韓燕紅，張瑞霞

（青海大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，青海 西寧 810000）

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子1（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactiva-tor-1，PGC-1） 家族包括PGC-1α，PGC-1β 和PGC-1 相關(guān)共激活劑（PGC-1 related coactivator，PRC）三個(gè)成員，在調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體功能和能量穩(wěn)態(tài)方面起著關(guān)鍵作用，其中PGC-1α 和PGC-1β 在其整個(gè)長(zhǎng)度上具有序列相似性，并已與廣泛的生物學(xué)過(guò)程聯(lián)系在一起。研究發(fā)現(xiàn)[1,2]，PGC-1α 在棕色脂肪組織（BAT）中表達(dá)的冷誘導(dǎo)蛋白通過(guò)增加線(xiàn)粒體內(nèi)解偶聯(lián)蛋白（UCP）的表達(dá)量，從而實(shí)現(xiàn)白色脂肪褐色化改變，在適應(yīng)性生熱中也發(fā)揮著重要作用。另有研究顯示[3，4]，PGC-1α 水平改變與肥胖、糖尿病、脂代謝紊亂以及心血管疾病密切相關(guān)。但PGC-1α 的循環(huán)水平受多種因素的影響，低氧、低溫、運(yùn)動(dòng)、饑餓、胰島素等均會(huì)使PGC-1α 表達(dá)水平改變[5，6]。本文主要從PGC-1α 的生理功能、分布以及相關(guān)因素影響PGC-1α 表達(dá)水平的改變方面進(jìn)行綜述，意在探討PGC-1α 在調(diào)節(jié)內(nèi)分泌與代謝功能中的潛在作用。

1 PGC-1α 的分布及功能

PGC-1α 廣泛分布于人體的各個(gè)組織中，且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，大鼠的肝臟、腎臟、心臟、肌肉、大腦、海馬、神經(jīng)元中也可檢測(cè)到PGC-1α 的存在。PGC-1α 作為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）家族的首要成員，在機(jī)體的各種代謝及系統(tǒng)機(jī)能中都發(fā)揮著重要作用。在糖代謝方面，PGC-1α 是β 細(xì)胞功能的重要介體，β 細(xì)胞中PGC-1α 的表達(dá)是由細(xì)胞外信號(hào)誘導(dǎo)的，包括葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS）的促進(jìn)劑，如胰高血糖素樣肽1 和cAMP，以及損害β 細(xì)胞功能的應(yīng)激源，包括糖皮質(zhì)激素、鏈脲佐菌素、寒冷暴露、肥胖和糖脂毒性疾病[7]，在上述因素激發(fā)下，PGC-1α 的高表達(dá)可引發(fā)胰島素分泌，提示PGC-1α 在維持β 細(xì)胞線(xiàn)粒體質(zhì)量和功能方面具有重要作用。在脂代謝方面，有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)[8]，PGC-1α 的激活可使飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠棕色脂肪的產(chǎn)熱效應(yīng)得以放大，即棕色脂肪含有較多的線(xiàn)粒體，并通過(guò)細(xì)胞線(xiàn)粒體內(nèi)膜表面釋放大量的解偶聯(lián)蛋白1（UCP-1），使線(xiàn)粒體呼吸鏈氧化與ADP 磷酸化解偶聯(lián)而轉(zhuǎn)為產(chǎn)熱過(guò)程，使得能量消耗，產(chǎn)熱增多，從而達(dá)到脂肪消耗的目的，導(dǎo)致體重下降。此外，PGC-1α 功能喪失也可使?；视秃湍懝檀减ゴ罅糠e累，進(jìn)而引起脂代謝的紊亂。在神經(jīng)系統(tǒng)方面，PGC-1α 是涉及神經(jīng)元代謝、神經(jīng)傳遞和形態(tài)的基因，在新皮層和海馬興奮性神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄和興奮性中起關(guān)鍵性作用[9]。研究報(bào)道[10-12]，PGC-1α 對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用。在心血管系統(tǒng)方面，有研究發(fā)現(xiàn)[13]，血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）受到PGC-1α 調(diào)控，動(dòng)脈粥樣硬化（AS）發(fā)展的過(guò)程中，PGC-1α 對(duì)VSMC 起到了保護(hù)作用。在呼吸系統(tǒng)方面，Wang H 等[14]研究也證實(shí)了在治療支氣管哮喘中PGC-1α 對(duì)支氣管上皮細(xì)胞的的作用，這一過(guò)程主要是通過(guò)CREB/PGC-1α 途徑介導(dǎo)，從而促進(jìn)人支氣管上皮細(xì)胞線(xiàn)粒體生物發(fā)生。Fontecha-Barriuso M 等[15]研究也發(fā)現(xiàn)，增加PGC-1α 活性對(duì)急性腎損傷（AKI）和慢性腎臟?。–KD）是行之有效的腎保護(hù)策略。另外在腫瘤方面的一些研究中也提到增強(qiáng)的PGC-1α 表達(dá)可以促進(jìn)CD8 T 細(xì)胞適應(yīng)性、記憶形成和抗腫瘤免疫[16]。此外，有研究表明[17]，腺苷單磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）/PGC-1α 軸在調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體能量代謝中同樣起關(guān)鍵作用。

