孫嘉璐（綜述） 呂 寧（審校）

（復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院 上海 200032）

據(jù)最近統(tǒng)計(jì)，慢性神經(jīng)病理痛在全球人口中的發(fā)生率達(dá)到6.9%～10%，對(duì)患者生活和社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成重大負(fù)擔(dān)［1］，而目前臨床上尚無很好的治療手段，現(xiàn)常用的治療藥物仍以阿片類、抗抑郁類、抗癲癇類等藥物為主［2］，這些藥物常常效果不佳、針對(duì)少部分患者有效且伴有副作用［3］。不同誘因可導(dǎo)致神經(jīng)病理痛，如切斷或損傷神經(jīng)、代謝綜合征、病毒感染、自體免疫反應(yīng)等，表現(xiàn)癥狀包括陣發(fā)性或持續(xù)性自發(fā)痛，觸、冷、熱痛覺超敏（allodynia）及痛覺過敏（hyperalgesia）［3-5］，并且很多轉(zhuǎn)為慢性疼痛，在許多患者中還會(huì)引發(fā)焦慮、抑郁等情緒障礙的共病［6-7］，給患者帶來巨大的痛苦。

針刺療法起源于中國，在亞洲國家有悠久的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，對(duì)于多種疾病被證實(shí)有較好的療效，其中包括對(duì)慢性疼痛的治療。在基礎(chǔ)研究中，大量證據(jù)表明電針可以有效緩解多種神經(jīng)病理痛動(dòng)物模型中的觸誘發(fā)痛及冷、熱痛敏，包括模擬外周神經(jīng)壓迫或切斷損傷的結(jié)扎或切斷類模型、紫杉醇化療痛、糖尿病神經(jīng)病理痛、皰疹后遺神經(jīng)病理痛等模型［8-13］。

由于近年來電針治療神經(jīng)病理痛的機(jī)制研究積累了大量重要的進(jìn)展，但尚未見有文獻(xiàn)對(duì)其歸納總結(jié)，本文對(duì)多種神經(jīng)損傷模型中電針鎮(zhèn)痛的機(jī)制研究進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)存在于外周、脊髓至高級(jí)中樞各個(gè)層面的鎮(zhèn)痛機(jī)制進(jìn)行綜述。

外周機(jī)制

調(diào)節(jié)離子通道的表達(dá)與活性 神經(jīng)病理痛的發(fā)病機(jī)制之一是外周神經(jīng)的病變，其中初級(jí)傳入神經(jīng)上離子通道的活性和表達(dá)量的改變可導(dǎo)致異位放電，進(jìn)而產(chǎn)生痛覺敏化。已知瞬時(shí)感受器電位香草 酸 受 體（transient receptor potential vanilloid，TRPV）家族離子通道參與介導(dǎo)各種疼痛，包括神經(jīng)病理痛。一項(xiàng)最近的研究中發(fā)現(xiàn)電針可以下調(diào)紫杉醇化療痛模型中背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion，DRG）過表達(dá)的TRPV 1通道，并可抑制其功能活性［14］。在另一項(xiàng)研究中曾觀察到類似的現(xiàn)象：對(duì)脊神經(jīng)結(jié)扎模型（spinal nerve ligation，SNL）大鼠進(jìn)行電針治療，在結(jié)扎神經(jīng)前后的未受損DRG中TRPV 1的過表達(dá)均受到抑制［15］。

在三叉神經(jīng)病理痛模型中，連續(xù)電針14天可顯著減少半月神經(jīng)節(jié)中超極化激活的環(huán)核苷酸門控陽離子通道（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel，HCN）家族通道的表達(dá)，而該通道可通過內(nèi)向電流誘發(fā)神經(jīng)病理痛的異位放電［11］。

調(diào)節(jié)外周促炎/抑炎細(xì)胞因子的平衡 不同的神經(jīng)損傷模型中，在mRNA和蛋白水平均觀察到電針對(duì)DRG中促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-6的抑制效果，而2 Hz低頻電針可以上調(diào)神經(jīng)損傷后表達(dá)降低的IL-10［16-18］，這種對(duì)于DRG促炎/抑炎細(xì)胞因子平衡的調(diào)節(jié)可有效緩解疼痛。

