祁 賢

0 引 言

正粘病毒科有甲乙丙丁四個(gè)流感病毒屬，除了丁型，其他三個(gè)屬都可感染人。據(jù)WHO估計(jì)，人季節(jié)性流感在全球每年都會(huì)引起5%～15%人群感染并致約50萬(wàn)人死亡[1]，由此引發(fā)嚴(yán)重的健康危害和公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。甲型流感病毒可以感染多種動(dòng)物，在自然界中有復(fù)雜的生態(tài)循環(huán)機(jī)制。人類(lèi)甲型流感病毒都起源于禽流感病毒(avian influenza A virus, AIV)(有時(shí)會(huì)通過(guò)豬等哺乳動(dòng)物作為中間過(guò)渡宿主)。病毒囊膜上有血凝素(haemagglutinin,HA)和神經(jīng)氨酸酶(neuraminidae,NA)兩種糖蛋白，根據(jù)其抗原性甲型流感病毒可以分為不同的血清型，目前在自然界里已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了18種HA亞型和11種NA亞型[2]。1918年西班牙大流行以來(lái)，在人群中流行的甲型流感病毒有H1N1、H2N2和H3N2亞型，其中H2N2亞型自1968年已經(jīng)在人群中消失，H1N1和H3N2仍然是目前季節(jié)性流感的重要成員。

甲型流感病毒的基因組是分8個(gè)節(jié)段的單鏈負(fù)義RNA?；蚪M長(zhǎng)約13.5 kb，編碼11種病毒必需蛋白：表面蛋白HA、NA和M2；組成病毒核糖核蛋白體(vRNP)的PB2、PB1、PA和NP蛋白；基質(zhì)蛋白M1；非結(jié)構(gòu)蛋白1(NS1)和核輸出蛋白NEP[3]。此外，有些病毒株還可以編碼一些附屬蛋白，諸如PB1-F2、PB1-N40、PA-X、PB2-S1、M42、NS3等。核苷酸突變和基因重配是流感病毒進(jìn)化的主要方式。與DNA聚合酶相比，流感病毒編碼的RNA依賴(lài)性RNA聚合酶(RdRP)保真度較低且缺乏3′-5′核酸外切酶校對(duì)功能，核苷酸突變率高達(dá)2×10-6～2×10-4，而前者的突變率僅約為10-9，這也是所有RNA病毒容易發(fā)生變異的主要原因[4]。因此，流感病毒在復(fù)制過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的遺傳突變體(稱(chēng)之為病毒突變體云或突變體群)，這種準(zhǔn)種(Quasispecies)式的遺傳特征對(duì)病毒進(jìn)化產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，也給流感防治帶來(lái)諸多挑戰(zhàn)。

本文從甲型流感病毒在自然生態(tài)中的動(dòng)態(tài)進(jìn)化、病毒跨種傳播的機(jī)制和季節(jié)性流感病毒宿主體內(nèi)進(jìn)化與傳播等方面，概述影響病毒進(jìn)化的諸多因素；據(jù)此對(duì)流感的監(jiān)測(cè)預(yù)警、預(yù)防控制和藥物疫苗開(kāi)發(fā)等提出建議。

1 甲型流感病毒在自然生態(tài)中的動(dòng)態(tài)進(jìn)化

甲型流感病毒在自然界的進(jìn)化較為復(fù)雜，涉及不同動(dòng)物宿主、氣候、地理環(huán)境等因素。生活在濕地和水環(huán)境的雁形目(如鴨類(lèi)和大雁)和鸻形目(如海岸鳥(niǎo)和海鷗)水禽是甲型流感病毒H1-H16和N1-N9亞型的主要自然儲(chǔ)存庫(kù)[5-6]。H17N10和H18N11亞型主要在蝙蝠中循環(huán)，目前還沒(méi)有證據(jù)表明能夠感染其它物種[2]。甲型流感病毒以野生水禽為核心，在環(huán)境、宿主和病毒相互作用下，外溢感染其他物種(家禽、豬、馬、犬、海豹、水貂等)并引起這些動(dòng)物的發(fā)病或流行，由此構(gòu)成了甲型流感病毒在自然狀態(tài)下復(fù)雜的動(dòng)態(tài)進(jìn)化場(chǎng)景。

