溫性中藥及其活性成分抗病毒研究進(jìn)展
2021-12-02 15:19曹旭晴李繼安楊秀紅
亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥 2021年10期
曹旭晴，李繼安，楊秀紅
(華北理工大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院，河北 唐山 063210)
新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)，簡(jiǎn)稱新冠肺炎[1]，具有超強(qiáng)的傳染性、隱匿性、人群易感性及無癥狀性傳播，其臨床癥狀復(fù)雜多變，屬中醫(yī)學(xué)“瘟疫”范疇。中醫(yī)古籍《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·刺法論》指出：“五疫之至，皆相染易，無問大小，病狀相似?！备鶕?jù)此次疫情的發(fā)病季節(jié)、氣候環(huán)境、地理區(qū)位及證候特征，中醫(yī)學(xué)定性為“寒濕疫”，根據(jù)“寒者熱之”“濕者化之”的治療原則，溫?zé)嵝?、芳香化濕類藥物成為治療“寒濕疫”之首選。以往，人們對(duì)病毒感染類疾病多用清熱解毒藥，而對(duì)溫性中藥抗病毒重視度不足，其治療及作用機(jī)制研究較少，因此，本研究就溫性中藥及其活性成分對(duì)呼吸道病毒感染的作用及機(jī)制進(jìn)行歸納，以期為防控新型冠狀病毒肺炎感染提供理論借鑒，為溫性中藥防治呼吸道易感病毒感染提供理論支撐。
1 抗流感病毒中藥
流感病毒(Influenza virus)是呼吸道感染的主要病原體，具有高度傳染性，可在人與動(dòng)物間廣泛傳播，對(duì)人類健康及社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成極大威脅和損失[2]，因此流感被列為嚴(yán)重威脅人類健康的主要傳染病之一。
1.1 桂枝
桂枝，性溫，味辛甘，具有發(fā)汗解肌、溫通經(jīng)脈、助陽化氣等作用。桂枝中含有桂皮醛、桂皮酸、肉桂醇、原兒茶酸等化學(xué)成分，具有抗病毒、抗菌、解熱、抗炎等藥理活性。桂枝揮發(fā)油、桂皮醛通過調(diào)節(jié)外周血T細(xì)胞亞群比例，促進(jìn)IL-2生成，減輕感染，且降低模型小鼠血清IL-6及TNF-α含量，減少促炎細(xì)胞因子釋放，增強(qiáng)機(jī)體免疫防御系統(tǒng)，減輕病毒感染肺炎病理損傷，是其抗流感病毒作用機(jī)制之一[3]。研究發(fā)現(xiàn)，桂枝提取物治療流感病毒性肺炎，主要通過調(diào)節(jié)大鼠體內(nèi)IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平，并影響MAPK、JNK信號(hào)通路，下調(diào)炎性因子水平，達(dá)到治療流感病毒性肺炎的目的[4]。
1.2 羌活
羌活，性微溫，味辛、苦，具鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌、抗病毒、增強(qiáng)機(jī)體免疫等功效。羌活超臨界二氧化碳提取物可有效降低流感病毒感染小鼠病死率，其多個(gè)劑量的提取物均可直接滅活小鼠肺內(nèi)流感病毒，降低病毒血凝滴度及感染毒力，其中，高劑量作用均優(yōu)于病毒唑，且高劑量組可顯著改善由病毒感染導(dǎo)致的組織病理損傷[5]。
1.3 蒼術(shù)
蒼術(shù)，性溫，味苦、甘。其含有揮發(fā)油、黃酮類、苷類、多糖類[6]等多種化學(xué)成分。蒼術(shù)酮對(duì)流感病毒所致急性肺損傷小鼠有顯著作用，其機(jī)制是通過激活TLR7信號(hào)通路，誘導(dǎo)IFN-β產(chǎn)生，抑制核因子NF-κBp65蛋白表達(dá)，減輕肺部炎癥反應(yīng)[7]，從而發(fā)揮廣譜抗病毒作用。有研究[8]證實(shí)，蒼術(shù)熏蒸與紫外線照射法、過氧乙酸消毒法對(duì)比優(yōu)勢(shì)明顯，在SARS、甲流等疫情期間，蒼術(shù)熏蒸空氣消毒法被廣泛運(yùn)用。
1.4 莪術(shù)
