賴(lài)勇基，陳向輝

（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣州 510630）

提要：流行病學(xué)證據(jù)顯示急性心肌梗死的發(fā)生在清晨達(dá)到高峰，表現(xiàn)為晝夜節(jié)律性，可能是由內(nèi)部節(jié)律因素和外界環(huán)境因素共同作用所致，但具體機(jī)制尚不明確。急性心肌梗死作為危重癥之一，其產(chǎn)生的不良預(yù)后給患者及家屬帶來(lái)重大的生活負(fù)擔(dān)。晝夜節(jié)律與急性心肌梗死預(yù)后的關(guān)系目前仍有爭(zhēng)議，兩者關(guān)系的探討有利于揭露晝夜節(jié)律對(duì)急性心肌梗死預(yù)后影響的重要性，同時(shí)可采取針對(duì)性措施來(lái)改善其不良預(yù)后。因此，本文從生物鐘系統(tǒng)和節(jié)律性調(diào)節(jié)因素兩個(gè)方面嘗試闡明晝夜節(jié)律參與急性心肌梗死發(fā)生的機(jī)制，另外探討晝夜節(jié)律對(duì)急性心肌梗死預(yù)后的影響，以期為急性心肌梗死的防治提供一個(gè)新的策略。

晝夜節(jié)律是一種廣泛存在于各種生物體內(nèi)的調(diào)控機(jī)制，能夠節(jié)律性調(diào)控生物體的多種生命活動(dòng)。在心血管系統(tǒng)方面，晝夜節(jié)律可以通過(guò)影響心血管系統(tǒng)生理學(xué)，導(dǎo)致血壓、心率、內(nèi)皮功能和心排血量等生理參數(shù)發(fā)生變化［1］。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）、心律失常、心臟性猝死等不良心血管事件的發(fā)生率表現(xiàn)出特定的晝夜變化［2］。許多研究一致表明，AMI 的發(fā)生在一天中明顯不同，在清晨發(fā)病達(dá)到高峰［3-5］，提示晝夜節(jié)律與AMI的發(fā)生有關(guān)。而目前晝夜節(jié)律參與AMI 發(fā)生的機(jī)制尚不明確，可能與內(nèi)部節(jié)律因素和外界環(huán)境因素相關(guān)，闡明其中的機(jī)制能為AMI 的防治提供一種新的策略。另外，晝夜節(jié)律對(duì)AMI 預(yù)后的影響目前尚有爭(zhēng)議，探討晝夜節(jié)律與AMI 預(yù)后的關(guān)系能為改善AMI 不良預(yù)后提出針對(duì)性措施?，F(xiàn)就晝夜節(jié)律參與AMI 發(fā)生的機(jī)制及對(duì)其預(yù)后的影響予以綜述。

1 晝夜節(jié)律與生物鐘系統(tǒng)

以24 h 為周期的各種生物體生命活動(dòng)的內(nèi)在性節(jié)律稱(chēng)晝夜節(jié)律。晝夜節(jié)律由節(jié)律輸入系統(tǒng)、節(jié)律中樞系統(tǒng)和節(jié)律輸出系統(tǒng)三部分組成，生物體節(jié)律中樞系統(tǒng)對(duì)節(jié)律輸入系統(tǒng)輸入的信息進(jìn)行整合和分析，依靠節(jié)律輸出系統(tǒng)將處理后的信息遍布身體各個(gè)部分，達(dá)到與外界環(huán)境同步的目的。晝夜節(jié)律的調(diào)控位點(diǎn)在下丘腦前部的視交叉上核［6］，該區(qū)域?yàn)闀円构?jié)律的起搏點(diǎn)，包含約2 萬(wàn)個(gè)神經(jīng)元，對(duì)晝夜節(jié)律產(chǎn)生、維持和調(diào)控起重要作用，又稱(chēng)中央生物鐘。存在于腎、肝、心、肺等組織的外周生物鐘調(diào)控各組織特異性功能相關(guān)的基因表達(dá)和維持晝夜節(jié)律。中央生物鐘和外周生物鐘協(xié)同作用下調(diào)控晝夜節(jié)律，產(chǎn)生節(jié)律性的生命活動(dòng)以適應(yīng)外界環(huán)境的變化。