在長(zhǎng)期的協(xié)同進(jìn)化過(guò)程中，甲型流感病毒與野生水禽達(dá)到了較為穩(wěn)定的感染平衡狀態(tài)，水禽按季節(jié)有規(guī)律的遷徙行為和特殊的水環(huán)境棲息地，為病毒的在水禽中的穩(wěn)定進(jìn)化提供了理想的生態(tài)學(xué)條件。近30多年來(lái)，由于H5、H9等亞型病毒在東亞家禽中長(zhǎng)期暴發(fā)流行，甲型流感病毒在野生水禽中穩(wěn)定進(jìn)化狀態(tài)被打破。特別是2005年以來(lái)，H5N1/H5N6/H5N8高致病性流感病毒從家禽回傳到候鳥(niǎo)，引起大量候鳥(niǎo)發(fā)病死亡，同時(shí)對(duì)候鳥(niǎo)中低致病性禽流感病毒的進(jìn)化產(chǎn)生重要影響。可以預(yù)見(jiàn)，正在發(fā)生的一些自然因素的改變(主要是全球變暖和氣候改變)和人類(lèi)的活動(dòng)(濕地和海洋開(kāi)發(fā)、環(huán)境污染等)[7]，將對(duì)候鳥(niǎo)的棲息地造成災(zāi)難性破壞，也會(huì)極大的改變候鳥(niǎo)繁殖、覓食和遷徙等行為，由此造成對(duì)病毒進(jìn)化和擴(kuò)散的影響難以預(yù)料。

家禽和家養(yǎng)哺乳動(dòng)物(豬、馬、犬等)在甲型流感病毒從自然儲(chǔ)存庫(kù)感染人類(lèi)的過(guò)程起著重要的橋梁作用[5]。東亞擁有世界上數(shù)量和密度最大的豬和家禽養(yǎng)殖。在中國(guó)除了工廠(chǎng)化集約化養(yǎng)殖外，傳統(tǒng)的混養(yǎng)和散養(yǎng)模式仍然很普遍。家養(yǎng)動(dòng)物常與遷徙中的候鳥(niǎo)共用水域，增大了與候鳥(niǎo)的直接或間接接觸機(jī)會(huì)，為甲型流感病毒由候鳥(niǎo)傳播給家養(yǎng)動(dòng)物創(chuàng)造了條件。病毒在陸生家禽(雞、火雞、鵪鶉等)和豬體內(nèi)不斷積累宿主適應(yīng)性突變，并頻繁通過(guò)基因重配方式加速進(jìn)化[8]。人類(lèi)通過(guò)職業(yè)行為(養(yǎng)殖、屠宰、售賣(mài)等)和去活禽市場(chǎng)交易等方式，與攜帶病毒的動(dòng)物或被污染的環(huán)境接觸而增加感染機(jī)會(huì)。因此，陸生家禽和豬群中甲型流感病毒的動(dòng)態(tài)進(jìn)化，為未來(lái)產(chǎn)生引發(fā)人類(lèi)流感大流行的變異毒株提供了可能。

2 甲型流感病毒跨種傳播的適應(yīng)性進(jìn)化

動(dòng)物源性流感病毒能夠跨物種引起人類(lèi)流感大流行，是病毒、動(dòng)物宿主、個(gè)體與人群、自然環(huán)境和社會(huì)環(huán)境等綜合因素作用的結(jié)果。病毒和宿主的生物學(xué)特性及相互作用是所有甲型流感病毒跨種傳播影響因素的關(guān)鍵[9]。病毒獲得在人群中引起大流行的能力，需要進(jìn)化出兩個(gè)基本條件：①感染人類(lèi)個(gè)體并完成病毒復(fù)制；②能夠在人際間以飛沫方式傳播。

在特定的環(huán)境中(如養(yǎng)殖場(chǎng)、活禽市場(chǎng)等)，人類(lèi)個(gè)體暴露于禽流感病毒，病毒能夠機(jī)會(huì)性外溢感染人，病毒在人體內(nèi)需要克服物種限制障礙完成病毒復(fù)制。在此過(guò)程中，病毒既需要人體分子的協(xié)助，同時(shí)也會(huì)遭遇一些人體分子的限制。病毒的高突變率為適應(yīng)性進(jìn)化提供了物質(zhì)基礎(chǔ)，這種適應(yīng)性突變涉及病毒編碼的每個(gè)蛋白，特別是參與病毒吸附、vRNP運(yùn)輸和入核、基因組復(fù)制和規(guī)避宿主天然免疫應(yīng)答等過(guò)程的一些重要蛋白。

