孟宇綜述，王志強(qiáng)審校

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，天津300052）

紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）指紅細(xì)胞體積變異系數(shù)，是用紅細(xì)胞體積標(biāo)準(zhǔn)差與平均紅細(xì)胞體積的比值來(lái)量化紅細(xì)胞體積的異質(zhì)性，是一項(xiàng)反映紅細(xì)胞形態(tài)異質(zhì)性的血液指標(biāo)，可由全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀快速測(cè)得[1]。其參考范圍為11.5%～15%，與許多疾病狀態(tài)相關(guān)，包括心血管疾病、癌癥和糖尿病。RDW降低的臨床意義有限，但RDW升高在多個(gè)領(lǐng)域具有重要的臨床意義[2-3]。膿毒癥是由于宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙，是危重癥患者死亡的主要原因之一，及早識(shí)別診斷膿毒癥及其嚴(yán)重程度，是提高患者生存率的關(guān)鍵。對(duì)危重患者的回顧性和前瞻性研究表明，RDW增加也是膿毒癥和膿毒癥休克死亡率的一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究顯示，RDW與膿毒癥有很大關(guān)聯(lián)，其可能成為預(yù)測(cè)膿毒癥的一項(xiàng)新標(biāo)志物，現(xiàn)就RDW與膿毒癥相關(guān)的研究進(jìn)展作一綜述。

1 RDW水平與膿毒癥死亡率增加有關(guān)

1.1 RDW水平與成人膿毒癥 近年來(lái)研究表明，入院RDW升高可作為預(yù)測(cè)膿毒癥短期死亡率的指標(biāo)。Sadaka等[4]根據(jù)入院第1天的RDW將成人膿毒癥患者分為5組，發(fā)現(xiàn)第4和第5個(gè)五分位RDW值升高的患者死亡率分別是最低五分位數(shù)（RDW<13.5%）患者的38.1倍和39.6倍。Chen等[5]發(fā)現(xiàn)RDW>15.6%的患者住院死亡率最高，是RDW在14%～15.6%患者死亡率的兩倍多，而RDW<13.1%患者的死亡率僅為1.6%，提示RDW升高可預(yù)測(cè)膿毒癥患者住院死亡率。Lorente等[6]在一項(xiàng)前瞻性多中心研究中發(fā)現(xiàn)，在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的膿毒癥患者中，死亡組的第1周RDW持續(xù)高于存活組，提示膿毒癥患者在ICU第1周的RDW與膿毒癥嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)，RDW可作為判斷膿毒癥患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。Jiang等[7]在一項(xiàng)前瞻性研究中依據(jù)《國(guó)際膿毒癥和膿毒性休克管理指南》，給予所有膿毒癥患者全面系統(tǒng)的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)存活組和死亡組在ICU第1天的RDW差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在入院第3天和第7天，死亡組RDW明顯高于存活組；且RDW與ICU膿毒癥患者28 d死亡率顯著相關(guān)，提示RDW可評(píng)估膿毒癥患者預(yù)后，幫助判斷治療效果。Kim等[8]在一項(xiàng)前瞻性研究中，對(duì)嚴(yán)重膿毒癥和（或）膿毒性休克患者實(shí)施早期目標(biāo)導(dǎo)向治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)入院后72 h RDW增加與不良臨床結(jié)果顯著相關(guān)，且基線RDW和RDW較基線增加值的聯(lián)合應(yīng)用可作為膿毒癥潛在的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。因此，不僅基線RDW與膿毒癥不良預(yù)后相關(guān)，RDW的動(dòng)態(tài)升高對(duì)評(píng)估膿毒癥預(yù)后也有重要的臨床價(jià)值。此外，上述前瞻性試驗(yàn)提示，RDW有助于成人膿毒癥患者療效的評(píng)估。

1.2 RDW水平與老年膿毒癥 年齡是影響膿毒癥患者病死率的重要因素，有研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥休克患者年齡每增加1歲，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.6%[9]。在上述RDW與膿毒癥的研究中，研究對(duì)象均為成年膿毒癥患者（包括老年患者，即年齡≥65歲），因此有學(xué)者考慮了年齡因素對(duì)研究結(jié)果的影響，研究了RDW與65歲以上膿毒癥患者的關(guān)聯(lián)。Wang等[10]通過(guò)研究老年嚴(yán)重膿毒癥和（或）膿毒癥休克患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，入院RDW是老年膿毒癥患者住院死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Kim等[11]回顧老年嚴(yán)重膿毒癥患者的資料發(fā)現(xiàn)，RDW水平每增加1%，30 d死亡率增加10%，提示RDW可以獨(dú)立預(yù)測(cè)30 d死亡率。Ju等[12]在一項(xiàng)觀察性研究中，給予老年膿毒癥患者血液動(dòng)力學(xué)支持治療和經(jīng)驗(yàn)性及細(xì)菌培養(yǎng)指導(dǎo)的抗生素治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在RDW>15%的老年感染性休克患者中，RDW水平的持續(xù)升高比RDW本身水平更有助于預(yù)測(cè)住院死亡率，且RDW的動(dòng)態(tài)變化與SOFA評(píng)分高度相關(guān)。以上研究均提示RDW與老年膿毒癥預(yù)后相關(guān)。

