王梓良 何一秀 林偉力 張?jiān)倮?褚銀平

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030001； 2.杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院，浙江 杭州 310000)

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，Af)是臨床上最常見(jiàn)的心律失常之一[1]。在中國(guó)，成人(年齡≥45歲)Af患病率約為1.8%，預(yù)計(jì)到2035年其患病人數(shù)將是現(xiàn)在的一倍以上[2]。Af患者生活質(zhì)量下降，血栓栓塞事件發(fā)生率高，而最嚴(yán)重的是腦卒中事件，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)很大的負(fù)擔(dān)。同時(shí)，Af所導(dǎo)致的心源性腦卒中一旦發(fā)生，將有20%的致死率和60%的致殘率。因此預(yù)防腦卒中事件的發(fā)生一直是Af患者治療的重要環(huán)節(jié)[3]。

1 Af與心源性腦卒中的關(guān)系

Af患者的左心房收縮功能紊亂，血液在心房腔內(nèi)尤其是左心耳(left atrial appendage，LAA)內(nèi)淤滯形成血栓[4]，血栓栓塞隨血流進(jìn)入腦部導(dǎo)致心源性腦栓塞，即心源性腦卒中。雖然引起心源性腦卒中的原因有心臟瓣膜疾病、心肌梗死和先天性心臟病等，但Af是最常見(jiàn)的病因。由于心源性腦卒中的高復(fù)發(fā)率、高致殘率和高死亡率，消除Af和預(yù)防Af血栓栓塞仍是當(dāng)今世界面臨的一大難題。

2 Af的消除

目前為止對(duì)于Af的處理主要是圍繞著恢復(fù)竇性心律展開(kāi)，包括藥物復(fù)律、電復(fù)律、射頻導(dǎo)管消融和外科消融等，其中射頻導(dǎo)管消融技術(shù)發(fā)展快速，已成為Af患者恢復(fù)竇性心律的主要手段[5]。2020年，一項(xiàng)關(guān)于Af患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)與抗心律失常藥治療的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，在60個(gè)月的隨訪中，與藥物治療相比，射頻導(dǎo)管消融能有效地將Af的復(fù)發(fā)率降低48%；但在48.5個(gè)月的隨訪中，消融組患者的主要終點(diǎn)事件(死亡、致殘性卒中、嚴(yán)重出血或心臟驟停)發(fā)生率為8.0%，而藥物治療組患者的發(fā)生率為9.2%[6]。上述試驗(yàn)提示：雖然射頻導(dǎo)管消融能幫助Af患者恢復(fù)竇性心律且有效降低Af復(fù)發(fā)率，但射頻導(dǎo)管消融對(duì)Af患者預(yù)后是否有益仍無(wú)法確定。當(dāng)前外科消融已進(jìn)入到四代迷宮手術(shù)階段。2019年，Khiaban等對(duì)853例接受四代迷宮手術(shù)的患者進(jìn)行了為期10年的隨訪發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后1年、5年和10年的Af復(fù)發(fā)率分別為11%、23%和35%，提示四代迷宮手術(shù)在幫助Af患者恢復(fù)竇性心律方面具有良好的長(zhǎng)期療效，但圍手術(shù)期并發(fā)癥(低心排綜合征、腦血管意外和腎功能衰竭等)的發(fā)生率為11.2%[7]。且對(duì)于Af患者，不管是選擇哪種方法恢復(fù)竇性心律，都需在復(fù)律前后甚至長(zhǎng)期給予抗栓治療[8]，這些弊端使患者無(wú)法通過(guò)消除Af來(lái)完全避免血栓形成。

