梁婷 王慧 彭瑛

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610041)

類癌是起源于消化道和其他器官的一類腫瘤的總稱，惡性程度較低，病因尚不明確，因癌細(xì)胞內(nèi)含有親銀性分泌顆粒，故又稱親銀細(xì)胞癌或嗜銀細(xì)胞癌。由于癌細(xì)胞可分泌血管活性物質(zhì)，可引起血管舒縮、胃腸道活動(dòng)增強(qiáng)、低血壓和支氣管痙攣等癥狀，被稱為類癌綜合征(carcinoid syndrome，CS)。隨著腫瘤醫(yī)學(xué)的發(fā)展，類癌患者的生存率和生活質(zhì)量明顯提高，但類癌性心臟病(carcinoid heart disease，CHD)引起的致殘率和致死率卻易被忽視[1]，現(xiàn)就CS和CHD的診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 類癌和CS

1.1 類癌的臨床特征

類癌臨床少見(jiàn)，年發(fā)病率約為5.1/10萬(wàn)[2]，原發(fā)灶呈局限性和浸潤(rùn)性緩慢生長(zhǎng)，約67.5%首發(fā)于消化道，約25.3%首發(fā)于支氣管，罕見(jiàn)于卵巢、睪丸和甲狀腺等器官。消化道類癌的預(yù)后較好，轉(zhuǎn)移情況取決于腫瘤的大小，<1 cm的腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率為2%，>2 cm的腫瘤轉(zhuǎn)移概率顯著增加。據(jù)Modlin等[3]在21世紀(jì)初統(tǒng)計(jì)，類癌伴小腸遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的5年生存率為21%～50%。隨后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，類癌細(xì)胞大都存在生長(zhǎng)抑素受體亞型的表達(dá)，可介導(dǎo)生長(zhǎng)抑素類似物而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[4]。如今，隨著類癌患者生存率的不斷升高，其癥狀和合并癥越來(lái)越受到重視。

1.2 CS的定義和發(fā)病機(jī)制

Thorson等[5]于1954年首次定義了CS：腸道中段實(shí)體腫瘤分泌大量生物活性胺(包括5-羥色胺、兒茶酚胺和組胺)、多肽和其他分子，其中5-羥色胺是最主要的成分，其經(jīng)腫瘤細(xì)胞(主要是腸嗜鉻細(xì)胞)產(chǎn)生分泌后，進(jìn)入肝臟被代謝為5-羥吲哚乙酸(5-hydroxy indole acetic acid，5-HIAA)則不再具備生物活性。但當(dāng)5-羥色胺進(jìn)入全身血液循環(huán)，會(huì)出現(xiàn)CS的典型癥狀，即腹瀉、潮紅和CHD。行尿液5-HIAA檢查，可反映患者體內(nèi)5-羥色胺的水平，因此被廣泛用作類癌患者隨訪的標(biāo)志物。腸道前段腫瘤分泌的活性物質(zhì)較少，而腸道后段腫瘤基本不分泌活性物質(zhì)，因此CS很少見(jiàn)于腸道前段和后段的類癌患者，而更多見(jiàn)于腸道中段的類癌患者，尤其是合并有肝臟轉(zhuǎn)移灶和卵巢轉(zhuǎn)移灶的類癌患者[6]。

CS中，輕度腹瀉和陣發(fā)的皮膚黏膜潮紅見(jiàn)于80%的患者[7]，長(zhǎng)期的5-羥色胺超負(fù)荷可導(dǎo)致患者全身臟器廣泛性纖維化，50%以上的類癌患者存在心臟受累，其中97%僅表現(xiàn)為三尖瓣損害，偶伴肺動(dòng)脈瓣受損；此外，臨床少見(jiàn)腸系膜纖維化，導(dǎo)致腸梗阻和腹痛，偶有患者腹膜后纖維化，可繼發(fā)腎積水[8-9]。值得注意的是，類癌危象雖罕見(jiàn)，但若不及時(shí)處理常危及生命，它是因腫瘤短期內(nèi)大量分泌血管活性因子，使患者出現(xiàn)血壓劇烈波動(dòng)(低血壓或高血壓)、持續(xù)性皮膚潮紅、哮喘發(fā)作、窒息、意識(shí)模糊及昏迷等征象[10]。5-羥色胺是CS的主要原因，輕癥患者可先對(duì)癥處理，根治需手術(shù)摘除腫瘤。