病毒HA蛋白與宿主細(xì)胞表面糖鏈的末端唾液酸(sialic acid,SA)受體吸附，是啟動(dòng)感染的第一步，也是重要的宿主限制屏障[3]。不同物種細(xì)胞表面的糖鏈種類(lèi)和結(jié)構(gòu)、糖單體連接方式和數(shù)量、糖鏈的修飾以及SA結(jié)構(gòu)等都有差異。禽流感病毒主要結(jié)合α2-3半乳糖苷唾液酸(SAα2-3Gal)，人流感病毒對(duì)α2-6半乳糖苷唾液酸(SAα2-6Gal)有親和力。人上呼吸道環(huán)境的PH偏酸性，上皮細(xì)胞含有豐富的SAα2-6Gal受體；下呼吸道環(huán)境偏中性，上皮細(xì)胞中SAα2-6Gal和SAα2-3Gal的含量都很豐富。NA蛋白的功能是水解SA，保證子代病毒出芽后釋放，同時(shí)避免子代病毒聚集。不同物種上皮細(xì)胞糖鏈和SA的特性也推動(dòng)了病毒復(fù)制過(guò)程中HA和NA的協(xié)同進(jìn)化；此外，HA蛋白受體結(jié)合功能和NA蛋白SA水解功能間的平衡，對(duì)于病毒的穩(wěn)定和空氣傳播有重要作用[10]。

病毒內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞后，在細(xì)胞分子協(xié)助下將vRNP釋放到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。流感病毒在宿主的細(xì)胞核內(nèi)完成基因組轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，這一步也是重要宿主限制障礙。vRNP在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)運(yùn)輸、進(jìn)入細(xì)胞核完成基因組復(fù)制過(guò)程中，除了病毒編碼的蛋白，許多宿主蛋白都參與其中，發(fā)揮協(xié)助或抑制功能。禽類(lèi)和人的蛋白結(jié)構(gòu)和功能有差異，提供給RNA聚合酶發(fā)揮最佳活性的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境溫度也不同，這些限制性障礙使得禽流感病毒一般很難在人體細(xì)胞內(nèi)完成有效的復(fù)制。目前研究的比較清楚的宿主蛋白包括MxA、RIG-I、KPNA6、HAX1、ANP32A/B和DDX17等。研究表明，三個(gè)多聚酶基因(PB2、PB1和PA)、NP和NEP的一些適應(yīng)性突變，能夠幫助病毒克服人體蛋白的限制作用，增強(qiáng)病毒RNA多聚酶在人體內(nèi)的復(fù)制能力，特別是PB2蛋白的E627K突變對(duì)于禽流感病毒在人體內(nèi)的適應(yīng)有重要作用[9]。此外，不同宿主的天然免疫應(yīng)答在組織構(gòu)造和抗病毒機(jī)制方面都有差異，這也構(gòu)成了對(duì)病毒跨種感染的一種屏障。禽流感病毒進(jìn)入人體細(xì)胞后，會(huì)遭遇人體的天然免疫應(yīng)答、細(xì)胞自噬與凋亡等反應(yīng)。雖然病毒自身編碼一些蛋白(如NS1和PB1-F2)有抑制機(jī)體天然免疫應(yīng)答、細(xì)胞自噬和凋亡等反應(yīng)的作用，但病毒仍需要進(jìn)行適應(yīng)性突變來(lái)尋求與人體細(xì)胞相互作用過(guò)程中達(dá)到新的平衡。