在分子機(jī)制方面，晝夜節(jié)律的維持依賴(lài)于轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)路。主要的反饋環(huán)路由多個(gè)生物鐘基因組成，包括CLOCK、BMAL1、PER1、PER2、PER3、CKIE、CRY1、CRY2等［7］。另一條環(huán)路由核受體RORβ、RORα 和Rev-Erb-α 組成，起到微調(diào)主要環(huán)路的作用［8］。在晝夜期間內(nèi)，CLOCK和BMAL1 形成異二聚體，與基因PER（包括PER1、PER2、PER3）和基因CRY（包括CRY1，CRY2）的相應(yīng)位點(diǎn)結(jié)合到一起，從而激活靶基因轉(zhuǎn)錄［9］。PER 和CRY 系列蛋白累積到一定程度可轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，反過(guò)來(lái)抑制CLOCK/BMAL1 異二聚體的轉(zhuǎn)錄活性。另一方面，CLOCK/BMAL1異二聚體可誘導(dǎo)核受體RORα 或Rev-Erb-α 表達(dá)，進(jìn)而激活或抑制BMAL1 的轉(zhuǎn)錄［10］。兩條反饋環(huán)路的相互作用使得生物節(jié)律基因表達(dá)調(diào)控維持在約24 h 的周期，即所謂的晝夜節(jié)律。

AMI 在清晨發(fā)病達(dá)到高峰，其發(fā)生的晝夜節(jié)律已得到眾多研究支持。出現(xiàn)晨起高峰，生物鐘基因起著不可或缺的作用。其中PER2 基因多態(tài)性可能與心肌梗死相關(guān)［11］，已有研究表明，在小鼠心肌缺血期間，PER2 具有心臟保護(hù)作用［12］，如控制脂肪酸代謝和提高氧氣利用率等。而PER2基因的突變與較短的晝夜節(jié)律周期有關(guān)［13］。在PER2基因突變的小鼠心臟中，脂肪分解大大減少，這可能加速代謝紊亂的發(fā)展，如動(dòng)脈粥樣硬化，而這可能導(dǎo)致AMI 的發(fā)生。

2 晝夜節(jié)律參與急性心肌梗死發(fā)生的節(jié)律性調(diào)節(jié)

AMI 清晨發(fā)病高峰的表現(xiàn)是多個(gè)危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果，這些危險(xiǎn)因素顯示出晝夜節(jié)律性，共同參與AMI的發(fā)生。

2.1 凝血、纖溶系統(tǒng)節(jié)律性調(diào)節(jié)

眾所周知，冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊破裂、血小板聚集、凝血系統(tǒng)激活、血栓形成是AMI 病理的主要環(huán)節(jié)。凝血、纖溶系統(tǒng)節(jié)律性調(diào)節(jié)可能為AMI 清晨發(fā)病高峰的助力之一。晝夜間期內(nèi)的血小板活化和纖維蛋白溶解的動(dòng)態(tài)變化可能與早晨血栓閉塞風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在纖溶系統(tǒng)節(jié)律性方面，Scheer 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，纖溶酶原激活物抑制劑-1 表現(xiàn)出晝夜節(jié)律性，約在早上7 點(diǎn)最高，下午4 點(diǎn)最低。此外，纖溶酶原激活物抑制劑-1 的晝夜變化比運(yùn)動(dòng)或其他因素導(dǎo)致增加的可變性大8 倍，表明纖溶酶原激活物抑制劑-1的日變化不因任何生活方式而發(fā)生改變。Budkowska 等［15］研究得到了相似的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)纖溶酶原激活物抑制劑-1的濃度在上午8 點(diǎn)最高，下午2 點(diǎn)最低，除此之外，組織纖溶酶原激活物的濃度在上午8 點(diǎn)達(dá)到最低，在下午2 點(diǎn)達(dá)到最高。纖溶酶原激活物抑制劑-1 和組織纖溶酶原激活物在清晨的濃度差別，凸顯出清晨纖溶活性受到抑制。而在凝血系統(tǒng)節(jié)律性方面，血小板聚集和纖維蛋白原表現(xiàn)出晝夜節(jié)律性變化，均在清晨出現(xiàn)高峰。另外，血小板活化也受到晝夜節(jié)律系統(tǒng)的影響，血小板表面活化的糖蛋白（GP）IIb-IIIa（血小板聚集最終途徑的一部分）在早晨達(dá)到高峰［16］。血小板聚集性的增強(qiáng)和纖溶活性的抑制導(dǎo)致血液黏滯性增加，血液高凝狀態(tài)形成，早上血栓形成風(fēng)險(xiǎn)明顯增大，AMI 出現(xiàn)的幾率增加，這與觀察到的清晨發(fā)病高峰現(xiàn)象相一致。

