吳天龍，于匯民

［廣東省心血管病研究所 廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）心內(nèi)科，廣州 510100］

提要：長(zhǎng)期以來(lái)，冠狀動(dòng)脈造影被視作診斷冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑摹敖饦?biāo)準(zhǔn)”，它能夠直觀地給出冠狀動(dòng)脈狹窄病變的解剖學(xué)特征，但它在分析狹窄病變的功能學(xué)意義方面有所欠缺。許多研究均已表明，冠狀動(dòng)脈的狹窄程度與是否存在心肌缺血之間并無(wú)絕對(duì)的聯(lián)系，這也就意味著，僅通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影來(lái)指導(dǎo)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療可能會(huì)導(dǎo)致治療過(guò)度或治療不當(dāng)。因此，針對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄病變的功能學(xué)評(píng)估應(yīng)運(yùn)而生。本文旨在對(duì)冠狀動(dòng)脈生理學(xué)功能評(píng)估技術(shù)的研究進(jìn)展及展望進(jìn)行綜述。

1 血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)

血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）于1993 年由Pijls 提出。它是指冠狀動(dòng)脈狹窄病變存在時(shí)，冠狀動(dòng)脈的最大血流量與假設(shè)無(wú)病變存在時(shí)的最大血流量的比值。但FFR 并不直接通過(guò)計(jì)算上述兩個(gè)血流量的比值而獲得，而是利用腺苷等藥物使血管舒張至最大，使心肌的微循環(huán)阻力達(dá)到最小，此時(shí)心肌的血流量與灌注壓呈線性關(guān)系，這時(shí)就可以通過(guò)壓力導(dǎo)絲測(cè)量狹窄遠(yuǎn)端的壓力與主動(dòng)脈壓力的比值來(lái)獲得一個(gè)近似值，即FFR。當(dāng)FFR>0.8 時(shí)，該病變引起心肌缺血的概率很低，無(wú)需進(jìn)行血運(yùn)重建，當(dāng)FFR<0.75 提示需要血運(yùn)重建，介于兩者之間的灰色地帶，則需要臨床醫(yī)生根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行選擇。FAME 研究證實(shí)接受FFR 指導(dǎo)的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary inter?vention，PCI）治療的多支血管病變患者的預(yù)后明顯優(yōu)于冠狀動(dòng)脈造影組患者［1］，另一項(xiàng)研究也證實(shí)利用FFR 對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者進(jìn)行決策干預(yù)能得到更好的治療效果［2］。目前，F(xiàn)FR 被視作冠狀動(dòng)脈狹窄病變功能學(xué)評(píng)估的“金標(biāo)準(zhǔn)”。即使如此，它在臨床上的普及率卻并不高，僅有不到10%的PCI 治療中有應(yīng)用到FFR［3］。造成這一現(xiàn)狀的原因可能與FFR 的耗時(shí)及成本有關(guān)，此外，腺苷等藥物增加了心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、頭痛等不適［4-5］。因此，近年來(lái)有學(xué)者提出其他的冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估技術(shù)試圖彌補(bǔ)其不足。