大多數(shù)感染人的動(dòng)物流感病毒不能在人際間有效傳播，病毒表現(xiàn)為一種感染終止或“死胡同似”感染[11]。禽流感病毒在感染患者的體內(nèi)完成復(fù)制后，能否繼續(xù)在人際間傳播受許多因素影響，除了醫(yī)學(xué)干預(yù)和環(huán)境因素外，主要還是與病毒的跨種適應(yīng)性進(jìn)化結(jié)果有關(guān)。禽流感病毒在人體內(nèi)完成基因組復(fù)制的每個(gè)階段都面臨著人體的選擇性瓶頸；隨后產(chǎn)生的大量子代病毒群，在通過(guò)人呼吸道擴(kuò)散時(shí)，面臨著更大的人際間傳播瓶頸。禽流感病毒的HA蛋白在人上呼吸道偏酸性(pH約為5.5)的環(huán)境中穩(wěn)定性較差，病毒在穿越上呼吸道粘液時(shí)，大部分病毒喪失感染性。此外，HA蛋白在環(huán)境中的穩(wěn)定性是禽流感病毒能夠?qū)崿F(xiàn)空氣傳播的一個(gè)重要條件。禽流感病毒感染人積累適應(yīng)性突變的過(guò)程中，需要付出進(jìn)化代價(jià)，產(chǎn)生的大量病毒是有害突變體，通過(guò)宿主和環(huán)境的選擇性瓶頸后，大多數(shù)病毒被選擇消除掉。

基因重配是流感病毒另一種重要進(jìn)化方式，禽流感病毒通過(guò)與人或豬流感病毒重配，有可能克服進(jìn)化中的穆勒棘輪效應(yīng)(Müller′s ratchet)而獲得快速適應(yīng)人體的突變株[3]，豬和人都可能成為發(fā)生基因重配的“混合器”。過(guò)去100年來(lái)，人類(lèi)4次流感大流行有3次(1957年H2N2、1968年H3N2和2009年pdmH1N1)都是人流感病毒與禽或豬流感經(jīng)基因重配產(chǎn)生的變異株引發(fā)。因此，避免禽流感病毒和人與豬流感病毒的混合感染，對(duì)于防止出現(xiàn)適應(yīng)人體的新型流感病毒有重要意義。

3 季節(jié)性流感病毒的宿主體內(nèi)進(jìn)化和傳播模式

新的流感病毒引起的大流行過(guò)后，新病毒一般會(huì)作為季節(jié)性流感病毒，在人群中持續(xù)存在并引起周期性的流行。季節(jié)性流感病毒全球流行規(guī)律的研究顯示，病毒在基因水平上的進(jìn)化是連續(xù)的，但抗原水平上表現(xiàn)為不連續(xù)的“抗原團(tuán)簇”進(jìn)化模式[12]。此外，不同亞型病毒的全球流行模式也存在差異。H3N2病毒抗原進(jìn)化速度快，平均每2-3年出現(xiàn)新的抗原變異株，每年全球流行的種子病毒都起源于東亞-東南亞和南亞地區(qū)[13,14]。相比之下，H1N1和B病毒的進(jìn)化速度較H3N2慢，流行間期在全球多個(gè)地方零星散發(fā)存在，沒(méi)有相對(duì)固定的種子發(fā)源地，每年全球的流行也呈現(xiàn)多點(diǎn)暴發(fā)的特點(diǎn)[15]。由于抗原進(jìn)化速度快，H3N2流行時(shí)能夠感染各個(gè)年齡人群；而H1N1和B病毒主要感染兒童，感染成人的機(jī)率比前者小。從全球來(lái)看，在溫帶地區(qū)，流感流行主要發(fā)生在冬季，在低溫低濕環(huán)境下，呼吸道飛沫是主要傳播方式[16]；而在熱帶地區(qū)，病毒全年都在循環(huán)，但流行主要發(fā)生在雨季，在高溫高濕的條件下以直接接觸或接觸病毒污染物為主要傳播方式[17]。

病毒在進(jìn)化過(guò)程中產(chǎn)生免疫逃逸的抗原變異株，并能夠在人群中傳播，這是季節(jié)性流感周期性流行的主要原因。隨之出現(xiàn)一個(gè)長(zhǎng)期困擾人們的問(wèn)題：變異株是如何產(chǎn)生和傳播的？近年來(lái)，隨著深度測(cè)序技術(shù)和信息分析技術(shù)等的進(jìn)步，對(duì)于這個(gè)問(wèn)題的解答有了一些重要進(jìn)展[18]。季節(jié)性流感病毒的進(jìn)化和傳播鏈包括病毒在感染者體內(nèi)進(jìn)化、有限宿主之間傳播、本地人群傳播和全球流行等環(huán)節(jié)，其中涉及病毒特性、感染者的遺傳學(xué)和免疫學(xué)狀況、人群免疫狀況、人類(lèi)活動(dòng)以及氣候環(huán)境等眾多因素。

