有關(guān)。本研究抗SSA抗體陽性率(80.48%)明顯高于研究[18]中的結(jié)果(60%～70%)，可能與pSS合并CNS病變有關(guān)。建議對pSS患者進行全面的抗體檢測篩查CNS病變。本研究30例患者完成CSF檢測，96.67%存在CSF異常，以白細胞計數(shù)升高、蛋白升高、IgG升高為主。CSF白細胞升高比率高于Pars等[19]的研究結(jié)果，可能與本研究病例入選標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格有關(guān)。3例患者行血清及CSF寡克隆帶檢測，僅1例CSF中檢測到1條寡克隆帶。抗AQP-4抗體在復(fù)發(fā)性脊髓受累的pSS患者中陽性率明顯升高，被認(rèn)為與pSS出現(xiàn)視神經(jīng)及脊髓受損有關(guān)，并參與了發(fā)病過程[20]。本研究中脊髓受累的7例患者有6例行抗AQP-4抗體檢測，4例陽性，疾病均復(fù)發(fā)，因此結(jié)合病情完善CSF常規(guī)、寡克隆帶及抗AQP-4抗體檢測對診斷及預(yù)后評估具有重要意義。

MRI在檢測CNS-pSS方面敏感性高于CT，CNS-pSS患者的頭顱MRI常表現(xiàn)為脫髓鞘改變,主要累及皮質(zhì)下及腦室周圍白質(zhì),灰質(zhì)受累相對少見,病灶大多表現(xiàn)為T1低信號、T2高信號。 pSS合并脊髓病變(SSM)患者累及頸胸節(jié)段多見,腰髓受累少見，病灶常超過3個椎體節(jié)段, 呈長條狀或斑片狀, T1低信號、T2高信號， 急性期可伴部分病灶強化[21]。 本研究41例患者中，腦部受累36例，脊髓受累7例，腦和脊髓均受累2例。病灶特點為T1低信號，T2高信號，F(xiàn)lair高信號，DWI等或高信號，T1增強部分強化，這與Massara等[10]的研究結(jié)果相一致。然而本研究存在一定局限性，僅34.15%(14例)患者完成MRI增強掃描，其中4例存在強化效應(yīng)，期待將來更大樣本量來分析CNS-pSS病變影像學(xué)特點。本研究發(fā)現(xiàn)CNS-pSS以多發(fā)性病灶為主，占85.37%。易受累部位依次為腦室旁白質(zhì)、額葉、頂葉、腦干，顳葉，枕葉，小腦，胼胝體。研究發(fā)現(xiàn)，SSM患者病灶可以為多發(fā)局灶性分布[22]，也可以表現(xiàn)為長節(jié)段橫貫性分布，且以后者最為常見[1]。本研究7例SSM患者中，5例為長節(jié)段脊髓病變，與Perzyńska-Mazan等[1]的研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)脊髓病變可以合并腦干或側(cè)腦室旁白質(zhì)病變，因此對于脊髓病變患者若有腦部癥狀建議完善頭顱MRI檢查以防漏診。

CNS-pSS患者可以出現(xiàn)肢體麻木無力、視覺障礙等癥狀，同時MRI類似脫髓鞘改變不易與多發(fā)性硬化(MS)及視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病相區(qū)分，可以從以下方面鑒別:(1)CNS-pSS患者發(fā)病年齡通常>40歲，本研究平均年齡53.39歲，而MS患者多為青中年;(2)CNS-pSS患者MRI上的病變范圍通常比MS小;(3)CNS-pSS患者CSF中檢測到的寡克隆區(qū)帶數(shù)通常較少，一般為1～2條，而MS患者一般多于3條[23]。本研究的不足之處在于僅3例患者行血清及CSF寡克隆帶檢測，其中1例CSF中檢測到1條寡克隆帶。期待更多關(guān)于CNS-pSS病變CSF相關(guān)研究為臨床診療提供參考。

目前關(guān)于CNS-pSS的治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大多根據(jù)專家經(jīng)驗和病案報道。Delalande等[9]研究發(fā)現(xiàn)，對急性起病、快速進展的CNS-pSS患者予大劑量糖皮質(zhì)激素[甲潑尼松龍1 g/d靜滴3～5 d,序貫潑尼松1 mg/(kg·d)口服一個月]聯(lián)合每月靜脈輸注環(huán)磷酰胺(700 mg/m2)治療，在2～3個月內(nèi)將潑尼松減量為10 mg/d，長期維持可以緩解臨床癥狀，也可以選擇硫唑嘌呤或霉酚酸酯維持治療。然而小樣本研究[24]提示利妥昔單抗對pSS累及顱內(nèi)病變者療效不確切。SSM患者急性期治療首選大劑量糖皮質(zhì)激素(甲潑尼松龍1 g/d靜滴5 d)，如果無效可以考慮血漿置換。緩解期需要硫唑嘌呤、利妥昔單抗或霉酚酸酯維持治療[25-26]。本研究治療方案中單純口服激素18例，糖皮質(zhì)激素沖擊9例，糖皮質(zhì)激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑14例，其中1例患者采用地塞米松聯(lián)合甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射治療臨床癥狀改善。目前有關(guān)CNS-pSS患者預(yù)后的資料較少，本研究36例患者完成隨訪，平均時間3.2年，大部分患者臨床癥狀緩解(22/36, 61.11%)，14例臨床復(fù)發(fā)，成功隨訪的6例脊髓病變患者中有4例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)者AQP-4抗體均陽性，提示AQP-4抗體可能是SSM患者復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)。雖然大部分隨訪患者臨床癥狀緩解，但復(fù)查頭顱/脊髓MRI發(fā)現(xiàn)30例病灶數(shù)量或病灶體積增加，提示疾病仍在進展。

CNS-pSS發(fā)病率低，復(fù)發(fā)率高，且可能遺留神經(jīng)功能障礙影響生活質(zhì)量。頭暈、頭痛、肢體無力感覺異常為其常見臨床表現(xiàn)。糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑可以改善大部分患者的臨床癥狀，但不能完全阻止疾病進展，更有效的治療方法有待進一步研究。