2.2 自主神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)律性調(diào)節(jié)

交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)組成的自主神經(jīng)系統(tǒng)在心血管系統(tǒng)中起到重要的調(diào)節(jié)作用，心血管疾病的發(fā)生與自主神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)系密切。一般情況下，心臟交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)處于相對(duì)平衡狀態(tài)，當(dāng)受到其他因素影響，兩者會(huì)出現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化。晝夜期間內(nèi)，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的張力呈現(xiàn)節(jié)律性變化。Boudreau 等［17］研究發(fā)現(xiàn)與一天中其余時(shí)間相比，睡眠到醒來(lái)期間出現(xiàn)交感神經(jīng)激活的最大轉(zhuǎn)變。交感神經(jīng)的張力在清晨達(dá)到最大，而迷走神經(jīng)的張力在夜間最大。在清晨探討交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)相互作用時(shí)，早上交感神經(jīng)興奮后，迷走神經(jīng)的拮抗作用比夜間更強(qiáng)，這表明在早晨交感神經(jīng)興奮增強(qiáng)而迷走神經(jīng)受到抑制，去甲腎上腺素在神經(jīng)末梢釋放，作用于心臟的β受體，改變心肌細(xì)胞膜上離子通道的通透性，最終的結(jié)果表現(xiàn)為心肌收縮力增強(qiáng)，房室傳導(dǎo)時(shí)間縮短，心率增快，還有引起外周血管阻力增大，這些都加重了心血管系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)，與之帶來(lái)的心血管事件發(fā)生率升高，而這可能是AMI 在清晨發(fā)病高峰的原因之一。

2.3 血壓節(jié)律性調(diào)節(jié)

人體內(nèi)血壓呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性變化，夜間血壓降低，清晨覺(jué)醒后血壓升至高峰，傍晚達(dá)到第二高峰，即是“雙峰一谷”、晝高夜低的特點(diǎn)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，血壓受到生物鐘系統(tǒng)的影響。Johnston 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，缺乏BMAL1 基因的大鼠會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈血壓的整體降低，而血壓的晝夜節(jié)律仍然保持不變。通常情況下BMAL1 基因的表達(dá)在清晨出現(xiàn)高峰，這表明血壓節(jié)律性變化類(lèi)似于生物鐘基因表達(dá)變化。另外，CRY1基因的變異似乎與動(dòng)脈高血壓有關(guān)［19］。血壓晝夜變化與血壓調(diào)節(jié)活性物質(zhì)的晝夜節(jié)律性變化有關(guān)。從睡眠到清醒的過(guò)渡期，下丘腦-垂體-腎上腺軸和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，引起血漿皮質(zhì)醇、腎素、血管緊張素、醛固酮等活性物質(zhì)明顯升高，這些活性物質(zhì)協(xié)同作用于心血管系統(tǒng)，引起血壓的升高。清晨血壓的明顯波動(dòng)以及各種血管收縮因子的作用導(dǎo)致管腔內(nèi)壁壓力明顯增加，可能引起冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊的破裂，進(jìn)而形成血栓堵塞冠狀動(dòng)脈，導(dǎo)致AMI 的發(fā)生。

2.4 其他因素節(jié)律性調(diào)節(jié)

由松果體分泌的內(nèi)源性激素褪黑素，能產(chǎn)生心臟保護(hù)作用。在探討褪黑素作用機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)褪黑素受體可能參與到心臟的保護(hù)作用，He 等［20］研究證明褪黑素受體RORα是抗缺血再灌注損傷的內(nèi)源性保護(hù)受體，是保護(hù)心臟的重要介質(zhì)，在預(yù)防缺血性心臟損傷中發(fā)揮重要作用。另外，褪黑素可通過(guò)減少心肌細(xì)胞凋亡來(lái)達(dá)到改善心臟功能的目的［21］。褪黑素的分泌呈節(jié)律性變化，可作為評(píng)估生物鐘節(jié)律的指標(biāo)之一。褪黑素分泌在白天受到抑制，而在夜間分泌則明顯增多，約在02：00-04：00 褪黑素分泌達(dá)到高峰，然后分泌漸漸減少［22］。在睡眠到清醒期間，褪黑素分泌呈逐漸減少趨勢(shì)，且錯(cuò)開(kāi)分泌高峰，表明褪黑素對(duì)心臟保護(hù)作用減弱，而這可能是AMI 清晨發(fā)病高峰的原因之一。血漿三酰甘油濃度升高與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Yuan 等［23］研究發(fā)現(xiàn)，年輕人和老年人空腹三酰甘油濃度表現(xiàn)出晝夜節(jié)律變化，兩組都在清晨達(dá)到高峰。三酰甘油在清晨的較高水平會(huì)促進(jìn)血液的高凝狀態(tài)，降低纖溶度和引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而可能導(dǎo)致AMI 出現(xiàn)。另外，有研究發(fā)現(xiàn)血漿內(nèi)皮素-1 濃度在早晨升高，中午左右達(dá)到高峰［24］，而內(nèi)皮素有損傷冠狀動(dòng)脈、促進(jìn)冠狀動(dòng)脈痙攣的作用，這可能是觸發(fā)AMI 的危險(xiǎn)因素之一。