對(duì)外周其他通路的調(diào)節(jié) 由既往研究已知DRG中ATP門控的P2X3型受體（ATP-gated P2X3 receptor，P2X3R）在慢性壓迫性損傷模型（chronic constriction injury，CCI）、SNL、糖尿病神經(jīng)病理痛等模型中表達(dá)增加，并促進(jìn)痛覺信號(hào)向中樞的傳遞，而對(duì)于這些模型給予電針均可部分甚至完全反轉(zhuǎn)P2X3R的上調(diào)，進(jìn)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛功效［19-20］。

在化療痛的發(fā)展中觀察到核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/抗氧化反應(yīng)序列元件（antioxidant response element，ARE）抗氧化通路受到破壞，外周氧化應(yīng)激產(chǎn)物堆積引發(fā)痛敏；而電針可以修復(fù)Nrf2/ARE的活性，從而抑制超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）等氧化產(chǎn)物的上調(diào)，緩解神經(jīng)病理痛［13］。

在糖尿病神經(jīng)病理痛模型中，電針能下調(diào)坐骨神經(jīng)中葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose-regulated protein 78，GRP78）和caspase-12，顯著抑制外周神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用［12］。

中樞機(jī)制

抑制脊髓膠質(zhì)細(xì)胞激活 近些年來，大量對(duì)于電針鎮(zhèn)痛機(jī)制的研究涉及脊髓膠質(zhì)細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)，其中通過多種手段檢測(cè)到電針后星形膠質(zhì)細(xì)胞的特異性標(biāo)記物膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）和小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物離子鈣接頭蛋白抗原（ionized calcium-binding adaptor molecule 1，Iba-1）、分化抗原簇分子11b（cluster of differentiation molecule 11b，CD-11，又 名OX-42）、跨 膜 蛋 白 119（transmembrane protein 119，TMEM 119）等在mRNA及蛋白水平的下調(diào)［8-9，21-24］。在各種模型上均觀察到一致的證據(jù)，證明電針可以通過抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的病理激活發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［8，10，25-26］。

小膠質(zhì)細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子8（interferon regulatory factor 8，IRF8）和表面趨化因子受體CX3CR1對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞激活發(fā)揮重要作用，而電針可以抑制選擇性神經(jīng)損傷模型（spared nerve injury，SNI）中這些分子的過表達(dá)［27］。另有研究表明，電針可以抑制SNI和化療痛模型中脊髓Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）/髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor-88，MyD88）/核 轉(zhuǎn) 錄因子 κB（nuclear factorκB，NF-κB）通路的激活，該通路位于小膠質(zhì)細(xì)胞［21，28］。電針還能下調(diào)脊髓中高遷 移 率 族 蛋 白B1（high mobility group box 1，HMGB1），該分子能通過與小膠質(zhì)細(xì)胞表面跨膜受體TLR4結(jié)合激活小膠質(zhì)細(xì)胞，并參與介導(dǎo)神經(jīng)病理痛的發(fā)展［29-30］。電針抑制星膠質(zhì)細(xì)胞激活的作用被證實(shí)可由腺苷酸A 1受體介導(dǎo)，鞘內(nèi)給予特異性拮抗劑阻斷A 1受體可以反轉(zhuǎn)電針對(duì)星膠質(zhì)細(xì)胞的抑制，并抵消電針的鎮(zhèn)痛效果［31］。

電針對(duì)神經(jīng)損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞、星膠質(zhì)細(xì)胞病理性激活的抑制作用將進(jìn)一步對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞中的痛相關(guān)分子及通路產(chǎn)生負(fù)向調(diào)節(jié)，如絲裂原活化蛋白激 酶p38（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）通路等［24］；而一些介導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元通訊的痛相關(guān)通路也受到抑制，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）/原 肌球蛋白相關(guān)激酶受體B（tropomyosin-related kinase receptor B，TrkB）通路等［26］。