3 抗栓藥物的應(yīng)用

2001年，Gage等[9]首次提出CHADS2評(píng)分用于評(píng)估Af患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，并被臨床醫(yī)生廣泛用于抗血栓治療的選擇。2010年，Lip等[10]對(duì)CHADS2評(píng)分進(jìn)行了更新(CHA2DS2-VASc評(píng)分)，旨在更好地確定心源性卒中的高風(fēng)險(xiǎn)患者。北美和歐洲的指南都支持使用CHA2DS2-VASc評(píng)分來(lái)評(píng)估患者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)行下一步治療方案的選擇[8，11]。對(duì)于CHA2DS2-VASc≥1分的患者，建議應(yīng)用抗栓藥物來(lái)預(yù)防Af所引起的血栓栓塞事件。

常用的抗栓藥物包括抗凝藥物和抗血小板藥。抗血小板藥主要有阿司匹林和氯吡格雷，其優(yōu)點(diǎn)是服藥方法簡(jiǎn)單，易于評(píng)估。2007年，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究提示阿司匹林較安慰劑降低19%的卒中發(fā)生率[12]。2020年，一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林聯(lián)合華法林用藥治療后卒中發(fā)生率為7%，單一華法林用藥治療則為4.5%；但聯(lián)合用藥組的大出血風(fēng)險(xiǎn)為14.9%，遠(yuǎn)高于華法林組的7.9%[13]。上述研究提示，無(wú)論是單一抗血小板治療還是聯(lián)合用藥，雖能降低腦卒中的發(fā)生率，但出血風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。因此2018年中國(guó)指南不推薦使用抗血小板藥來(lái)預(yù)防心源性卒中[14]。

維生素K拮抗劑華法林是一種經(jīng)典的抗凝藥物。一項(xiàng)薈萃分析表明，華法林治療可降低64%的卒中發(fā)生率及26%的死亡率[12]。但由于華法林的個(gè)體反應(yīng)受年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、多種食物、藥物和表型等多因素影響，導(dǎo)致用藥后效果差異巨大；同時(shí)華法林治療需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值和隨訪患者來(lái)個(gè)體化控制，導(dǎo)致患者用藥依從性較差，難以達(dá)到預(yù)期療效[15]。

新型口服抗凝藥物包括達(dá)比加群(直接凝血酶抑制劑)和利伐沙班(Ⅹa因子抑制劑)等。2020年，Alberts等[16]對(duì)非瓣膜性Af患者進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究，利伐沙班組(6 876例)隨訪23個(gè)月，其卒中發(fā)生率為1.33/100人年；華法林組(13 597例)隨訪29個(gè)月，其卒中發(fā)生率為1.66/100人年。Lip等[17]的一項(xiàng)回顧性觀察研究發(fā)現(xiàn)，服用新型口服抗凝藥物(阿哌沙班、達(dá)比加群和利伐沙班)的患者中，卒中或體循環(huán)栓塞的發(fā)生率低于服用華法林的患者，但在它們之間，消化道出血發(fā)生率存在差異。雖然新型口服抗凝藥物在非瓣膜性Af患者的治療中效果優(yōu)于華法林，但同樣存在弊端。一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)Af患者使用達(dá)比加群或華法林的治療滿(mǎn)意度調(diào)查顯示，由于達(dá)比加群高昂的價(jià)格，達(dá)比加群的6個(gè)月停藥率顯著高于華法林(33.5% vs 19.2%)[18]。且新型口服抗凝藥物主要通過(guò)腎臟代謝，因此2018年中國(guó)Af指南中指出，對(duì)于腎功能?chē)?yán)重?fù)p害(內(nèi)生肌酐清除率<0.25 mL/s)的Af患者，原則上不建議使用新型口服抗凝藥物[14]。這些弊端限制了新型口服抗凝藥物的普及。