1.3 RDW水平與新生兒敗血癥 新生兒敗血癥是一種臨床綜合征，以全身感染癥狀為特征，并在出生后第1個(gè)月伴有菌血癥。新生兒RDW的參考區(qū)間高于年齡較大的兒童和成人。出生時(shí)，足月和晚期早產(chǎn)兒的RDW參考下限為15.5%，參考上限為20%，早產(chǎn)兒略高（高達(dá)23%），早產(chǎn)兒RDW的平均正常范圍為17.8±2.1，足月兒是16.7±1.6；出生時(shí)RDW值高表明異紅細(xì)胞增多；低值與微細(xì)胞增多有關(guān)[13]。感染性休克患兒RDW明顯高于嚴(yán)重感染患兒和膿毒癥患兒（P<0.000 1）。RDW與C反應(yīng)蛋白（CRP）呈顯著正相關(guān)。Ellahony等[14]發(fā)現(xiàn)，RDW不僅有助于預(yù)測(cè)新生兒敗血癥死亡率，而且能預(yù)測(cè)其嚴(yán)重程度。趙育弘等[15]發(fā)現(xiàn)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)RDW對(duì)早產(chǎn)兒敗血癥的早期診斷、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估具有一定價(jià)值。Martin等[16]進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，新生兒敗血癥組RDW水平（19.90%）明顯高于健康對(duì)照組（18.90%，P<0.001），新生兒敗血癥死亡組的RDW顯著高于存活組（P<0.003），Kaplan-Meier曲線顯示RDW值明顯增高（RDW≥20%）的新生兒敗血癥患者死亡率顯著增加（P<0.02）。

2 RDW對(duì)膿毒癥的診斷價(jià)值

目前經(jīng)典的膿毒癥標(biāo)志物除CRP、降鈣素原（PCT）和乳酸外，還有其他炎癥標(biāo)志物如IG(免疫球蛋白)和DNI（從髓過(guò)氧化物酶反應(yīng)細(xì)胞總數(shù)中減去成熟的多形核白細(xì)胞），但這其中的有些指標(biāo)并不方便獲取。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，RDW對(duì)膿毒癥的診斷同樣具有重要意義。一項(xiàng)韓國(guó)的研究顯示，膿毒癥患者的入院RDW明顯高于健康對(duì)照組（最佳臨界點(diǎn)>13.7%，曲線下面積0.951），在28 d死亡率預(yù)測(cè)中，RDW的變異系數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差的曲線下面積（分別為0.766和0.732）高于乳酸（0.712），提示RDW水平有助于膿毒癥的鑒別診斷[17]。Park等[18]對(duì)21例成人Still′s病患者、27例膿毒癥患者和30名健康對(duì)照者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者的入院RDW中位數(shù)高于Still′s病患者（15.0%vs.13.3%，P=0.001），兩組患者的RDW中位數(shù)均顯著高于健康對(duì)照組。對(duì)于早期發(fā)熱需要住院的患者，當(dāng)RDW≥14.8%（OR=17.549）時(shí)提示診斷更傾向于膿毒癥而不是Still′s病，提示RDW可作為成人Still′s病與膿毒癥早期鑒別診斷的快速、有效指標(biāo)。一些研究還將RDW與傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)，如PCT、CRP等進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)RDW對(duì)膿毒癥的診斷價(jià)值并沒(méi)有超過(guò)PCT及CRP[19]，但RDW與血小板分布寬度（PDW）和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（NLCR）等指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用可提高膿毒癥診斷的準(zhǔn)確性[20]。

3 出院RDW與膿毒癥預(yù)后

Purtle等[21]在一項(xiàng)雙中心觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，出院時(shí)RDW升高是隨后ICU患者全因死亡率強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素；在膿毒癥患者中，出院RDW>15.8%組和RDW14.7%～15.8%組的30 d死亡率分別是RDW≤13.3%組的5.4倍和2.8倍，提示出院RDW水平較低的患者生存率更高。龔艷等[22]根據(jù)膿毒癥患者出院時(shí)RDW值是否高于入院時(shí)，將患者分為RDW升高組和非升高組，比較兩組臨床特征發(fā)現(xiàn)，兩組患者入院時(shí)RDW無(wú)顯著差異，經(jīng)早期目標(biāo)導(dǎo)向治療后，與RDW非升高組相比，RDW升高組APACHEⅡ評(píng)分、合并慢性腎功能不全及血流感染等不良臨床結(jié)局比例均明顯升高；RDW升高組28 d和90 d累積生存率均較RDW非升高組明顯降低。以上研究均提示在住院過(guò)程中，RDW呈下降趨勢(shì)的膿毒癥患者臨床預(yù)后更好，且患者恢復(fù)出院時(shí)RDW水平不一定為正常水平。