莪術(shù)，性溫，味辛、苦，可破血行氣，消積止痛，其含有揮發(fā)油、姜黃素及多糖，具有抗氧化、抗病毒的藥理作用[9]。莪術(shù)油注射液是唯一明確治療流感的純天然化學(xué)藥注射劑，可使流感病毒不能從宿主細(xì)胞表面脫離，抑制病毒從被感染的細(xì)胞中復(fù)制及釋放，從而限制流感病毒傳播，發(fā)揮抗病毒作用[10]。雙去甲氧基姜黃素及姜黃素，均可通過降低流感病毒靶點(diǎn)蛋白(NA)的活性，達(dá)到抑制流感病毒復(fù)制的作用，且兩者在體外對(duì)NA活性亦有抑制作用[11]。莪術(shù)油的有效成分吉馬酮可影響病毒的侵入及復(fù)制階段，抑制病毒NP蛋白表達(dá)，減少病毒粒子[12]。
2 抗呼吸道合胞病毒中藥
呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus，RSV)是一種RNA病毒，屬副黏病毒科，肺炎病毒屬，是臨床常見的呼吸道感染病毒，感染發(fā)病率高，以咳嗽或哮喘為常見臨床癥狀。
2.1 麻黃
麻黃，性溫，味辛微苦，有宣肺平喘、發(fā)汗解表及消腫利水的功效。其有效成分為麻黃堿、揮發(fā)油、黃酮、多糖及少量有機(jī)酸[13]。朱欣等[14]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一定濃度的麻黃水提液可通過抑制RSV合胞體的形成而發(fā)揮抗病毒作用，且抗RSV效果與給藥時(shí)間及濃度成正相關(guān)。
2.2 肉桂
肉桂，性大熱，味辛、甘，可補(bǔ)火助陽、引火歸元、散寒止痛、溫經(jīng)通脈。宋英杰等[15]通過測(cè)定RSV宿主細(xì)胞中Caspase-3蛋白及XIAP蛋白表達(dá)發(fā)現(xiàn)，Caspase-3可導(dǎo)致酶解，切割異性底物導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，高濃度肉桂醛可通過降低Caspase-3表達(dá)，升高凋亡抑制蛋白XIAP，發(fā)揮抗RSV作用。衛(wèi)高等[16]發(fā)現(xiàn)肉桂醛抗RSV，與促凋亡蛋白半胱天冬氨酸蛋白水解酶-9(Caspase-9)及抑凋亡蛋白p-蛋白激酶B(Akt)表達(dá)有關(guān)。
2.3 甘草
甘草性平，味甘，具有益氣解毒、祛痰止咳及抗病毒、抗菌等作用。其活性成分可破壞RSV表面的蛋白結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致RSV吸附能力降低或與RSV競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合Hep-2細(xì)胞表面的特異性受體，干擾RSV吸附，也可直接殺滅病毒，可能是由于甘草含有可破壞RSV包膜等結(jié)構(gòu)的有效成分[17]。
3 抗腺病毒中藥
人腺病毒(Human adenovirus，HAdV)由Rowe在1953年從小兒扁桃體中分離得到，可引起上呼吸道感染、腺病毒肺炎、流行性角膜炎及腦膜炎等疾病。HAdV感染性強(qiáng)、傳播速度快，主要通過飛沫及接觸傳播，在人員密集地區(qū)對(duì)免疫力低下的患者及嬰幼兒影響較大。
3.1 黃芪
黃芪，性溫，味微甘，具有補(bǔ)氣固表、利尿等功效。其主要成分為皂苷、多糖、黃酮類物質(zhì)，黃芪甲苷可抗病毒、增強(qiáng)免疫力。藥物體外抗病毒研究[18]發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷對(duì)HAdV滅活作用呈濃度依賴性。其作用機(jī)制可能是黃芪甲苷抑制HAdV病毒核酸復(fù)制或阻止病毒蛋白合成。黃芪甲苷在病毒對(duì)細(xì)胞的吸附階段也有一定作用，可能是腺病毒的纖突被破壞，阻止了病毒吸附，使病毒不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。
3.2 廣藿香
廣藿香，性微溫，味辛，芳香化濁，開胃止嘔，發(fā)表解暑。其主要化學(xué)成分是廣藿香油(廣藿香醇、廣藿香酮、α-愈創(chuàng)木烯等)。魏曉露[19]通過體外抗病毒實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其對(duì)HAdV、柯薩奇病毒及甲型流感病毒具有抑制作用，且對(duì)柯薩奇病毒的抑制作用最顯著。此外，廣藿香醇、廣藿香酮也具有抗病毒作用，廣藿香醇抗病毒作用強(qiáng)于廣藿香酮，尤其在抗HAdV方面最為明顯。廣藿香醇抑制病毒增殖的作用機(jī)制是降低RLH通路RIG-1、IRF-7、IPS-1的表達(dá)量[20]。此外，廣藿香醇亦可提高血清中抗流感病毒的IgA、IgM及IgG滴度，升高CD3+、CD4+及CD8+T細(xì)胞水平，抑制血清中TNF-α、IL-10及IFN-γ等炎性細(xì)胞因子水平，減少肺部炎癥，從而發(fā)揮對(duì)流感病毒感染小鼠肺炎的治療作用[21]。