2 瞬時(shí)無(wú)波形比值

2012 年，ADVISE 研究認(rèn)為在心臟的舒張末期，存在一個(gè)無(wú)波形期，在此期內(nèi)，微循環(huán)阻力恒定且最小，在此期間進(jìn)行壓力測(cè)量時(shí)無(wú)需使用腺苷或三磷酸腺苷等藥物擴(kuò)張血管，這就是瞬時(shí)無(wú)波形比值（instantaneous wave-free ra?tio，iFR）技術(shù)。iFR 技術(shù)類似于FFR，都是通過(guò)測(cè)量狹窄近端及遠(yuǎn)端的壓力比值來(lái)判斷冠狀動(dòng)脈狹窄是否有功能學(xué)意義，但iFR的優(yōu)勢(shì)在于它不需要借助腺苷等藥物來(lái)達(dá)到冠狀動(dòng)脈最大充盈量狀態(tài)。此外，該研究發(fā)現(xiàn)iFR 的臨界值為0.89，并將其與FFR 進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩者之間的相關(guān)性非常密切，iFR 與FFR 的分類一致性達(dá)到94%，且其相對(duì)于FFR的診斷準(zhǔn)確度也相當(dāng)高，受試者工作特征（ROC）曲線下面積達(dá)到了0.93［6］。在iFR-SWEDEHEART研究中，iFR指導(dǎo)的穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┗蚣毙怨跔顒?dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）PCI 治療組患者出現(xiàn)心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、術(shù)后再狹窄及支架內(nèi)血栓形成的概率與FFR 指導(dǎo)組比較，差異并未有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），并且iFR組患者術(shù)中出現(xiàn)不適的比例要明顯低于FFR組［7］。另一項(xiàng)DEFINE-FLAIR研究也發(fā)現(xiàn)iFR與FFR在指導(dǎo)血運(yùn)重建方面沒(méi)有明顯差異，且其操作時(shí)間比FFR減少了接近5 min［8］。有學(xué)者也評(píng)估了iFR 在評(píng)價(jià)左主干病變中的表現(xiàn)，結(jié)果表明，iFR 與FFR 之間存在顯著的相關(guān)性，說(shuō)明iFR在左主干病變中應(yīng)用是可行的［9］。

盡管如此，IDEAL 研究卻發(fā)現(xiàn)，無(wú)波形期的微循環(huán)阻力并不能達(dá)到最小化的目的，這就與iFR 的理論基礎(chǔ)相悖［10］。另外，在15%～20%的患者中出現(xiàn)了iFR 與FFR 不一致的現(xiàn)象，這可能與病變部位，病變嚴(yán)重程度以及心動(dòng)過(guò)緩相關(guān)［11］。這些研究給iFR 的應(yīng)用前景提出了一個(gè)問(wèn)號(hào)。

3 對(duì)比劑血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)

20 世紀(jì)60 年代左右，人們就已經(jīng)開(kāi)始認(rèn)識(shí)到對(duì)比劑具有增加冠狀動(dòng)脈血流的特點(diǎn)，這是對(duì)比劑FFR（contrastbased FFR，cFFR）得以實(shí)現(xiàn)的一個(gè)理論基礎(chǔ)。與FFR 不同的是，注射對(duì)比劑并不能達(dá)到最大充血量，而是相對(duì)低一點(diǎn)的“次最大充血量”。在RINASCI 研究中，cFFR 與FFR 之間存在著很好的相關(guān)關(guān)系（r=0.94，P<0.05），且特異性和敏感性都相當(dāng)不錯(cuò)，而它的臨界值則為0.83［12］。一項(xiàng)對(duì)比無(wú)腺苷功能學(xué)檢查與FFR 的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，cFFR 與FFR 的相關(guān)性要強(qiáng)過(guò)iFR［13］。此外，研究者還對(duì)比了cFFR/FFR混合方法以及iFR/FFR 混合方法，發(fā)現(xiàn)使用cFFR/FFR 混合方法能夠減少67%的額外FFR，而使用iFR/FFR 混合方法只能夠減少50%的額外FFR［14］，在幾種無(wú)腺苷測(cè)量方法當(dāng)中（包括iFR、Pd/Pa、cFFR），cFFR 的診斷準(zhǔn)確度都是最高的［15］。從目前的研究來(lái)看，cFFR 有著良好的應(yīng)用前景。

4 計(jì)算機(jī)斷層掃描-血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)

計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）-FFR 是一項(xiàng)新的無(wú)創(chuàng)性冠狀動(dòng)脈狹窄病變功能學(xué)評(píng)估技術(shù)。它基于冠狀動(dòng)脈CT 血管造影（coronary computed tomography angiography，CCTA）獲得的解剖學(xué)數(shù)據(jù)，通過(guò)計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)和三維建模，來(lái)獲得冠狀動(dòng)脈血流和壓力的三維模型，隨后利用復(fù)雜的算法得出CT-FFR 值。DISCOVERFLOW對(duì)比了CT-FFR與CCTA在診斷缺血性狹窄病變方面的優(yōu)劣，以侵入性FFR 作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，CT-FFR 的診斷準(zhǔn)確度為84.3%，優(yōu)于CCTA的58.5%，其敏感性和特異性分別為87.9%和82.2%，CT-FFR 與FFR 的相關(guān)系數(shù)為0.678，不過(guò)在研究中發(fā)現(xiàn)CT-FFR 有低估FFR 的傾向［16］。