2 CHD的表現(xiàn)和診斷

CHD的特征是心內(nèi)膜和瓣膜出現(xiàn)纖維化，也被稱作“類癌斑塊”，多發(fā)生于右心瓣膜，主要表現(xiàn)為三尖瓣增厚和開(kāi)閉功能受限，肺動(dòng)脈瓣狹窄和/或關(guān)閉不全可伴隨或單獨(dú)發(fā)生，但都比較少見(jiàn)，患者常因右心衰竭的癥狀就診。其潛在機(jī)制被認(rèn)為是5-羥色胺刺激膠原合成增加，進(jìn)而出現(xiàn)“類癌斑塊改變”。研究顯示，CHD患者尿中5-HIAA的含量明顯高于不合并CHD的類癌患者，印證了上述機(jī)制在CHD中的作用[11]。CHD罕見(jiàn)累及左心瓣膜，這是由于肺泡內(nèi)膜如同肝臟一樣，可將5-羥色胺代謝為5-HIAA排泄出體外[12]。罕見(jiàn)類癌腫瘤的心內(nèi)轉(zhuǎn)移灶呈實(shí)性占位，不伴瓣膜形態(tài)的改變，要注意和心臟副神經(jīng)節(jié)瘤相鑒別。CHD患者的預(yù)后較差，因此推薦類癌患者(尤其尿中5-HIAA>100 mg/24 h的患者)應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期的超聲心動(dòng)圖隨訪，以期能早發(fā)現(xiàn)和早治療，改善預(yù)后[13]。

2.1 多模態(tài)影像學(xué)檢查在CHD中的價(jià)值

多模態(tài)影像學(xué)檢查在CHD的診斷中具有重要價(jià)值，其中超聲心動(dòng)圖在CHD中的診斷、隨訪和圍手術(shù)期評(píng)估中不可或缺。CHD主要表現(xiàn)為右心房增大，三尖瓣葉及瓣下腱索增厚和攣縮(類似風(fēng)濕性改變，但罕有左心瓣膜受累可做鑒別)，慢性形態(tài)改變可導(dǎo)致瓣葉活動(dòng)顯著降低，特異性地表現(xiàn)為恒定的“半開(kāi)放”位置，瓣口形態(tài)在整個(gè)心動(dòng)周期均無(wú)明顯變化，狹窄和反流同時(shí)出現(xiàn)[14]。如累及肺動(dòng)脈瓣，可顯示肺動(dòng)脈增寬，肺動(dòng)脈瓣葉可顯示類似三尖瓣葉改變聲像圖，多數(shù)合并肺動(dòng)脈瓣反流，伴或不伴肺動(dòng)脈瓣狹窄[15]。三維超聲心動(dòng)圖和經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查(trans-esophageal echocardiography，TEE)能更好和更直觀地顯示三尖瓣瓣葉、瓣環(huán)和瓣下腱索等。TEE因食管探頭的位置更加貼近心臟，二維圖像和血流顯像的分辨率更優(yōu)，尤其是三維TEE技術(shù)對(duì)CHD導(dǎo)致的三尖瓣病變具有更大的診斷價(jià)值[16]。

CHD除累及右心瓣膜外，還可表現(xiàn)為心臟的轉(zhuǎn)移性類癌腫瘤(metastatic carcinoid tumor involving the heart，MCH)，雖然心內(nèi)轉(zhuǎn)移灶十分罕見(jiàn)，但梅奧中心曾報(bào)道11例MCH患者，是迄今最大樣本量的研究報(bào)告，大部分病例均在術(shù)中病理檢查時(shí)才得以確診?；仡櫺g(shù)前超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)為心包內(nèi)側(cè)類圓形、包膜完整和分界清晰的等回聲團(tuán)塊。這11例患者中，MCH累及右心室占40%，左心室占53%，室間隔占7%[17]。心內(nèi)轉(zhuǎn)移灶十分罕見(jiàn)，>1.0 cm的占位在超聲上較易辨識(shí)出來(lái)。

對(duì)于超聲圖像質(zhì)量不佳的患者，心臟磁共振不僅可任意角度成像，具有較高的空間分辨率，而且可定量反流程度，評(píng)價(jià)右心容積和功能，這對(duì)于后期隨訪，選擇恰當(dāng)?shù)母深A(yù)時(shí)機(jī)具有十分重要的價(jià)值[18]。當(dāng)CHD的病變主要累及肺動(dòng)脈瓣時(shí)，超聲不易觀察到，此時(shí)心臟磁共振的診斷價(jià)值就更加凸顯。早期CHD病變較輕微時(shí)，超聲的敏感度也較低，延遲釓增強(qiáng)心臟磁共振可顯著提高診斷的敏感性，給予預(yù)警，其敏感性可參照類似的瓣膜疾病。心臟增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描可在術(shù)前幫助鑒別冠狀動(dòng)脈是否存在病變，有利于手術(shù)策略的制定[14]。正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)利用CHD患者體內(nèi)生長(zhǎng)抑素受體增多的特點(diǎn)，將生長(zhǎng)抑素與特殊的放射性物質(zhì)(如68鎵)耦合進(jìn)入體內(nèi)，被腫瘤細(xì)胞攝取后有利于PET的定性診斷，診斷的敏感性為97%，特異性為92%，但由于PET價(jià)格昂貴，限制了其臨床應(yīng)用[19]。