4 LAA的處理

4.1 LAA的解剖及引起血栓的原因

LAA起源于原始左心房，主要由原始肺靜脈及其分支融合而形成。它是左心房主體的一個(gè)手指狀突起，連接處則界定在一個(gè)狹窄的出口[19]。在Af期間，左心房的功能紊亂，與Af相關(guān)的心臟重構(gòu)過(guò)程使LAA相當(dāng)于一個(gè)靜態(tài)的小囊袋，血液在此易于滯留，同時(shí)LAA內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致血管性血友病因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1等大量表達(dá)，多種因素促進(jìn)了LAA的血栓形成[20]。韋爾奇于1909年就指出，與Af相關(guān)的血栓栓塞事件可能是由于LAA血栓引起的[19]。在對(duì)642例死亡患者的回顧性研究中，Aberg[21]發(fā)現(xiàn)約90%的心臟血栓栓塞起源于LAA。1996年，Blackshear等[22]通過(guò)經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖、尸檢或手術(shù)評(píng)估了左心房血栓的存在和位置，證實(shí)LAA是Af最常見(jiàn)的血栓形成部位，為通過(guò)干預(yù)LAA來(lái)預(yù)防Af引起的血栓栓塞事件的發(fā)生奠定了形態(tài)學(xué)證據(jù)。

4.2 LAA封堵術(shù)

LAA封堵術(shù)是通過(guò)導(dǎo)管遞送系統(tǒng)將LAA封堵器傳送并固定于LAA，以隔絕LAA與左心房間血液流通，從而預(yù)防血栓形成和脫落[23]。2020年，一項(xiàng)關(guān)于LAA封堵術(shù)與新型口服抗凝藥物的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示：201例非瓣膜性Af患者中有181例患者成功閉合LAA，且在19.9個(gè)月的隨訪中，LAA封堵術(shù)組的主要終點(diǎn)事件(卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、心血管死亡事件、臨床相關(guān)出血或手術(shù)/設(shè)備相關(guān)并發(fā)癥)發(fā)生率為10.99%，低于新型口服抗凝藥物組的13.42%[24]。然而，與所有手術(shù)一樣，LAA封堵術(shù)同樣有并發(fā)癥。在上述試驗(yàn)中，LAA封堵術(shù)組有9例患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥(心包積液、設(shè)備及手術(shù)相關(guān)死亡、血管并發(fā)癥)。此外，由于封堵器植入心臟內(nèi)部，激活體內(nèi)血小板和凝血過(guò)程，使封堵器表面易形成器械相關(guān)血栓。Dukkipati等[25]對(duì)1 739例接受LAA封堵術(shù)患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，器械相關(guān)血栓的發(fā)生率為3.74%。因此對(duì)于LAA封堵術(shù)治療褒貶不一，目前只對(duì)具有高卒中風(fēng)險(xiǎn)和不能長(zhǎng)期口服抗凝藥物的Af患者使用LAA封堵術(shù)的合理性達(dá)成了中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[23]。

4.3 外科手術(shù)干預(yù)LAA

4.3.1 經(jīng)典外科手術(shù)閉合LAA

經(jīng)典外科手術(shù)干預(yù)LAA通常作為心臟直視手術(shù)的伴隨手術(shù)，主要包括手術(shù)切除LAA殘端縫合、LAA結(jié)扎和吻合器LAA切除等。2018年，一項(xiàng)關(guān)于冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或瓣膜手術(shù)的回顧性隊(duì)列研究顯示，同期LAA結(jié)扎閉合能降低合并Af患者卒中(風(fēng)險(xiǎn)比0.68)和全因死亡(風(fēng)險(xiǎn)比0.67)風(fēng)險(xiǎn)事件[26]。同年，Lakkireddy等[27]通過(guò)對(duì)接受LAA結(jié)扎術(shù)(38例)和經(jīng)導(dǎo)管封堵LAA(39例)患者的前瞻性單中心觀察性研究發(fā)現(xiàn)，LAA結(jié)扎術(shù)導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙后24 h，心房鈉尿肽和腦鈉肽均顯著降低，3個(gè)月后才恢復(fù)正常，而經(jīng)導(dǎo)管封堵LAA則未發(fā)現(xiàn)這些現(xiàn)象，說(shuō)明LAA結(jié)扎術(shù)可導(dǎo)致術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)惡化，以及由于腎上腺素和去甲腎上腺素等激素下降造成的水鈉潴留等問(wèn)題。此外，2019年版中國(guó)LAA干預(yù)預(yù)防Af患者血栓栓塞事件的認(rèn)識(shí)和建議指出，外科手段切除LAA的手術(shù)成功率(完全切除LAA，且不留殘端)為43%～73%，當(dāng)LAA未被完全切除時(shí)血液將會(huì)更加停滯，這可能導(dǎo)致LAA殘端更易形成血栓[28]。所以經(jīng)典外科手術(shù)(切除后縫合或縫合結(jié)扎)干預(yù)LAA無(wú)法完全預(yù)防LAA血栓形成以及脫落所致的卒中風(fēng)險(xiǎn)。