在宿主體內(nèi)進(jìn)化是病毒產(chǎn)生有流行病學(xué)意義變異株的前提和基礎(chǔ)。由于RNA病毒的高突變率，流感病毒感染個(gè)體后，在宿主體內(nèi)增殖過(guò)程中產(chǎn)生大量的遺傳突變體，這為病毒在人群乃至全球的快速進(jìn)化提供了原料。不同遺傳和免疫狀態(tài)的個(gè)體為病毒的感染和復(fù)制提供了不同的場(chǎng)景，因而對(duì)病毒的體內(nèi)進(jìn)化有不同的影響。大多數(shù)流感是急性感染(一般感染過(guò)程為5～7 d)。在免疫空白(沒(méi)有免疫接種和感染過(guò)病毒)宿主，病毒的體內(nèi)進(jìn)化主要受天然免疫應(yīng)答調(diào)控，包括黏膜屏障、Toll樣受體通路和干擾素激活等。個(gè)體初次感染7～10 d后產(chǎn)生抗體，對(duì)病毒體內(nèi)進(jìn)化的抗原選擇壓力較小。有些研究報(bào)道，在免疫功能正常的急性感染患者中，只觀(guān)察到有限的病毒遺傳多樣性，疫苗接種和先前感染似乎不能提供免疫選擇壓力，對(duì)于體內(nèi)出現(xiàn)抗原變異株的影響甚微[19-21]。原因之一可能是由于病毒在急性患者體內(nèi)進(jìn)化的時(shí)間有限。相比之下，免疫功能低下或缺陷患者，在流感病毒體內(nèi)進(jìn)化中的作用可能更受關(guān)注[22-23]。這些患者感染流感病毒可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重疾病并持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，這就為病毒進(jìn)化提供了較長(zhǎng)的時(shí)間跨度和較弱的免疫選擇壓力，由此產(chǎn)生適應(yīng)性突變株(抗原性突變或耐藥性突變)的概率大為增加，情況類(lèi)似HIV等慢性感染病毒的體內(nèi)進(jìn)化[24]。顯然，流感病毒在宿主體內(nèi)的進(jìn)化受諸多因素影響，其進(jìn)化機(jī)制的揭示需要未來(lái)大量深入的研究[25]。

病毒在個(gè)體宿主的體內(nèi)進(jìn)化產(chǎn)生的適應(yīng)性突變株，理論上可能會(huì)成為未來(lái)人群中流行病毒的種子。但體內(nèi)進(jìn)化產(chǎn)生的大量突變株，是如何經(jīng)過(guò)選擇而固定為群體流行株的，其詳細(xì)機(jī)制尚不清楚。體內(nèi)進(jìn)化產(chǎn)生的病毒群，在傳播給其他個(gè)體過(guò)程中，會(huì)遭遇瓶頸效應(yīng)的限制，病毒的數(shù)量和遺傳多樣性都會(huì)大量丟失，只有少數(shù)的突變體成功感染新宿主[26-27]。宿主間傳播瓶頸的出現(xiàn)，可能來(lái)源于兩方面壓力：①人體呼吸道黏膜屏障中含有的大量游離唾液酸，與病毒結(jié)合使其失去感染力；②宿主的獲得性免疫應(yīng)答對(duì)病毒產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗原性選擇壓力，特別是穿過(guò)上皮細(xì)胞進(jìn)入人體上呼吸道的抗體(主要是IgA和少量IgG)。

突變病毒進(jìn)一步在人群中傳播時(shí)，也會(huì)遇到相似的傳播瓶頸限制，病毒可能在瓶頸下消失，也可能突破瓶頸成為人群中流行的新病毒。人群中的傳播瓶頸的大小，可能涉及群體免疫選擇壓力，以及新突變病毒與正在人群中流行的優(yōu)勢(shì)病毒的競(jìng)爭(zhēng)等，但詳細(xì)機(jī)制有待破解。