調(diào)節(jié)脊髓炎癥因子 有證據(jù)表明，電針14天可以顯著降低化療痛大鼠脊髓中IL-1β和TNF-α的蛋白含量［21］。在SNI和CCI模型中，脊髓IL-1β 在mRNA及蛋白水平的上調(diào)均被電針有效抑制［22，31-32］，SNL、CCI模型中IL-6蛋白在給予電針后顯著下調(diào)［23，31］。對(duì)于電針抑制炎性因子的機(jī)制，有研究發(fā)現(xiàn)電針能通過抑制脊髓P2X7型離子通道陽性的小膠質(zhì)細(xì)胞激活從而減少IL-18和IL-1β的合成與釋放［33］，而星形膠質(zhì)細(xì)胞A 1受體參與介導(dǎo)電針對(duì)TNF-α的調(diào)節(jié)［31］。

電針對(duì)于SNI損傷后脊髓抑炎因子IL-10的表達(dá)與釋放有促進(jìn)作用，且阻斷IL-10可以翻轉(zhuǎn)電針的鎮(zhèn)痛效果，而進(jìn)一步觀察證實(shí)電針僅上調(diào)表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞的IL-10，而對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的IL-10無顯著影響［34］。本實(shí)驗(yàn)室在小鼠足跖切口痛模型上觀察到電針后IL-10 mRNA及蛋白水平上調(diào)，鞘內(nèi)阻斷IL-10能翻轉(zhuǎn)電針對(duì)脊髓LTP的抑制和對(duì)機(jī)械痛敏的緩解，提示IL-10是電針發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的重要靶點(diǎn)之一［35］。

激活內(nèi)源性阿片系統(tǒng) 對(duì)于電針激活內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)的研究之前有大量報(bào)道，如低頻（2 Hz）和高頻（100 Hz）電針可分別通過體內(nèi)的μ、δ阿片受體和κ受體介導(dǎo)鎮(zhèn)痛［36］，而低頻電針的鎮(zhèn)痛效果較高頻更為顯著［37-39］，說明μ、δ系統(tǒng)可能在鎮(zhèn)痛中發(fā)揮更大的作用。最新研究表明，電針通過上調(diào)脊髓IL-10/β-內(nèi)啡肽通路緩解SNL神經(jīng)病理痛［34］。在皰疹后遺神經(jīng)病理痛模型中發(fā)現(xiàn)低頻電針可通過激活μ阿片受體，降低脊髓軸突導(dǎo)向因子-1（Netrin-1）及其受體結(jié)腸癌缺失蛋白（deleted in colorectal cancer，DCC）的表達(dá)，進(jìn)而形成抑制傳入神經(jīng)出芽的脊髓環(huán)境，減輕觸誘發(fā)痛［40］。

抑制脊髓水平痛相關(guān)信號(hào)通路 在神經(jīng)病理痛的發(fā)展過程中，已知一些脊髓水平的信號(hào)通路如c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/c-Jun、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2）、環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋 白 激酶A（protein kinase A，PKA）/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）、L-精 氨 酸（L-arginine，L-Arg）/一 氧 化 氮（nitric oxide，NO）/環(huán) 磷 酸 鳥 苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）通路顯著激活，這些通路被證實(shí)參與病理狀態(tài)下痛覺敏化的形成［41-44］。而大量研究［43-46］表明，電針可以通過對(duì)脊髓痛相關(guān)分子通路的調(diào)節(jié)起到鎮(zhèn)痛作用。在嗎啡引發(fā)神經(jīng)病理痛的模型中，電針激活脊髓大麻素Ⅰ型受體（cannabinoid-type 1 receptor，CB1），進(jìn)而抑制下游ERK 1/2通路［47］。電針能降低CCI大鼠脊髓ERK 1/2和P2X3R的蛋白水平，而特異性阻斷ERK1/2也可導(dǎo)致P2X3R的下調(diào)，提示電針可能通過調(diào)節(jié)ERK 1/2通路降低P2X3受體表達(dá)，從而影響痛信號(hào)的傳遞［48］。