4.3.2 LAA夾閉術(shù)

LAA夾閉術(shù)是近年來(lái)興起的一項(xiàng)新的外科技術(shù)，該術(shù)式可作為開(kāi)胸手術(shù)的伴隨操作，也可作為微創(chuàng)(左胸小切口或胸腔鏡)的單獨(dú)的手術(shù)操作。LAA夾閉系統(tǒng)由一個(gè)可自動(dòng)閉合的心耳夾和一個(gè)輸送操作系統(tǒng)組成。該裝置可通過(guò)微創(chuàng)小切口完成LAA夾閉操作過(guò)程[29]。

4.3.2.1 LAA夾閉術(shù)的臨床研究：2009年美國(guó)FDA批準(zhǔn)Atricure的夾閉器(AtriClip)上市。2018年，一項(xiàng)對(duì)291例心臟直視手術(shù)(包括冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)和瓣膜置換術(shù)等)同期行LAA夾閉術(shù)患者的前瞻性隊(duì)列研究顯示，所有患者術(shù)中經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖證實(shí)LAA均成功夾閉，無(wú)殘余灌注或LAA殘端，隨訪36個(gè)月未出現(xiàn)與裝置相關(guān)并發(fā)癥，對(duì)于隨訪期間停用口服抗凝藥物的患者與CHA2DS2-VASc評(píng)分相似患者對(duì)比：缺血性卒中發(fā)生率降低87.5%。同時(shí)AtriClip左心耳夾植入5年以上的患者計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示，未發(fā)生AtriClip移位、LAA殘端和殘余LAA再灌注事件[30]。該研究進(jìn)一步證實(shí)LAA夾閉術(shù)的安全性和持久性，以及降低卒中發(fā)生率的潛在療效。2020年，Suematsu等[31]采用AtriClip左心耳夾對(duì)43例有卒中史的非瓣膜性Af患者通過(guò)左胸小切口行LAA夾閉術(shù)，術(shù)后3個(gè)月經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖證實(shí)所有患者LAA無(wú)殘余灌注或LAA殘端，在(23±10)個(gè)月的隨訪中無(wú)卒中事件發(fā)生。該臨床結(jié)果提示微創(chuàng)左胸小切口可安全有效地實(shí)施LAA夾閉術(shù)。同年，Branzoli等[32]對(duì)45例口服抗凝藥物禁忌的非瓣膜性Af患者行全胸腔鏡下LAA夾閉術(shù)，術(shù)中經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖顯示所有患者的LAA均完全閉塞，無(wú)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，隨訪(16.4±9.1)個(gè)月，無(wú)卒中事件發(fā)生。因此無(wú)論是作為伴隨手術(shù)或是微創(chuàng)獨(dú)立手術(shù)，LAA夾閉術(shù)均是安全、有效和持久的。

LAA夾閉術(shù)是在心外對(duì)LAA進(jìn)行夾閉，提示其本身在術(shù)后是無(wú)需服用抗凝藥物或抗血小板藥，其更適合于抗栓藥物禁忌的患者。2020年，F(xiàn)ranciulli等[33]對(duì)20例有抗凝藥物絕對(duì)禁忌的患者行胸腔鏡下LAA夾閉術(shù)，術(shù)后不進(jìn)行后續(xù)的抗血栓藥物治療，隨訪(6±4)個(gè)月，無(wú)裝置相關(guān)并發(fā)癥或卒中事件發(fā)生。因此對(duì)于有抗凝藥物絕對(duì)禁忌的患者，LAA夾閉術(shù)可能是一種新的安全有效的方法。