3 晝夜節(jié)律對(duì)急性心肌梗死預(yù)后的影響

AMI 晝夜節(jié)律性表現(xiàn)為清晨發(fā)病高峰，那么清晨發(fā)病高峰是否會(huì)導(dǎo)致AMI 不良預(yù)后，這個(gè)問(wèn)題目前尚沒(méi)有定論。Nakashima 等［25］對(duì)663 例接受PCI 治療的AMI 患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在06：00 -11：59 期間發(fā)病的患者較其他時(shí)間段有更高的再發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征、主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，清晨發(fā)病是再發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征、主要不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。清晨發(fā)病引起AMI 預(yù)后不良的原因可能與清晨發(fā)病的AMI 患者更容易出現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊有關(guān)，同時(shí)清晨發(fā)病率較高的睡眠呼吸紊亂可能促進(jìn)了斑塊的不穩(wěn)定和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。另外，冠狀動(dòng)脈痙攣可能與斑塊不穩(wěn)定和疾病進(jìn)展有關(guān)，而清晨發(fā)病的AMI 患者可能會(huì)增加冠狀動(dòng)脈的痙攣［26］，這可能與在清晨冠狀動(dòng)脈對(duì)乙酰膽堿的反應(yīng)性增加有關(guān)。

清晨發(fā)病高峰可能是AMI預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，但是也有很多研究有不一樣的結(jié)果。Mogabgab等［27］對(duì)35 492例ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarc?tion，STEMI）患者發(fā)病時(shí)間按照8 h 分成3 組，22：00-05：59 和06：00-13：59 期間發(fā)病的STEMI 患者30 d 內(nèi)發(fā)生的缺血復(fù)合終點(diǎn)事件、心功能衰竭復(fù)合終點(diǎn)事件和全因病死率類(lèi)似，而且都比14：00-21：59 期間發(fā)生的結(jié)局事件更低，這表明清晨發(fā)病并不一定導(dǎo)致不良預(yù)后的出現(xiàn)，下午至晚上早期時(shí)段發(fā)病的患者預(yù)后更差。Stephane 等［28］研究發(fā)現(xiàn)，在23：00 發(fā)病的STEMI 患者肌酸激酶峰值濃度最高（梗死面積最大），而在11：00 發(fā)病的患者肌酸激酶峰值濃度最低（梗死面積最?。硗?，STEMI 的死亡風(fēng)險(xiǎn)在00：00 時(shí)發(fā)病的患者最高，在12：00 時(shí)發(fā)病的患者最低。Bulluck 等［29］發(fā)現(xiàn)在00：00-01：00 期間發(fā)病的STEMI 患者有最大的心肌梗死面積，而在12：00-13：00 期間發(fā)病的STEMI 患者有最小的心肌梗死面積。這表明夜間發(fā)病的AMI 患者可能存在更嚴(yán)重的心肌缺血，存在更大的心肌梗死面積，因此更容易導(dǎo)致不良的預(yù)后。