對(duì)痛相關(guān)腦區(qū)及腦環(huán)路的調(diào)節(jié)對(duì)電針鎮(zhèn)痛的早期研究集中于探索外周和脊髓機(jī)制，而近些年有更多研究關(guān)注電針對(duì)于病理痛狀態(tài)下感覺、情緒與認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)及腦環(huán)路的影響。Ma等［49］通過建立臂叢神經(jīng)損傷模型（brachial plexus avulsion injury，BPAI），利用fMRI成像建立全腦連接模型，根據(jù)以往fMRI數(shù)據(jù)選定軀體感覺皮層S1、下丘腦、杏仁核及其間的雙向投射為關(guān)注區(qū)域（region of interest，ROI），經(jīng)比較分析發(fā)現(xiàn)，長期電針使下丘腦和杏仁核向S1的有效投射減弱，從而一定程度阻斷了皮層-邊緣系統(tǒng)間雙向投射介導(dǎo)的痛信號(hào)放大和維持。

另一在BPAI模型中的研究［50］運(yùn)用PET/CT成像 ，以 18F-氟 代 脫 氧 葡 萄 糖 （18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）顯示腦區(qū)代謝活性，在電針4周后檢測(cè)顯示，對(duì)側(cè)感覺及運(yùn)動(dòng)皮層，雙側(cè)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（periaqueductal gray，PAG）、對(duì)側(cè)扣帶回及島葉（與痛相關(guān)），對(duì)側(cè)眶額葉皮層和同側(cè)的腹側(cè)海馬（與情緒、認(rèn)知相關(guān)）均表現(xiàn)出活性改變。

對(duì)CCI后PAG和海馬腦區(qū)興奮/抑制性遞質(zhì)系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)，給予電針后PAG和海馬的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體表達(dá)增加，同時(shí)海馬中興奮性遞質(zhì)谷氨酸下調(diào)，而PAG中抑制性遞質(zhì)GABA下調(diào)［51］。另有研究顯示，電針通過作用于 腹 外 側(cè)PAG（ventrolateral periaqueductal gray，vlPAG）中谷氨酸能及GABA能神經(jīng)元上的CB1受體，促進(jìn)vlPAG腦區(qū)的激活以加強(qiáng)對(duì)痛覺的下行抑制［52］。這些結(jié)果提示電針對(duì)痛感覺與情緒、認(rèn)知高級(jí)中樞的調(diào)節(jié)是介導(dǎo)電針鎮(zhèn)痛的一個(gè)重要機(jī)制，值得更深入的研究。

結(jié)語電針可通過對(duì)神經(jīng)病理痛形成和發(fā)展中涉及的各個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)整體調(diào)控，包括外周傳入神經(jīng)、脊髓、腦和免疫系統(tǒng)等等，多種機(jī)制形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)并相互影響。在各個(gè)層面，電針主要通過調(diào)動(dòng)人體內(nèi)源的修復(fù)、抑制性機(jī)制（包括抗氧化機(jī)制、抑炎細(xì)胞因子、GABA能抑制性系統(tǒng)、PAG等下行抑制相關(guān)腦區(qū)），并同時(shí)抑制病理狀態(tài)下產(chǎn)生的過度激活（興奮性離子通道、促炎因子、膠質(zhì)細(xì)胞激活、興奮性信號(hào)通路及痛相關(guān)腦區(qū)的激活），通過對(duì)機(jī)體系統(tǒng)“正”“負(fù)”平衡的調(diào)節(jié)起到治療神經(jīng)病理痛的效果。

隨著對(duì)電針鎮(zhèn)痛的分子、細(xì)胞及環(huán)路機(jī)制的探索不斷加深，將為針刺治療神經(jīng)病理痛的臨床推廣提供更加完善的理論基礎(chǔ)。而對(duì)電針鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)的理解，為電針與其他治療手段的協(xié)同應(yīng)用提供了支持。

作者貢獻(xiàn)聲明孫嘉璐 論文構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)調(diào)研與整理，論文撰寫。呂寧 論文構(gòu)思與設(shè)計(jì)，論文修改和定稿。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。