張 寧，孫經(jīng)武，劉 振，蔣雙強(qiáng)

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濱州 256600）

心血管疾病（包括冠心病、心肌梗死、心力衰竭、高血壓等）是發(fā)達(dá)國家最常見的死亡原因，隨著經(jīng)濟(jì)增長，發(fā)展中國家的心血管疾病數(shù)量也在增加，預(yù)防和治療心血管疾病顯得尤為重要。鳶尾素，又稱虹膜素，是一種由112 個(gè)氨基酸組成的、運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)分泌的肽，其受過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活物-1（PGC1）-α 的調(diào)控，在釋放到循環(huán)之前從FNDC5 基因的產(chǎn)物中被蛋白質(zhì)裂解，導(dǎo)致白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為米黃色脂肪細(xì)胞，具有類似于棕色脂肪細(xì)胞的表型的白色脂肪細(xì)胞，然后通過增加解偶聯(lián)蛋白1（UCP-1）水平的熱發(fā)生增加能量消耗。研究表明[1-4]，鳶尾素誘導(dǎo)UCP-1，增加脂肪細(xì)胞能量消耗、代謝酶和代謝物中間體的表達(dá)，從而抑制脂質(zhì)的積累。另有研究發(fā)現(xiàn)[5]，鳶尾素與患MetS 的幾率增加、胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)增加和心血管疾病的10 年風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。本文就鳶尾素概述、及其與心血管疾病（動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、心力衰竭、高血壓）的相關(guān)性進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 鳶尾素概述

1.1 鳶尾素的發(fā)現(xiàn)與調(diào)節(jié) Irisin 是一種新型的肌動(dòng)蛋白，最初由Bostrom P 等[1]描述，并以古老的女神“鳶尾花”命名。最初被鑒定為肌動(dòng)蛋白，還合成了少量的鳶尾素，并從肝臟或脂肪組織中分泌出來。鳶尾素在小鼠和人類中是通過運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的，在久坐的個(gè)體中以3.6 ng/ml 循環(huán)；且在進(jìn)行有氧間隔訓(xùn)練的個(gè)體中，這一水平可增加到4.3 ng/ml[6]。在體重正常和肥胖的德國兒童中，在進(jìn)行15 min 強(qiáng)烈的活動(dòng)后，觀察到鳶尾素水平增加了2.23 倍[7]。在加拿大肥胖青少年中，在進(jìn)行45 min 的有氧運(yùn)動(dòng)后，發(fā)現(xiàn)循環(huán)中的鳶尾素增加了60%，但是在進(jìn)行45 min 的負(fù)重訓(xùn)練后，未觀察到任何變化[8]。以上研究均證明人類鳶尾素的存在和循環(huán)受運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)，有氧體育鍛煉的急性間隔會(huì)增加受試者的鳶尾素濃度。

1.2 鳶尾素釋放及作用機(jī)制 運(yùn)動(dòng)引起骨骼肌中的PPARγcoactivator-1α（PGC1α）的釋放可增加含有5個(gè)纖連蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域的表達(dá)（FNDC5），未知蛋白酶對FNDC5 的切割會(huì)釋放出鳶尾素，而白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為黃色脂肪組織的鳶尾素，且鳶尾素上調(diào)線粒體外膜中的表達(dá)解偶聯(lián)蛋白1（UCP1），通過脂肪酸氧化導(dǎo)致熱生成增加[9]。

