劉貝貝,曹文慧,吳艷艷,張鑫淼,鄺笑笑,康婷婷,鞠 琦,韋東瑤,祝傳禛,楊印東

(1.牡丹江醫(yī)學院，黑龍江 牡丹江 157000；2.牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)

β-淀粉樣蛋白( β-amyloid protein，Aβ) 是跨膜糖蛋白β-淀粉樣前體蛋白(β-Amyloid precurrsor protein,β-APP)水解的不可溶的、具有毒性的片段[1-2]。體內(nèi)Aβ的生成和清除在內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)下基本保持相對平衡，但當這種動態(tài)平衡被打破時，Aβ會在體內(nèi)累積，從而引發(fā)一系列神經(jīng)毒性作用[3]。目前研究證實在腦血管病患者的血清中Aβ也發(fā)生了異常變化，考慮其可能參與到腦血管疾病的相關病理機制中。

1 Aβ的來源及清除途徑

Aβ是β-APP水解形成的一條氨基酸多肽鏈，最常見的是Aβ40、Aβ42兩種形式[4]。β-APP水解包括非淀粉樣途徑(α途徑)和淀粉樣途徑(β途徑)，在β途徑中，β-APP會生成不可溶的、具有毒性的片段即Aβ[5]。Aβ可由機體的多種細胞產(chǎn)生并分泌到細胞外，在血液、腦脊液與腦間質(zhì)液之間循環(huán)，在低氧等病理狀態(tài)下，Aβ單體生成增加，在體內(nèi)可自發(fā)聚集，形成的寡聚體或多聚體可增強神經(jīng)元的毒性作用[6]。

腦內(nèi)對于Aβ的清除機制主要包括Aβ降解酶降解、細胞吞噬和血腦屏障(Blood-brain barrier，BBB)轉運出腦三種途徑，其中BBB對Aβ在腦內(nèi)的積累發(fā)揮著關鍵作用。正常生理環(huán)境下，BBB在Aβ在血液和腦組織的分布中扮演了重要的角色。有研究指出BBB內(nèi)外側存在LRP-1、P-gp、RAGE等多種受體或載體，它們分別介導Aβ在腦間質(zhì)液和血液之間轉運通路[7]。

2 Aβ的神經(jīng)毒性作用

2.1氧化應激 Whitehead[8]等人指出Aβ可以與補體、星形膠質(zhì)細胞及小膠質(zhì)細胞相互作用，促進腫瘤壞死因子-α，IL-1、IL-6，一氧化氮(NO)的釋放引起炎癥反應。大腦是一個含脂量高、細胞氧代謝能力強，但抗氧化能力弱的組織，故而容易受到氧化應激的影響。Kontush[9]等人在研究中表明Aβ的前15個氨基酸中包含一些金屬結合位點，Aβ可通過一系列還原結合反應形成羥自由基，同時從鄰近的脂類或蛋白中提取質(zhì)子，生成脂質(zhì)過氧化物和碳基化合物，而被氧化的脂質(zhì)進一步攻擊正常細胞膜，產(chǎn)生更多的自由基，形成惡性循環(huán)，最終導致大量神經(jīng)元缺失并損害腦功能[10-11]。

2.2細胞凋亡 細胞凋亡是指機體細胞的一種程序性死亡，但若細胞凋亡數(shù)量增加，也會引起相關疾病的發(fā)生，如心肌細胞的缺血-再灌注損傷、神經(jīng)變性疾病。Terry[12]曾指出Aβ具有神經(jīng)毒性作用，可通過清道夫受體、晚期葡萄糖終末產(chǎn)物受體的作用，參與神經(jīng)元細胞凋亡的過程。在Loetscher[13]及Gervais[14]等人在研究中發(fā)現(xiàn)，在急性、興奮性、毒性或缺血性腦損傷后，Caspase-3(一種典型的促凋亡執(zhí)行蛋白酶)可通過作用于體內(nèi)海馬神經(jīng)元中β-APP胞質(zhì)尾部的位點，使β-APP發(fā)生裂解生成具有神經(jīng)毒性的Aβ，Aβ成為細胞凋亡的一種信號，其大量聚集可加速細胞的凋亡。

2.3血管功能障礙 Aβ可以通過對多種神經(jīng)遞質(zhì)及血管壁細胞的調(diào)控，參與血管的收縮功能，導致腦血流量減少、灌注不足和缺血。薛壽儒[15]等人通過小鼠活體實驗表明Aβ可以通過內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞的長短期作用收縮外周微血管，當Aβ濃度升高后，會導致去甲腎上腺素或其他內(nèi)源性收縮活性物質(zhì)收縮血管作用增強，以及減少乙酰膽堿等血管舒張劑的釋放，從而增加大腦對缺血性損傷的敏感性，導致神經(jīng)元缺血死亡[16-17]。此外，Aβ還參與薄壁組織以及血管中的淀粉樣蛋白沉積，進一步導致血管腔狹窄，影響血液流動[18]。