2 影響因素

研究表明[18，19]，通過(guò)介導(dǎo)PGC-1α 相關(guān)通路，上調(diào)或下調(diào)PGC-1α 及其上游、下游因子，可達(dá)到治療某種疾病的目的。而低氧、低溫、運(yùn)動(dòng)、及其他相關(guān)因素等均會(huì)使PGC-1α 表達(dá)水平發(fā)生改變。

2.1 低氧 低氧可以引起PGC-1α 的高表達(dá)，且缺氧誘導(dǎo)的PGC-1α 表達(dá)與PGC-1α 的上游調(diào)控因子AMPK 的激活有關(guān)。但在不同類(lèi)型、不同持續(xù)時(shí)間的低氧情況下，PGC-1α 的表達(dá)量也會(huì)有所不同。Novianti T 等[20]在其研究中就提出運(yùn)用壁虎作為動(dòng)物模型，將33 個(gè)壁虎分為10 個(gè)實(shí)驗(yàn)組和1 個(gè)對(duì)照，每組由3 只壁虎組成，對(duì)其進(jìn)行斷尾處理，觀(guān)察在尾巴的再生過(guò)程中PGC-1α 基因的表達(dá)曲線(xiàn)的不同變化，結(jié)果顯示PGC-1α 基因的表達(dá)在第3 天達(dá)到峰值，原因是在早期傷口愈合階段沒(méi)有血液分配氧氣，即處于低氧狀態(tài)下，發(fā)生能量危機(jī)時(shí)，PGC-1α 高表達(dá)，從而為組織再生提供能量。后續(xù)在Novianti T 等[21]另一個(gè)關(guān)于壁虎斷尾缺氧再生的研究中也發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α mRNA）表達(dá)在第3 天達(dá)到峰值與上述PGC-1α 基因的表達(dá)在第3 天達(dá)到峰值達(dá)成一致，表明低氧狀態(tài)下確會(huì)引起PGC-1α 的高表達(dá)。另在Gu S 等[22]將大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組（CON）和慢性間歇性低壓低氧組（CIHH），結(jié)果觀(guān)察到低氧組可通過(guò)上調(diào)PGC-1α 的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)的能量代謝，并發(fā)揮著心肌保護(hù)作用，其中HIF-1α-AMPK信號(hào)通路可能參與了該過(guò)程，證實(shí)了低氧引起PGC-1α 的上游調(diào)控因子AMPK 激活，進(jìn)而磷酸化PGC-1α，導(dǎo)致PGC-1α 表達(dá)上調(diào)，與Jager S 等[23]觀(guān)點(diǎn)一致。Gutsaeva DR 等[24]在不同的低氧時(shí)間方面進(jìn)行了比較研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在急性缺氧（6 h）后，PGC-1α mRNA 表達(dá)增加2 倍，在24 h 時(shí)仍顯著升高，并在48 h 時(shí)恢復(fù)到對(duì)照水平。雖然上述研究及既往相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)低氧會(huì)引起PGC-1α 的水平增加，但低氧與PGC-1α 水平之間的關(guān)系目前仍存在較大爭(zhēng)議。關(guān)于二者之間到底是一種正向的促進(jìn)關(guān)系，還是一種負(fù)向反作用關(guān)系也尚無(wú)定論。Liu Y 等[25]研究表明，低氧處理因損害了PGC-α 介導(dǎo)的脂肪酸β-氧化，從而引起肝細(xì)胞內(nèi)脂肪積聚。Wang C 等[26]等研究也再次證實(shí)了這一點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)中誘導(dǎo)心肌梗塞后大鼠模型，可以觀(guān)察到過(guò)氧化物酶體增殖物啟動(dòng)的受體γ 和共激活因子1α（SIRT1-PGC-1α）來(lái)促進(jìn)心臟缺血損傷。然而，在大多數(shù)的研究中這條通路上PGC-1α、FNDC5、Irisin、Ucp 并沒(méi)有一致的變化趨勢(shì)，呈現(xiàn)波動(dòng)，提示可能有其他因素參與調(diào)節(jié)，對(duì)其發(fā)揮著有利或有弊的作用。