4 抗冠狀病毒中藥
冠狀病毒是自然界中一大類病毒，目前已知有7種冠狀病毒可感染人，其中SARS-CoV、MERS-CoV、2019-nCoV因高致病性及高傳染性為人類所關(guān)注。目前，中醫(yī)藥對(duì)SARS冠狀病毒研究報(bào)道相對(duì)較多，而對(duì)MERS-CoV、2019新型冠狀病毒研究較少，三者均可引發(fā)呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)造成病情加重或死亡，分析其主要原因是“細(xì)胞因子風(fēng)暴”[22]。在細(xì)胞因子風(fēng)暴中干擾素(Interferon，IFN)、白介素(Interleukin，IL)、集落刺激因子(Colony stimulating factor，CSF)、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)等多種促進(jìn)炎癥的細(xì)胞因子發(fā)揮重要作用，其中TNF被認(rèn)為是細(xì)胞因子風(fēng)暴的核心。通過中藥對(duì)促炎細(xì)胞因子作用的研究，可為新冠肺炎中藥治療提供借鑒。
4.1 單味中藥抗冠狀病毒
4.1.1 麻黃 麻黃的主要活性成分木犀草素具有較強(qiáng)的消炎、抗病毒、抗菌等作用，在治療SARS時(shí)，也有較好的療效[23]。炙麻黃可有效降低哮喘病的大鼠氣道炎癥因子IL-3、IL-4數(shù)量，表明麻黃可有效抑制炎癥反應(yīng)[24]。在我國(guó)新冠肺炎疫情防治方案推薦的多個(gè)處方中麻黃均作為主要藥物應(yīng)用。
4.1.2 金毛狗脊 金毛狗脊，性溫，味苦、甘，可補(bǔ)肝腎、強(qiáng)腰脊、祛風(fēng)濕。WEN C C等研究[25]顯示，金毛狗脊提取物可顯著改善SARS-CoV引起的細(xì)胞病變效應(yīng)，并可有效抑制SARS-CoV復(fù)制。
4.1.3 甘草 甘草具有廣譜抗病毒作用，CINATL J等[26]研究發(fā)現(xiàn)，甘草酸不但具有良好的抗SARS-CoV作用，且可抑制病毒的吸附與滲透作用。而2019-nCoV、SARS-CoV屬于冠狀病毒的不同亞類，結(jié)構(gòu)相似，均通過受體造成人體多器官損害，甘草酸可與2019-nCoV、SARS-CoV競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2受體[27]。
4.1.4 荊芥 荊芥，性溫，味辛，可祛風(fēng)解表、透疹消瘡。臨床常用于治療外感風(fēng)寒表證。蔣暢等[28]在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的篩查中發(fā)現(xiàn)，荊芥中槲皮素、木樨草素、漢黃芩素、β-谷固醇等為防治新冠肺炎的核心化合物，且在分子對(duì)接的結(jié)果中顯示，荊芥的核心活性成分對(duì)ACE2及2019-nCoV 3CL水解酶均具有較好的結(jié)合性，表明荊芥治療新冠肺炎具有多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。
4.1.5 辛夷 辛夷，性溫，味辛，可發(fā)散風(fēng)寒、宣通鼻竅。辛夷改善支氣管哮喘患者臨床癥狀的作用機(jī)制是改善Th細(xì)胞免疫失衡，上調(diào)Th1/Th2比值，且影響IL-4、IFN-γ的表達(dá)[29]。新冠肺炎可通過ACE2感染全身同樣表達(dá)ACE2的器官，引起Th1、Th2細(xì)胞失衡，且產(chǎn)生大量的炎癥因子。從而推知辛夷可通過調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞失衡治療新冠肺炎。