3 Aβ與腦血管疾病的關系

3.1Aβ與腦淀粉樣血管病的相互作用 腦淀粉樣血管病(Cerebral amyloid angiopathy，CAA)的特征是Aβ在腦膜和皮層血管中的沉積，Aβ在血管中沉積會損害血管壁，導致BBB的泄漏，血管阻塞或破裂，并導致出血和腦血流量減少，從而對血管完整性和認知功能產(chǎn)生負面影響[19]。有研究表明在80%以上的阿爾茲海默癥患者中可以觀察到Aβ在腦血管壁中的沉積[20]，是臨床上老年人反復多發(fā)腦葉出血性卒中[21]、缺血性卒中以及卒中后認知障礙[18]的主要原因。同時血清中Aβ的高水平與急性腦出血患者的不良功能預后明顯有關[22]。并有研究表明，腦脊液中的Aβ可以作為CAA病理學的臨床前生物標志物[23]。

3.2Aβ與腦卒中的相互作用 Aβ是對血管收縮具有較強的調(diào)節(jié)作用，血管收縮使腦血流減少，進一步導致腦組織缺血缺氧，而腦組織低氧狀態(tài)的同時又促進了Aβ形成。但在缺血性腦血管病的不同時期，患者血清中Aβ的含量卻又出現(xiàn)不同的變化。有實驗證實，在腦梗死患者的急性期，血清中的Aβ異常升高，且與患者的90天功能預后、NIHSS評分和梗死體積具有相關性，可能參與缺血后的損傷機制[24]。但又有實驗證實在腦組織缺血后的7天，血清中Aβ的含量卻出現(xiàn)顯著下降，對于腦缺血后不同時期Aβ水平的波動可能和神經(jīng)炎性細胞如小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞的變化有關[25]。

3.3Aβ與腦小血管病的相互作用 腦小血管疾病(Cerebral small vessel disease，CSVD)在神經(jīng)影像學中經(jīng)常表現(xiàn)為腦白質(zhì)高信號、腔隙性腦梗死和微出血，并且被認為是癡呆發(fā)展的最重要血管促成因素。有研究表明，血清Aβ的水平可用作為其早期生物標志物，Aβ的病理學與CSVD的發(fā)展和進展關系密切[26]。有幾種機制可能解釋血清Aβ水平與CSVD之間的關聯(lián)。首先，血清Aβ可能增強內(nèi)皮依賴性血管收縮，導致腦組織灌注不足，繼而可能導致腦白質(zhì)高信號和腔隙性腦梗死[27]。其次，腦組織血流灌注不足又會促進Aβ的過度產(chǎn)生并分泌到循環(huán)中[28]。第三，Aβ的相對過量產(chǎn)生可能會導致Aβ在小動脈介質(zhì)中的積累增加，從而削弱血管壁作用并導致微出血的發(fā)生[29]。第四，CSVD可能因為血管周圍清除率受損而影響血漿淀粉樣蛋白水平，從而導致血管淀粉樣蛋白沉積和血清Aβ水平的升高[30]。

4 展望

在腦血管疾病中，無論大血管病變或是小血管病變，亦或是出血性或缺血性病變，均會出現(xiàn)Aβ水平的改變，這表明Aβ在腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用。在過去很長一段時間中，PET Aβ成像和高強度磁共振成像用于早期Aβ沉積的檢測，同時較多研究試圖通過不同通路或途徑干預Aβ的產(chǎn)生、轉運、沉積與清除。

有研究表明應用程序二聚體調(diào)制器，可能是減少Aβ產(chǎn)生的可行方法[31]。也有人提出在CAA中Aβ的沉積來自腦脊液，因此可以在腦脊液層面進行Aβ轉運途徑的操縱[32]。而在Aβ沉積方面，Saito等[33]通過對Taxifolin處理過的CAA模型小鼠中Aβ的溶解度和寡聚化進行研究，發(fā)現(xiàn)Taxifolin可以抑制Aβ低聚物的形成。同時Austin[34]在內(nèi)皮NO部分損失的臨床模型中發(fā)現(xiàn)Aβ40在微血管組織內(nèi)更易形成積累，那么腦血管內(nèi)皮和平滑肌細胞中NO信號傳導通路的激活有望在預防和治療CAA中提供新的治療方法。

另有研究表明可通過乙酰膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑以及相關免疫調(diào)節(jié)通路阻斷Aβ的積累，從而減少淀粉樣沉淀[35]。目前已有一項隨機、雙盲、安慰劑對照的2a期臨床試驗指出，對老年癡呆患者進行Aβ的免疫接種，可能具有長期的功能益處[36]。Sutphen等[37]曾通過對志愿者進行多導睡眠監(jiān)測和腰椎穿刺，發(fā)現(xiàn)慢波睡眠活動的時長與腦脊液中Aβ含量呈負相關。同時Ju等[38]也研究發(fā)現(xiàn)慢波活動中斷會急劇增加Aβ的水平。可見慢波睡眠活動時間的延長對于Aβ的清除可能扮演非常重要的角色。

那么是否可以通過相關通路的干預、改變慢波睡眠時長、免疫接種或者其他方式影響Aβ的循環(huán)，從而在臨床工作中帶來福音，還有待進一步的研究，但這可能為腦血管疾病的預防、臨床治療、預后等方面提供新的思路。