2.2 低溫 當(dāng)機(jī)體處于寒冷、低溫的環(huán)境中時(shí)，正常細(xì)胞中機(jī)體發(fā)生能量危機(jī)時(shí)，ATP 濃度下降，AMP濃度上升，細(xì)胞內(nèi)的AMP/ATP 比例升高，此時(shí)AMPK 被激活，直接磷酸化PGC-1α，導(dǎo)致PGC-1α表達(dá)上調(diào)，引起Ⅲ型纖維蛋白組件包含蛋白5（FNDC5）表達(dá)升高，細(xì)胞鳶尾素（Irisin）分泌，解偶聯(lián)蛋白1（UCP-1）表達(dá)。有研究關(guān)于哺乳動(dòng)物抵抗寒冷的適應(yīng)性生熱生存報(bào)告中發(fā)現(xiàn)[27]，作為PPARα的共活化劑PER2、PGC-1α 增加可引起UCP1 的表達(dá)，與Puigserver P 等[28]觀(guān)點(diǎn)保持一致，其關(guān)鍵機(jī)制是冷暴露導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞的能量感受器5'單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）激活。Kelly DP[29]研究發(fā)現(xiàn)，由PGC-1α 刺激肌肉組織中FNDC5 基因表達(dá)后編碼的一類(lèi)膜蛋白水解后形成，約由110 個(gè)氨基酸組成多肽片段。目前其主要功能是通過(guò)細(xì)胞線(xiàn)粒體內(nèi)膜表面釋放大量的UCP-1，使線(xiàn)粒體呼吸鏈氧化與ADP 磷酸化解偶聯(lián)而轉(zhuǎn)為產(chǎn)熱過(guò)程，并伴有脂肪的消耗，體重下降[30，31]。Venditti P 等[32]研究顯示，在持續(xù)2 d 低溫暴露的甲狀腺功能減退的大鼠模型中觀(guān)察線(xiàn)粒體的代謝反應(yīng)，結(jié)果顯示細(xì)胞色素氧化酶（主要存在于線(xiàn)粒體內(nèi)）活性與PGC-1α 或NRF-2（測(cè)定轉(zhuǎn)錄因子激活劑）蛋白水平之間存在強(qiáng)烈的相關(guān)性。Venditti P 等[33]的后續(xù)研究中也再次驗(yàn)證了這一觀(guān)點(diǎn)。多個(gè)研究試圖揭示低溫對(duì)PGC-1α 的調(diào)節(jié)方面作用，但上述結(jié)論并未得到普遍認(rèn)可，目前尚存在爭(zhēng)議。其中一些學(xué)者認(rèn)為冷暴露并不一定引起PGC-1α、UCP-1 的增加，因?yàn)槠渲虚g環(huán)節(jié)除了可能有其他因素參與外，選擇性的PGC-1 家族共激活因子，才可能會(huì)引起UCP-1 的增加，非選擇性的PGC-1 家族共激活因子甚至可能會(huì)引起其的反式激活。

2.3 運(yùn)動(dòng) 隨著國(guó)家經(jīng)濟(jì)和社會(huì)的快速發(fā)展，肥胖已經(jīng)成為了一種社會(huì)問(wèn)題。Osmundsen TC 等[34]研究指出，肥胖會(huì)增加患糖尿病、心血管疾病、肌肉骨骼疾病和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。如何通過(guò)一定的方法或途徑來(lái)解決肥胖引起的對(duì)身體的損害或是減輕體重，已經(jīng)成為眾多研究者的焦點(diǎn)。于是運(yùn)動(dòng)就被學(xué)者們所提出，通過(guò)運(yùn)動(dòng)調(diào)控PGC-1α 的表達(dá)一直是目前研究的爭(zhēng)議點(diǎn)之一。有研究認(rèn)為運(yùn)動(dòng)能使PGC-1α mRNA 和蛋白表達(dá)顯著增加，可改善線(xiàn)粒體功能，增強(qiáng)胰島素的敏感性，并伴有體重下降；也有研究認(rèn)為兩者之間無(wú)任何關(guān)聯(lián)。Huang CC 等[35]研究將不同年齡段的大鼠動(dòng)物模型分為6 組，3 組久坐不動(dòng)，另3 組暴露與游泳12 周，在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，在3 個(gè)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練組中腓腸肌和比目魚(yú)肌中SIRT1，PGC-1α 和AMPK 的水平高于3 個(gè)對(duì)照組，且體重下降。提示當(dāng)熱量攝入與飲食生活習(xí)慣沒(méi)有發(fā)生變化時(shí)，運(yùn)動(dòng)可使超重和肥胖人群SIRT3 和PGC-1α 的釋放量大大提高，能量消耗，從而降低體脂，減小腰圍，但研究結(jié)果的一些差異在很大程度上也可能是由于受試者的本身差異造成的。