與上面這些研究都不同，Sager等［30］對(duì)1 206例STEMI 患者研究發(fā)現(xiàn)，STEMI 發(fā)病時(shí)間與梗死面積無(wú)關(guān)，與STEMI 后6 個(gè)月左心室射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)無(wú)關(guān)，與5 年全因病死率無(wú)關(guān)。值得注意的是，該研究應(yīng)用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像評(píng)估梗死面積的大小，與峰值肌酸激酶、峰值肌鈣蛋白I 或心臟磁共振成像比較，該成像具有更可靠、更有效的特點(diǎn)，而這使結(jié)果的準(zhǔn)確性更有說(shuō)服力。由此可見(jiàn)，晝夜節(jié)律與AMI 預(yù)后的關(guān)系仍存在明顯爭(zhēng)議。不同發(fā)病時(shí)間AMI 預(yù)后不同，可能與不同時(shí)間段運(yùn)送和救治的延遲有關(guān)系。有研究表明，非工作時(shí)間接受PCI 治療的AMI 患者比在工作時(shí)間接受PCI 治療的患者有更長(zhǎng)的延遲時(shí)間和更差的預(yù)后。Glaser 等［31］將685 例接受PCI治療的AMI 患者，根據(jù)PCI 治療開(kāi)始時(shí)間分為工作時(shí)間組（07：00-18：59）和非工作時(shí)間組（19：00-06：59），發(fā)現(xiàn)非工作時(shí)間組的患者從癥狀出現(xiàn)到PCI 治療的時(shí)間比工作時(shí)間組更長(zhǎng)，非工作時(shí)間組的患者發(fā)生住院死亡、心肌梗死和重復(fù)靶血管重建的風(fēng)險(xiǎn)更高。該文分析探討了在非工作時(shí)間接受PCI 治療的患者預(yù)后較差的潛在因素，可能包括再灌注治療延遲、操作者疲勞、輔助設(shè)備的使用減少等。治療時(shí)間的延遲已被證明是非治療時(shí)間發(fā)病預(yù)后較差的一個(gè)因素。然而Albackr 等［32］研究發(fā)現(xiàn)相比其他時(shí)間段，00：00-05：59 期間發(fā)病的STEMI 患者有更長(zhǎng)的院前延遲時(shí)間和更長(zhǎng)的“門(mén)-球”時(shí)間，但是并沒(méi)有導(dǎo)致更高的住院病死率。表明即使再灌注治療延遲也并不一定導(dǎo)致更差的預(yù)后，兩者并沒(méi)有因果關(guān)系，AMI不良預(yù)后可能是多因素共同作用的結(jié)果。AMI 的發(fā)生是眾多因素相互作用的結(jié)果，晝夜節(jié)律對(duì)AMI 的不同預(yù)后可能凸顯出晝夜節(jié)律對(duì)AMI 發(fā)生的某些因素產(chǎn)生影響，而這些因素間的差異導(dǎo)致了預(yù)后的截然不同，下一步需要明確哪些因素影響了AMI 的預(yù)后。那么，可在保持AMI 其他發(fā)生因素一致情況下探討某一因素對(duì)預(yù)后的影響，進(jìn)而尋找對(duì)預(yù)后產(chǎn)生明顯影響的因素，對(duì)此因素采取針對(duì)性措施可達(dá)到改善AMI 不良預(yù)后的目的，而這可能成為未來(lái)進(jìn)一步的研究方向。

4 結(jié)語(yǔ)

晝夜節(jié)律在AMI 的發(fā)生中起重要作用，生物鐘系統(tǒng)是AMI 發(fā)生的基礎(chǔ)，凝血、纖溶系統(tǒng)節(jié)律性，自主神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)律性，血壓節(jié)律性，以及褪黑素、三酰甘油、內(nèi)皮素節(jié)律性等可能是AMI 發(fā)生的病理生理機(jī)制。目前晝夜節(jié)律對(duì)AMI 的預(yù)后影響尚不明確，尚需更多研究闡明兩者關(guān)系。眾所周知，時(shí)間是一個(gè)在心血管疾病的治療中起至關(guān)重要的考慮因素。AMI 晝夜節(jié)律性表現(xiàn)為清晨發(fā)病高峰，那么針對(duì)發(fā)病時(shí)間采取相關(guān)措施成為預(yù)防和治療AMI 的一種策略。根據(jù)病理生理機(jī)制下的晝夜節(jié)律特征，對(duì)治療藥物的代謝動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)的時(shí)間差異進(jìn)行考慮，使藥物的療效在清晨發(fā)揮出最大效應(yīng)，同時(shí)將不利影響降到最低。未來(lái)隨著晝夜節(jié)律參與AMI 發(fā)生發(fā)展機(jī)制的逐漸闡明，在臨床上應(yīng)用晝夜節(jié)律的時(shí)間治療學(xué)會(huì)成為具有潛力的研究方向。