4.1.6 細(xì)辛 細(xì)辛，性溫，味辛，可祛風(fēng)散寒、通竅止痛、溫肺化飲。細(xì)辛在全國(guó)推廣使用的“清肺排毒湯”中發(fā)揮了重要作用，其細(xì)辛脂素[30]可直接作用于人體細(xì)胞，提高機(jī)體免疫力，抵抗病毒侵襲，且魏朝法等[31]經(jīng)研究證實(shí)，細(xì)辛臨床用量的安全性，不必拘泥于“不過錢”之說，在防治新冠肺炎時(shí)適宜臨床合理應(yīng)用。
4.2 中藥臨床抗冠狀病毒感染的應(yīng)用
綜合分析國(guó)家及各地新冠肺炎診療方案，常用的經(jīng)典散寒祛濕名方有藿香正氣散、麻杏薏甘湯、達(dá)原飲、人參敗毒散、清肺排毒湯等。
4.2.1 藿香正氣散 藿香正氣散可解表化濕、理氣和中?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案(試行第六版)》推薦醫(yī)學(xué)觀察期COVID-19患者中乏力伴胃腸不適癥狀者進(jìn)行藿香正氣膠囊治療，其具有改善胃腸功能、增強(qiáng)細(xì)胞免疫及抗菌、抗病毒等作用。該方治療病毒感染性疾病已多年，積累了大量臨床經(jīng)驗(yàn)，曾治療人禽流感獲得較好療效。實(shí)驗(yàn)[32]證實(shí)，藿香正氣口服液可通過多成分、多靶點(diǎn)、多通路作用于SARS-CoV-2及ACE2發(fā)揮作用。杜海濤等[33]通過篩選藿香正氣湯小分子成分C1～C5發(fā)現(xiàn)，其與新冠病毒3Clpro結(jié)合良好，其抗病毒途徑可能是通過PI3K-Akt信號(hào)通路影響病毒復(fù)制。
4.2.2 麻杏薏甘湯 麻杏薏甘湯通經(jīng)解表、袪寒除濕，本方治風(fēng)濕蘊(yùn)于經(jīng)絡(luò)、周身疼痛，國(guó)家衛(wèi)健委和國(guó)家中醫(yī)藥管理局已聯(lián)合發(fā)布了八版《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行)》，方案中治療普通型濕毒郁肺證推薦的中藥是在麻杏薏甘湯基礎(chǔ)上加減。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析麻杏薏甘湯有效成分可知，麻杏薏甘湯中活性化合物可能是通過ACE2結(jié)合作用于PTGS2、ESR1、PCP4、PPARG、HSP90AA1、NCOA2等靶點(diǎn)調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路，從而發(fā)揮對(duì)COVID-19的治療作用[34]。
4.2.3 達(dá)原飲 達(dá)原飲開達(dá)膜原、辟穢化濁，是治療瘟疫名方。在本次“寒濕疫”中化裁治療寒濕郁肺證。方中君藥檳榔，辛散濕邪，可抗氧化、抗炎、抑菌、改善胃腸蠕動(dòng)[35]；草果，化濁止嘔、宣透伏邪，SARS期間用草果對(duì)部分患者有效[36]。其揮發(fā)油可明顯抑制小鼠腸蠕動(dòng)，調(diào)節(jié)胃腸功能[37]；厚樸理氣祛濕，具有廣譜抗病毒、抗菌作用，厚樸酚對(duì)HIV病毒有效，且還能通過抑制細(xì)胞內(nèi)PI3K-Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)對(duì)單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗炎作用[38]。厚樸酚可降低TNF-α、IL-1β，改善肺組織病理狀態(tài)[39]。全方化裁使表邪得解，濕邪得化，穢濁得除。
4.2.4 人參敗毒散 人參敗毒散，散寒祛濕、益氣解表，治療氣虛，外感風(fēng)寒濕表證。對(duì)于此次“寒濕疫”病邪日久傷及正氣者，其具有匡扶正氣以鼓邪外出，防止病邪復(fù)入之功。全方散中有補(bǔ)，不致耗傷真陰。人參敗毒散發(fā)揮抗病毒的機(jī)制可能是減少細(xì)胞因子及趨化因子釋放，抑制STAT、MAPK、NF-κB、PI3K、IL-6等炎癥相關(guān)信號(hào)通路，從而抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴[40]。