另有一些研究顯示[36]，適度運(yùn)動(dòng)鍛煉可能會(huì)增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF），即通過(guò)上調(diào)AMPK 活性，進(jìn)而激活PGC-1α/FNDC5/BDNF 途徑，從而減輕淀粉樣β 誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)和記憶障礙。然而有研究卻對(duì)運(yùn)動(dòng)與PGC-1α 之間關(guān)系提出了與以往不同的看法，認(rèn)為沒(méi)有足夠證據(jù)能證實(shí)運(yùn)動(dòng)與PGC-1α、FNDC5 及Irisin 表達(dá)之間的聯(lián)系，其關(guān)系目前尚未明確。但值得注意的是，在一項(xiàng)骨骼肌FNDC5 基因表達(dá)和鳶尾素釋放是否受運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)的研究中發(fā)現(xiàn)[37]，不管是短期的有氧運(yùn)動(dòng)，還是長(zhǎng)期的耐力運(yùn)動(dòng)并沒(méi)有引起骨骼肌PGC-1α、FNDC5 和血清虹膜素的明顯變化；此外，結(jié)果還發(fā)現(xiàn)單次的重強(qiáng)度抵抗運(yùn)動(dòng)中，在年輕男性中PGC-1α 增加4 倍，在老年男性中增加2 倍，而FNDC5 mRNA 僅僅在年輕男性中增加1.4 倍。Azimi M 等[36]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，雄性小鼠在跑步機(jī)上進(jìn)行1 h 運(yùn)動(dòng)后，PGC-1α 的水平增加，而FNDC5 蛋白水平無(wú)顯著升高，同時(shí)血漿鳶尾素水平顯著升高，且隨時(shí)間的變化，會(huì)呈現(xiàn)出波動(dòng)的趨勢(shì)，這可能是因?yàn)橛谐薖GC-1α、FNDC5 以外的其他因子參與了Irisin 表達(dá)的調(diào)節(jié)，進(jìn)一步說(shuō)明了各種上游機(jī)制，其中包括低氧、低溫、運(yùn)動(dòng)等上游誘導(dǎo)的機(jī)制，可能會(huì)影響PGC-1α 和FNDC5 mRNA 的表達(dá)。

2.4 疾病治療 由于PGC-1α 分布廣泛，且具有強(qiáng)大的生理效應(yīng)，一些研究者也關(guān)注到了其在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用，包括PGC-1α 在A(yíng)D、PD、HD 和ALS 等主要神經(jīng)退行性疾?。∟DD）發(fā)揮著不可小覷的作用，并有望成為這些神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的新方向[38]。Dang C 等[39]也進(jìn)一步證實(shí)了PGC-1α 在神經(jīng)系統(tǒng)方面的潛力。PGC-1α 由于其在脂質(zhì)和葡萄糖代謝中的作用，已成為糖尿病治療中非常有吸引力的靶標(biāo)。PGC-1α 的藥理活化被認(rèn)為可帶來(lái)健康益處，其作為主要的代謝調(diào)節(jié)劑，以組織特異性方式和體力活動(dòng)/年齡依賴(lài)性方式在胰島素敏感性中發(fā)揮作用，當(dāng)其表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出正常的生理極限時(shí)，胰島素抵抗則會(huì)加劇，并在PGC-1α 缺乏的情況下可以阻止胰島素抵抗，這也就提示在疾病治療當(dāng)中要考慮這些因素。

3 總結(jié)

PGC-1α 主要存在于線(xiàn)粒體含量豐富的組織，如棕色脂肪組織、肝臟、腎臟、骨骼肌、心肌以及神經(jīng)系統(tǒng)等，其表達(dá)具有特異性，在糖脂代謝、系統(tǒng)機(jī)能及疾病診治中具有重要作用，已成為目前備受關(guān)注的轉(zhuǎn)化因子。PGC-1α 受多種因素的影響，如低氧、低溫、運(yùn)動(dòng)、饑餓、胰島素。隨著深入研究，越來(lái)越多的PGC-1α 作用靶點(diǎn)為人們所發(fā)現(xiàn)，其信號(hào)轉(zhuǎn)變機(jī)制也逐漸清晰，可能成為治療各種疾病的干預(yù)靶點(diǎn)及藥物研發(fā)、創(chuàng)新開(kāi)辟新道路。