2.2 CS引起的其他心血管不良反應(yīng)

5-羥色胺的過(guò)量產(chǎn)生是CS和CHD的主要原因，其他生物活性胺也同樣可引起心血管不良反應(yīng)。約40%的CS患者可產(chǎn)生過(guò)量的兒茶酚胺[20]，從而引起心率變異性增高(自主神經(jīng)功能失調(diào)的表現(xiàn))，多發(fā)于CHD的早期階段，伴隨著尿中兒茶酚胺及其代謝物含量的升高[21]。體內(nèi)過(guò)量的兒茶酚胺也可導(dǎo)致低血壓，但僅見(jiàn)于散發(fā)病例。此外，腸道周圍的生物活性胺濃度顯著高于全身，因此可出現(xiàn)腸道彈性血管硬化癥，表現(xiàn)為入腸和出腸的小血管彈性纖維增多，易導(dǎo)致腸道壞死，發(fā)生率約占類癌患者的33%[22]。

3 類癌和CHD的治療

類癌雖為良性腫瘤，生長(zhǎng)緩慢，但會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[23]，治療決策取決于腫瘤原發(fā)灶的大小和位置，治療方式包括手術(shù)切除和消融治療。

為了控制CS的全身癥狀，可使用放射性核素肽受體介導(dǎo)治療，隨著對(duì)發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，大量新興藥物已用于臨床治療CS，且藥效良好，比如第一代生長(zhǎng)抑素受體類似物奧曲肽，臨床應(yīng)用已有20多年的歷史，藥效明確，耐受性好。但藥物的作用時(shí)間短，長(zhǎng)期使用腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生抗藥反應(yīng)[24]。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)雷帕霉素、舒尼替尼、細(xì)胞毒性化療、α干擾素以及新一代的生長(zhǎng)抑素受體類似物等的藥效均更加確切[25]，但由于類癌是罕見(jiàn)病例，缺乏相關(guān)的大樣本量研究和相關(guān)藥物的具體有效率數(shù)據(jù)。

CHD患者如出現(xiàn)右心衰竭的癥狀，可用利尿劑減輕癥狀。現(xiàn)無(wú)證據(jù)表明生長(zhǎng)抑素受體類似物可阻止或延緩CHD的進(jìn)展。瓣膜置換可能是臨床治療三尖瓣受累患者的有效方式，但圍手術(shù)期的死亡率較高[26-27]，其死亡率與右心瓣膜疾病類似，隨著經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換的興起和發(fā)展，微創(chuàng)瓣膜置換也嘗試著應(yīng)用于CHD患者。2015年，JACC雜志上發(fā)表了1例經(jīng)導(dǎo)管置換肺動(dòng)脈瓣的CHD患者[28]。該例女性患者77歲，因CHD導(dǎo)致三尖瓣及肺動(dòng)脈瓣顯著反流，同時(shí)合并冠心病。因患者一般狀況較差，難以同時(shí)接受體外循環(huán)下兩個(gè)瓣膜置換+冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，經(jīng)多學(xué)科聯(lián)合討論后將治療方式改為體外循環(huán)下三尖瓣生物瓣置換+冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，術(shù)后因持續(xù)的右心衰竭再次接受經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣置換術(shù)，手術(shù)成功。這為CHD患者的治療提供了新的思路和選擇，并已證實(shí)效果確切且良好，但術(shù)后瓣膜的耐久性及是否會(huì)再次受到CS的影響還未可知，有待于進(jìn)一步的研究。類癌心臟轉(zhuǎn)移的患者一旦確診，只能選擇體外循環(huán)下占位切除術(shù)，術(shù)后未見(jiàn)復(fù)發(fā)報(bào)道[29]。

CHD患者預(yù)后較差，一項(xiàng)研究在1981—2000年隨訪了200例CHD患者(迄今為止樣本量最大的研究)，其中149例患者的中位死亡時(shí)間為2.6年，其死亡主要原因是右心瓣膜損害導(dǎo)致的右心衰竭，結(jié)果同時(shí)顯示右心瓣膜置換術(shù)可顯著提高CHD患者的生存率和生存時(shí)間[30]。因此，雖然該病的發(fā)病率較低，但增強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，有助于提高患者的生活質(zhì)量和生存率。