4 病毒進(jìn)化對(duì)流感防治的啟示

半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，全球出現(xiàn)的新發(fā)傳染病有30多種，大多數(shù)病原體屬于病毒，如HIV、埃博拉病毒、SARSV、MERSV、pdmH1N1、SFTSV、寨卡病毒等[11]。這些病原在感染人之前，一般長(zhǎng)期處在一種較為穩(wěn)定的生態(tài)環(huán)境中，并在其中的動(dòng)物儲(chǔ)存宿主中循環(huán)。人類(lèi)的活動(dòng)增加了接觸這些病毒的機(jī)會(huì)，病毒通過(guò)跨種外溢和積累適應(yīng)性突變獲得感染人的能力，有些通過(guò)染某些中間過(guò)度宿主，逐漸進(jìn)化出在人群中引起流行乃至大流行的能力。2019年末人群中出現(xiàn)SARSV-2，很快在全球引起大流行，對(duì)人類(lèi)社會(huì)的發(fā)展產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，也促使人們重新思考傳染病的本質(zhì)和人與自然的關(guān)系。顯然，對(duì)甲型流感的深入研究，將為動(dòng)物源性傳染病的防治提供重要參考和借鑒。

與冠狀病毒相似，作為一種人和動(dòng)物的重要病原，甲型流感在自然界的分布和進(jìn)化也非常復(fù)雜。近年來(lái)由于工業(yè)化、城市化等人類(lèi)活動(dòng)的加劇，原有的生態(tài)環(huán)境被打破，甲型流感病毒在全球的循環(huán)模式也發(fā)生改變，未來(lái)進(jìn)化的不可預(yù)測(cè)性在增加。為了更好的預(yù)防和控制甲型流感病毒引發(fā)的公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)，有必要從生態(tài)學(xué)角度重新思考和布局：①建立跨物種跨領(lǐng)域、完善的甲型流感病毒監(jiān)測(cè)體系，包括野生水禽、海洋哺乳動(dòng)物、家禽、家養(yǎng)哺乳動(dòng)物(豬、馬、犬和貓)等；②加強(qiáng)環(huán)境和鳥(niǎo)類(lèi)保護(hù)，建立候鳥(niǎo)棲息地保護(hù)區(qū)；③反思畜禽養(yǎng)殖的發(fā)展對(duì)環(huán)境的壓力，以及對(duì)新發(fā)人獸共患傳染病的影響；④深入了解甲型流感病毒在不同物種中的進(jìn)化特點(diǎn)；⑤從病毒和宿主及其相互作用等方面深入研究甲型流感病毒跨物種傳播機(jī)制，特別是跨種感染人的分子機(jī)理，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行流感大流行動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和制定相應(yīng)的預(yù)防干預(yù)措施。

流感病毒在人體內(nèi)以準(zhǔn)種方式進(jìn)化，對(duì)全球季節(jié)性流感的周期性流行有重要影響。這方面的研究對(duì)于當(dāng)前流感的防治有重要指導(dǎo)意義，概括為：①利用深度測(cè)序和信息分析技術(shù)完善季節(jié)性流感監(jiān)測(cè)體系，擴(kuò)大監(jiān)測(cè)范圍，深入全面了解季節(jié)性流感的全球流行規(guī)律；②臨床上將免疫低下的流感患者作為重點(diǎn)救治對(duì)象，并了解病毒的體內(nèi)進(jìn)化特點(diǎn)，做好防護(hù)和隔離，避免抗原突變株或耐藥株的出現(xiàn)和傳播；③利用基因組學(xué)和免疫組庫(kù)測(cè)序等技術(shù)，精準(zhǔn)篩選有效的疫苗侯選珠；④針對(duì)流感病毒頻繁的抗原變異和人體免疫時(shí)產(chǎn)生的“抗原原罪”等現(xiàn)象[28-29]，利用新型疫苗設(shè)計(jì)策略(如mRNA疫苗和病毒活載體疫苗)開(kāi)發(fā)流感通用疫苗；⑤利用流感病毒的高突變率特點(diǎn)，制定新的抗病毒策略，比如聯(lián)合用藥和致死性誘變劑等[4]。

綜上所述，從個(gè)體、人群以及生態(tài)環(huán)境等多方面深入了解甲型流感病毒的進(jìn)化特點(diǎn)和影響因素，對(duì)流感的監(jiān)測(cè)預(yù)警、預(yù)防控制和藥物疫苗開(kāi)發(fā)等都有重要意義。