值得一提的是，2010年di Biase等[34]通過(guò)對(duì)987例因Af接受二次導(dǎo)管消融術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)，有86例患者的Af完全由LAA異常放電所引起，提出LAA是復(fù)發(fā)性Af觸發(fā)點(diǎn)的觀點(diǎn)，隔離LAA后可使患者免于Af復(fù)發(fā)的重復(fù)治療。2012年，Starck等[35]對(duì)10例非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)并行LAA夾閉的患者，以高于竇性心律的頻率刺激夾閉后的LAA，未顯示左心房電反應(yīng)，且未觀察到心率加速，表明刺激LAA無(wú)法影響心室激活，從而證實(shí)夾閉LAA可導(dǎo)致LAA急性電隔離。上述研究提示夾閉LAA不僅可消除Af血栓栓塞的重要來(lái)源，還可減少Af的復(fù)發(fā)。

4.3.2.2 LAA夾閉術(shù)存在的爭(zhēng)議：雖然LAA夾閉術(shù)相較于傳統(tǒng)手術(shù)方式有著較多的優(yōu)勢(shì)，但依舊存在一些爭(zhēng)議。因?yàn)長(zhǎng)AA具有壓力和容量負(fù)荷的調(diào)節(jié)作用，同時(shí)具有分泌心房鈉尿肽和腦鈉肽等內(nèi)分泌功能[19]。所以當(dāng)使用裝置對(duì)LAA夾閉后是否會(huì)長(zhǎng)期對(duì)其生理功能造成影響尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2019年，Caliskan等[36]對(duì)43例心臟直視手術(shù)(包括冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)和瓣膜置換術(shù)等)同期行LAA夾閉術(shù)患者，隨訪(7.1±0.8)年的三維計(jì)算機(jī)斷層掃描重建數(shù)據(jù)顯示，26%的病例存在不明顯的LAA殘端(<10 mm)，盡管LAA殘端長(zhǎng)度<10 mm目前在臨床上被認(rèn)為是安全的，但這一定義需在未來(lái)的研究中進(jìn)一步關(guān)注其潛在的臨床意義。此外，2020年Kuzmin等[37]報(bào)道了1例因AtriClip裝置導(dǎo)致的心肌梗死事件，并將其解釋為AtriClip植入部位的水腫從而導(dǎo)致回旋支的延遲性閉塞。此前也有過(guò)LAA夾閉術(shù)后出現(xiàn)回旋支閉塞的相關(guān)報(bào)道，需引起警惕。

5 展望

隨著中國(guó)于2019年開(kāi)始LAA夾閉術(shù)的臨床應(yīng)用，以及國(guó)產(chǎn)LAA夾閉裝置上市，相信關(guān)于LAA夾閉術(shù)預(yù)防腦卒中事件的長(zhǎng)期效果以及LAA夾閉隔離后對(duì)機(jī)體神經(jīng)-內(nèi)分泌功能的影響會(huì)出現(xiàn)多中心隨機(jī)對(duì)照或單中心隨機(jī)對(duì)照研究的報(bào)道。此外，對(duì)于嚴(yán)重心力衰竭患者或終末期腎病患者等特殊人群，需后續(xù)的試驗(yàn)來(lái)確定LAA夾閉術(shù)的作用。

目前Af血栓形成和栓塞事件的防治仍是臨床上的重點(diǎn)和難點(diǎn)，LAA夾閉術(shù)的出現(xiàn)提供了全新的思路，雖然這項(xiàng)研究還處于早期階段，但目前的臨床研究及試驗(yàn)資料表明了它巨大的潛力，這一領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)很可能會(huì)以更快的速度出現(xiàn)。未來(lái)的前瞻性研究，對(duì)LAA夾閉術(shù)是否會(huì)成為預(yù)防心源性腦卒中的重要手段值得期待。