但是由于CT-FFR 的計(jì)算需要通過(guò)線下的超級(jí)計(jì)算機(jī)來(lái)運(yùn)行，這無(wú)疑大大延長(zhǎng)了檢查時(shí)間。目前，一項(xiàng)基于機(jī)器學(xué)習(xí)的計(jì)算血流動(dòng)力學(xué)方法的出現(xiàn)，使得CT-FFR的現(xiàn)場(chǎng)計(jì)算成為可能。2019 年，一項(xiàng)中國(guó)多中心研究對(duì)比了這種采用新算法的CT-FFR 與傳統(tǒng)“金標(biāo)準(zhǔn)”FFR，在血管水平上，CT-FFR 的診斷準(zhǔn)確度、敏感性和特異性分別達(dá)到了89%、91%及91%，且平均操作時(shí)間僅有（11.0±2.8）min，展現(xiàn)了巨大的臨床應(yīng)用潛力。但是該研究也同樣發(fā)現(xiàn)，CT-FFR 在預(yù)測(cè)FFR 時(shí)有低估傾向［17］。

除此之外，多項(xiàng)研究均表明CT-FFR在評(píng)估冠狀動(dòng)脈狹窄病變的功能學(xué)意義方面優(yōu)于單獨(dú)使用CCTA［18-19］。另外一項(xiàng)研究則表明，相比CCTA，CT-FFR改變了約三分之二患者的治療手段，它可以有效減少不必要的侵入性檢查［20］。CTFFR有著較高的診斷準(zhǔn)確度，相比CCTA，它能更有效地對(duì)臨床決策進(jìn)行干預(yù)，減少無(wú)意義的侵入性檢查。在一項(xiàng)評(píng)估鈣化對(duì)CT-FFR診斷性能影響的研究中發(fā)現(xiàn)，隨著鈣化分?jǐn)?shù)的增加，CT-FFR 的診斷出現(xiàn)了顯著的差異，但即使是在鈣化分?jǐn)?shù)>400 的血管中，CT-FFR 仍表現(xiàn)出了優(yōu)于CCTA 的診斷準(zhǔn)確度，這說(shuō)明CT-FFR具有廣泛的適用性［21］。

5 定量血流分?jǐn)?shù)

第一代定量血流分?jǐn)?shù)（quantitative flow ratio，QFR）也稱作FFR（QCA），它是在冠狀動(dòng)脈造影過(guò)程中利用腺苷等藥物誘發(fā)冠狀動(dòng)脈達(dá)到最大充血量，隨后在心動(dòng)周期的舒張末期，記錄兩張角度大于25°、速度為15 幀/s 或30 幀/s的造影圖像，利用三維定量冠狀動(dòng)脈造影技術(shù)（3-dimen?sional quantitative coronary angiography，3D-QCA）進(jìn)行三維重建，心肌梗死溶栓試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarc?tion，TIMI）計(jì)幀法計(jì)算對(duì)比劑流動(dòng)時(shí)間和平均體積流量，最后依靠算法得出QFR。相比FFR，QFR 無(wú)需利用壓力導(dǎo)絲，且在耗時(shí)方面大大縮短，僅需要不到10 min。與“金標(biāo)準(zhǔn)”FFR 相比，其診斷準(zhǔn)確度達(dá)到了88%，并有著良好的相關(guān)性（r=0.81，P<0.05）［22］。除了耗時(shí)短，無(wú)需壓力導(dǎo)絲等優(yōu)勢(shì)外，該技術(shù)還可同時(shí)分析整個(gè)冠狀動(dòng)脈樹(shù)，相比之下，F(xiàn)FR 只能分析壓力導(dǎo)絲所到達(dá)處的病變［23］。然而這項(xiàng)技術(shù)也同樣存在限制性：（1）無(wú)法避免腺苷等藥物的使用；（2）三維重建需要重建所有邊支血管，對(duì)造影的要求較高；（3）該技術(shù)還無(wú)法用于導(dǎo)管室在線實(shí)時(shí)分析。