2 鳶尾素與心血管疾病的相關(guān)性

2.1 鳶尾素與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的病理學(xué)改變，主要累及體循環(huán)的大動(dòng)脈和中動(dòng)脈，病變特點(diǎn)是先從受累動(dòng)脈的內(nèi)膜開始，先后有脂質(zhì)聚集、纖維組織增生和鈣質(zhì)沉著，并伴有動(dòng)脈中層的逐漸退變和鈣化，在此基礎(chǔ)上繼發(fā)斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂及局部血栓形成。研究發(fā)現(xiàn)[10-14]，鳶尾素可調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能，降低血中炎性因子水平，改善動(dòng)脈粥樣硬化。Han F 等[10]研究表明，鳶尾素治療肥胖小鼠可顯著增強(qiáng)內(nèi)皮依賴性血管舒張并改善內(nèi)皮功能，在存在AMPK，Akt 和eNOS 抑制劑的情況下，鳶尾素的有益作用被部分削弱。在體外，人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的鳶尾素也增強(qiáng)了上述因素，表明鳶尾素在改善內(nèi)皮功能中具有重要作用。Zhang M 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素可增加ox-LDL 處理的內(nèi)皮細(xì)胞（EC）的生存力以及遷移和血管形成，降低細(xì)胞凋亡、炎性細(xì)胞因子和細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）水平。表明鳶尾素可減輕ox-LDL 誘導(dǎo)的血管損傷。Zhu D 等[12]通過采用鳶尾素對糖尿病模型干預(yù)、將糖尿病主動(dòng)脈段與鳶尾素離體孵育等方法證明其可通過抑制氧化應(yīng)激來減輕內(nèi)皮功能障礙。同時(shí)，鳶尾素可以通過抑制PKC-β/NADPH 氧化酶和NFκB 誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）通路，進(jìn)而降低人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激和凋亡。Lu J 等[13]利用鳶尾素干預(yù)ApoE-/-糖尿病小鼠12 周發(fā)現(xiàn)，小鼠內(nèi)皮依賴性舒張功能和抗炎效應(yīng)得到了明顯增加，改善了ApoE-/-糖尿病小鼠動(dòng)脈粥樣硬化，內(nèi)皮保護(hù)及抗炎反應(yīng)是其保護(hù)血管的重要機(jī)制。Deng W[14]測定了350 例冠心病患者和214 例健康受試者的血清鳶尾素濃度，結(jié)果證明血清鳶尾素濃度與冠心病的存在和嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。上述研究均表明鳶尾素與內(nèi)皮炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)鳶尾素濃度降低，提高血清鳶尾素濃度可改善動(dòng)脈粥樣硬化。

2.2 鳶尾素與心肌梗死 心肌梗死已成為當(dāng)今世界人類死亡的主要原因之一[15]，其特點(diǎn)是氧缺乏，缺血30 min 可使心肌ATP 降低50%，有氧條件恢復(fù)后ATP 僅增加到控制水平的60%[16]。在心肌梗死時(shí)，鳶尾素的顯著減少可能為ATP 耗竭和能量需求增加的組織節(jié)省能量，因此，通過阻斷新生鳶尾素的產(chǎn)生，心臟組織將在一定程度上被保護(hù)[17]。Aydin S 等[18]對11 例急性心梗（AMI）患者和14 例對照患者測定鳶尾素發(fā)現(xiàn)，AMI 后鳶尾素從48 h 開始降低，在72 h開始增加，并且鳶尾素在48 h 內(nèi)逐漸下降可能是有用的生物標(biāo)志物。Aronis KN 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素水平升高可以預(yù)測經(jīng)皮冠脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）后患者主要心血管不良事件的發(fā)生，鳶尾素水平較低的患者在PCI 后12 個(gè)月的無事件生存率增加。Deng J 等[20]關(guān)于鳶尾素和FNDC5 過度表達(dá)（FNDC5-OV）對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）的研究表明，鳶尾素或FNDC5 可顯著降低心肌纖維化。Xin T 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素處理能激活心肌梗死后動(dòng)態(tài)蛋白樣GTPase 視神經(jīng)萎縮1（Opa1），進(jìn)而保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺氧誘導(dǎo)的損傷，表明心肌梗死后鳶尾素呈先下降后升高趨勢，這與心肌梗死后不同階段鳶尾素發(fā)揮的主要作用相關(guān)，總體來說都是對殘存的心肌細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)。