4 RDW與膿毒癥關(guān)聯(lián)的可能機(jī)制

迄今，膿毒癥患者RDW升高的機(jī)制尚不十分明確。膿毒癥可引起微血管功能失調(diào)、局部缺氧，增加紅細(xì)胞氧化應(yīng)激，降低紅細(xì)胞抗氧化能力。膿毒癥對(duì)紅細(xì)胞的影響包括紅細(xì)胞體積、血紅蛋白攜氧能力、形態(tài)學(xué)、紅細(xì)胞變形性、抗氧化狀態(tài)、細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)、膜蛋白、膜磷脂再分布和紅細(xì)胞氧依賴(lài)性三磷酸腺苷流出（微血管自動(dòng)調(diào)節(jié)中涉及的紅細(xì)胞缺氧信號(hào)機(jī)制）的變化[1]。RDW增加可由炎癥、氧化應(yīng)激、器官功能障礙、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)等因素引起[22]，其中炎癥可能是主要原因。

4.1 炎癥 CRP、PCT等炎癥指標(biāo)已被證明與膿毒癥的嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)[23]。研究表明，RDW與血沉、腫瘤壞死因子等炎癥標(biāo)志物相關(guān)[24]，提示RDW亦可作為炎癥標(biāo)志物，其可能機(jī)制為炎癥影響了紅細(xì)胞的成熟，引起骨髓抑制，從而減少促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生，降低鐵的生物利用度，引起促紅細(xì)胞生成素抵抗和紅細(xì)胞凋亡，使未成熟的紅細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致RDW的增加[21]。此外，膿毒癥可誘發(fā)溶血，引起紅細(xì)胞的壽命縮短[25]，從而可能引起RDW的增加。

4.2 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激對(duì)造血細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)起非常重要的作用，特別是紅細(xì)胞和造血干細(xì)胞對(duì)活性氧簇(ROS)的失控積累高度敏感，ROS增多往往會(huì)導(dǎo)致溶血，即紅細(xì)胞的破壞和壽命縮短[26]，從而可能引起RDW增加。氧化應(yīng)激還可通過(guò)ROS激活氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子（核因子-κB）和應(yīng)激激酶，增加促炎癥介質(zhì)的表達(dá)[27]。高氧化應(yīng)激可降低紅細(xì)胞存活率，促進(jìn)應(yīng)激性紅細(xì)胞生成，引起網(wǎng)織紅細(xì)胞向外周血的釋放，從而增加RDW[26]。

4.3 器官功能 膿毒癥患者RDW增加可能與膿毒癥存在器官功能障礙有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，RDW可作為心臟疾病[28]、肝臟疾病[29]的重要預(yù)測(cè)因子，且RDW與腎臟功能存在聯(lián)系[30]。紅細(xì)胞對(duì)膿毒癥引起的損傷高度敏感，是微血管功能異常的一個(gè)重要因素，因此RDW升高可作為膿毒癥的早期預(yù)警信號(hào)，提示可能已存在器官功能障礙。

4.4 神經(jīng)體液調(diào)節(jié) 膿毒癥患者的腎素-血管緊張素系統(tǒng)顯著激活。有研究表明，血管緊張素Ⅱ可通過(guò)上調(diào)促紅細(xì)胞生成素水平和直接作用于紅細(xì)胞前體兩種方式影響紅細(xì)胞生成，從而可能引起RDW增加[31]。組織灌注不足是膿毒癥患者的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，如不及時(shí)糾正容易引起器官功能不全，進(jìn)而增加膿毒癥患者死亡率[31]。血乳酸是判斷組織灌注不足的常用臨床指標(biāo)，研究表明，RDW與血乳酸存在相關(guān)性[32]，提示RDW升高可能與組織灌注不足有關(guān)。

4.5 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài) 膿毒癥患者常合并營(yíng)養(yǎng)不良，引起營(yíng)養(yǎng)缺乏，如鐵、葉酸和維生素B12缺乏，從而影響紅細(xì)胞成熟。同時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良可能降低免疫力，使感染進(jìn)一步加重，導(dǎo)致惡性循環(huán)[25]。

綜上所述，RDW是一項(xiàng)便捷又經(jīng)濟(jì)的臨床指標(biāo)，研究證明RDW升高可作為膿毒癥預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。與其他傳統(tǒng)炎癥標(biāo)志物相比，RDW對(duì)膿毒癥的診斷價(jià)值尚存在一些爭(zhēng)議，但RDW的動(dòng)態(tài)變化及與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，可提高對(duì)膿毒癥預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。至于RDW對(duì)膿毒癥臨床治療的指導(dǎo)價(jià)值及具體機(jī)制，還需要更多、更深入的研究去證實(shí)。