第二代QFR 技術(shù)解決了上述難題，它不需要使用腺苷誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，無(wú)需重建邊支血管即可對(duì)主支血管進(jìn)行分析，并且可在導(dǎo)管室內(nèi)在線快速計(jì)算，這大大提高了它在臨床應(yīng)用的可行性。FAVOR pilot 研究對(duì)比了QFR 和FFR。該研究中，QFR 分為三種模型，分別是：（1）固定血流模型（fixed-QFR，fQFR），該模型以經(jīng)驗(yàn)假定充血時(shí)血流速度為0.35 m/s；（2）造影劑血流模型（contrastflow QFR，cQFR），注射造影劑，利用計(jì)幀法模擬血流速度；（3）腺苷血流模型（adenosine-flow QFR，aQFR），通過(guò)注射腺苷獲得最大血流速度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，cQFR 和aQFR 的診斷準(zhǔn)確度分別為86%和87%，均優(yōu)于fQFR 的80%，cQFR和aQFR 之間沒(méi)有顯著差別，這表明了cQFR 不僅診斷準(zhǔn)確度高，而且無(wú)需利用藥物來(lái)達(dá)到最大充血狀態(tài)，這能夠減少手術(shù)時(shí)間，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)［24］。在一項(xiàng)對(duì)比QFR 與心肌灌注顯像的研究也發(fā)現(xiàn)，QFR 與FFR 之間存在顯著的相關(guān)性（r=0.79，P<0.05），其敏感性及特異性均優(yōu)于心肌灌注顯像［25］。另外一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)QFR 與FFR 之間存在強(qiáng)相關(guān)（r=0.85，P<0.05），該研究還計(jì)算了QFR 分析的時(shí)間，發(fā)現(xiàn)前50 例患者的平均操作時(shí)間為5 min 59 s，最后50 例患者的平均時(shí)間則縮短到2 min 7 s［26］。操作時(shí)間的縮短使得QFR 在臨床上的應(yīng)用具有極大的優(yōu)勢(shì)。此外，在ST 段抬高型心肌梗死患者中，QFR 能夠準(zhǔn)確地評(píng)估非“罪犯病變”，同時(shí)聯(lián)合QFR 及FFR 能夠界定96.7%的非“罪犯病變”，為制定PCI 治療策略提供證據(jù)［27］。

有學(xué)者研究了PCI 治療后QFR 值對(duì)預(yù)后評(píng)估的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PCI 治療后QFR≤0.89 的患者發(fā)生血管源性復(fù)合終點(diǎn)的概率要比QFR>0.89 的患者高3 倍［28］。而另外一項(xiàng)研究則證實(shí)了利用QFR 計(jì)算SYNTAX 評(píng)分在預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面優(yōu)于經(jīng)典的解剖學(xué)SYNTAX 評(píng)分［29］。這表明，QFR 具有評(píng)估PCI 治療患者預(yù)后的功能。

QFR 無(wú)需腺苷和壓力導(dǎo)絲，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，大大縮短了手術(shù)時(shí)間，并且與FFR 有著良好的相關(guān)性，相比其他技術(shù)，QFR 有著巨大的優(yōu)勢(shì)。

6 總結(jié)

隨著研究的深入，冠狀動(dòng)脈生理學(xué)功能評(píng)估開(kāi)始在臨床上扮演重要的角色。FFR 作為指導(dǎo)血運(yùn)重建的“金標(biāo)準(zhǔn)”，因各種條件限制而沒(méi)有大范圍普及。而衍生的幾種技術(shù)，如iFR，cFFR 等試圖改進(jìn)這些缺陷并取得了進(jìn)步。最新的QFR 技術(shù)無(wú)疑在解決FFR 的限制問(wèn)題上做得最完善，但作為一種新生的技術(shù)，關(guān)于QFR 的研究和探索還不夠全面。此外，非侵入性的功能學(xué)檢查如CT-FFR也逐漸成為當(dāng)前熱點(diǎn)，無(wú)需有創(chuàng)性檢查是其最大的優(yōu)勢(shì)，且CT-FFR 與FFR 的相關(guān)性強(qiáng)于CTTA，未來(lái)有望成為門(mén)診冠狀動(dòng)脈功能學(xué)篩查的首選手段。