2.3 鳶尾素與心力衰竭 心力衰竭是一種多因素的全身性疾病，在心臟結(jié)構(gòu)損傷后，神經(jīng)體液、細(xì)胞和分子機(jī)制被激活，導(dǎo)致過多的容量超負(fù)荷、交感神經(jīng)活動(dòng)增加、循環(huán)再分配，并導(dǎo)致諸多臨床體征和癥狀[22]。有研究表明鳶尾素與心力衰竭有關(guān)，Kalkan AK 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在伴有體重減輕、射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭患者中血清鳶尾素水平顯著升高，其可能是心力衰竭患者心臟惡病質(zhì)的新標(biāo)志物。Li R 等[24]對FNDC5-/-C57 小鼠進(jìn)行人工主動(dòng)脈縮窄術(shù)，通過對其干預(yù)研究表明鳶尾素可以預(yù)防壓力超負(fù)荷引起的心臟肥大。Liu X 等[25]使用兩種劑量的鳶尾素[0.5 μg/（kg·d）和1.5 μg/（kg·d）]對糖尿病小鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鳶尾素可產(chǎn)生雙向作用，小劑量鳶尾素可明顯降低心肌纖維化。Yu Q 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，行人工主動(dòng)脈縮窄術(shù)誘發(fā)心肌肥大，經(jīng)鳶尾素治療后心臟功能改善，心臟肥大和纖維化明顯減弱。Shen S 等[27]對116 例急性心力衰竭患者入院時(shí)血清鳶尾素水平僅測定并隨訪1 年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在隨訪中死亡患者的血清鳶尾素水平明顯更高，提示血清鳶尾素確可作為急性心力衰竭患者1 年全因死亡率的預(yù)測生物標(biāo)志物?？傊?，鳶尾素可對心力衰竭產(chǎn)生積極作用，病情重、預(yù)后差的人群中鳶尾素濃度高，產(chǎn)生該差異的原因可能是鳶尾素高低劑量產(chǎn)生的雙向作用所致。

2.4 鳶尾素與高血壓 高血壓是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率較高的一種疾病，發(fā)病率逐漸呈現(xiàn)年輕化的特點(diǎn)。近年來研究發(fā)現(xiàn)鳶尾素與高血壓存在相關(guān)性。Huo CJ 等[28]為自發(fā)性高血壓大鼠（SHRs）和血壓正常的Wistar-Kyoto 大鼠靜脈注射鳶尾素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SHR 大鼠血壓降低，表明鳶尾素可以改善高血壓。Chen K 等[29]對98 例高血壓患者和24 名血壓正?；颊哌M(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，高血壓患者的鳶尾素水平升高，與收縮壓正相關(guān)，是高血壓的獨(dú)立預(yù)測因子。Zhang LJ 等[30]檢測31 名健康孕婦和36 例先兆子癇孕婦血清和胎盤中鳶尾素濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重度先兆子癇（SPE）患者，輕度先兆子癇（MPE）患者和正常對照組之間的血清鳶尾素水平無顯著差異，但子癇前期患者的血清鳶尾素與收縮壓和舒張壓呈負(fù)相關(guān)，SPE 患者胎盤中FNDC5 蛋白表達(dá)上調(diào)，與收縮壓呈正相關(guān)，表明鳶尾素與高血壓存在關(guān)聯(lián)，但是正負(fù)相關(guān)性需要進(jìn)一步研究來明確。

3 總結(jié)

血清鳶尾素水平不僅可用于心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)評估，而且適時(shí)的應(yīng)用合適劑量的外源性鳶尾素可能對動(dòng)脈硬化、心力衰竭、心肌梗死起到改善作用，但具體作用機(jī)制需要更深入的研究。鳶尾素與血壓之間的正負(fù)相關(guān)性不是非常明確，造成差異的原因可能是研究招募的人群、選擇的動(dòng)物品系不同所致，這需要進(jìn)行多中心、大規(guī)模的研究來證明?？傊?，鳶尾素的發(fā)現(xiàn)在心血管領(lǐng)域具有重大意義，有望成為臨床疾病預(yù)測和治療的新方法。