4.2.5 清肺排毒湯 清肺排毒湯作為《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》第六、第七版臨床治療期指導(dǎo)用方[41-42]，根據(jù)“寒濕疫”而立方，可溫化痰飲、解表祛邪、宣發(fā)肺氣。麻黃宣肺散寒，其有效成分槲皮素，可拮抗宿主細(xì)胞的Ga2+通道，阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞[43]。木犀草素通過抑制HA、NA活性達(dá)到抗病毒作用[44]。細(xì)辛溫肺化飲，治療氣逆喘咳，可助麻黃解表祛邪，在清肺排毒湯中作為君藥[45]。紫菀、冬花潤(rùn)肺止咳，一宣一降，調(diào)理肺氣。紫菀酮可通過部分抑制NF-κB信號(hào)通路激活，下調(diào)iNOS蛋白表達(dá)，從而減少下游炎性因子釋放[46]，發(fā)揮祛痰鎮(zhèn)咳作用。冬花有效成分咖啡?？崴幔梢种蒲装Y性細(xì)胞因子釋放調(diào)節(jié)咳嗽的應(yīng)答，進(jìn)而發(fā)揮止咳作用[47]。半夏燥濕痰，合生姜，降逆止嘔，半夏生物堿可降低炎癥細(xì)胞NO、TNF-α、IL-8、細(xì)胞間黏附分子1的釋放，抑制IL-8、細(xì)胞間黏附分子1mRNA表達(dá)，減緩中性粒細(xì)胞聚集，延緩肺損傷發(fā)展，且對(duì)回腸上的5-HT3受體與NK1受體具有一定阻斷作用，止嘔效果顯著[48]。陳皮健脾化痰，其堿性提取物黃酮類和生物堿類，通過COX-2/p53信號(hào)通路抑制肺成纖維細(xì)胞衰老，發(fā)揮抗肺纖維化作用[49]。藿香，宣化濕濁和中，其藿香酮具有直接抗病毒作用，藿香醇可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫。全方合用使痰飲得化、肺氣得宣、毒邪得解。其9日總有效率達(dá)92.09%，可最大程度提高治愈率[50]。
5 溫?zé)嵝钥共《局兴幍奶厥庥梅?/h2>
古時(shí)我國(guó)先民就懂得焚燒艾葉、菖蒲等驅(qū)疫避穢，《本草拾遺》曰：“燒去惡氣，除病疫?！毕阏?，天地之正氣也，故能辟惡而殺毒。《理瀹駢文》記載“辟瘟囊”用羌活、蒼術(shù)、細(xì)辛、吳茱萸等細(xì)末佩于胸前，用于預(yù)防瘟疫。孫思邈《千金要方》記載，用雄黃散碾成細(xì)粉，水調(diào)涂五心、額上、鼻人中及耳門等處，尤其涂于面鼻等處，有防止呼吸道傳染病的作用。《本草綱目拾遺》載：“體受風(fēng)寒不快，以枝葉煎湯浴之，浴后睡片時(shí)，即愈”，此法對(duì)于此次疫情值得借鑒。我國(guó)古代重視艾灸防疫，認(rèn)為艾灸可“壯固根蒂，保護(hù)形軀，熏蒸本原，保一身之康寧”?！胺堑洹逼陂g，趙宏等[51]對(duì)SARS恢復(fù)期患者采用溫和灸大椎、膏肓、足三里3個(gè)穴位，治療后低熱、胸悶、乏力等癥狀有所改善，胸片顯示炎癥吸收，CD4細(xì)胞百分比升高，提示艾灸有防御病邪的作用?，F(xiàn)今，以蒼術(shù)為主配方熏蒸，用于病毒感染疾病日益廣泛，北京大學(xué)深圳醫(yī)院利用蒼術(shù)煙熏結(jié)合化學(xué)、物理空氣消毒有效預(yù)防了SARS院內(nèi)感染[52]。此外，利用中藥芳香化濁及清熱解毒藥配伍，通過不同外用方式防控病毒感染均積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)COVID-19空氣飛沫傳播的特點(diǎn)，在人群聚集的環(huán)境采用中藥熏蒸方法消殺疫毒值得借鑒[53]。
近年來，隨著對(duì)中醫(yī)藥研究日益深化，中藥治療病毒感染疾病顯示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。許多中藥具有較好的抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用，且毒副作用小、價(jià)格低廉、藥源廣泛，為疫情防控提供了有力支撐。中藥多成分、多藥物配伍應(yīng)用，常具有多靶點(diǎn)及整體調(diào)節(jié)作用，隨著單味中藥及其活性成分抗病毒、免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制的逐步揭示，辨證與辨病結(jié)合、抗病毒與免疫調(diào)節(jié)結(jié)合進(jìn)行遣方用藥，必將提高病毒感染類疾病的治療效果。
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