邵毅 周召 葛倩敏

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病最為常見的并發(fā)癥。DR是一種特殊的微血管病變，其致病機(jī)制并未完全明確，目前認(rèn)為主要和糖尿病病程的長短，機(jī)體長期處于高血糖、高血壓和高血脂的狀態(tài)，以及糖尿病患者無法有效控制血糖有關(guān)[1-2]。DR在初期并無癥狀，需要利用篩查技術(shù)才能查出。如果不治療，會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變，繼而導(dǎo)致失明。DR也因此成為全世界中老年人群以及工作人群的幾大致盲原因之一[2-3]。臨床上，根據(jù)DR是否出現(xiàn)血管病變和新生血管，將其分為非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)和增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)，后者會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的視力威脅[3]。由于糖尿病期間血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)遭到破壞，引起細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外水腫，導(dǎo)致視網(wǎng)膜增厚，繼而造成糖尿病黃斑水腫(DME)[3]。DME屬于DR的嚴(yán)重并發(fā)癥[2]。大約有三分之一的DR患者受到PDR和DME的影響和困擾[1]。因此，針對DR、PDR和DME的有效治療方式顯得非常重要。隨著新技術(shù)的出現(xiàn)，DR的治療方式已經(jīng)在過去10年內(nèi)有了相當(dāng)大的進(jìn)展。英國皇家眼科醫(yī)師學(xué)會(huì)在2013年皇家眼科學(xué)院發(fā)布的指南和2017年歐洲眼科指南的基礎(chǔ)上，修訂新版的2020年指南[4]，總結(jié)了DR和DME的發(fā)病機(jī)制，并綜述相關(guān)治療手段，本文對其進(jìn)行解讀。

1 DR的定義及流行病學(xué)

DR是一種高度特異性的糖尿病神經(jīng)視網(wǎng)膜和微血管并發(fā)癥，是由不可控的高血糖引起的各種異常代謝途徑所致。開始時(shí)并無癥狀，但是長期未能對糖尿病進(jìn)行有效控制會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜永久性病變，繼而造成視力減退、飛蚊癥和完全視力喪失。

在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家，DR正在成為主要失明原因之一。據(jù)估計(jì)，在2019年，全世界約有4630萬人患有糖尿病，并且到2035年，這個(gè)數(shù)字將直沖6000萬。有研究表明[5]，2010年超過9000萬人患有DR，其中大約有1700萬人患有PDR，2100萬人患有DME，2800萬人患有嚴(yán)重的視力威脅性DR。

2 DR的發(fā)病機(jī)制

DR屬于糖尿病并發(fā)癥。臨床上，DR表現(xiàn)為血管滲漏加重、血管阻塞缺血以及因?yàn)闈撛谌毖鴮?dǎo)致的血管生成[6]。 這是由于糖尿病和高血糖對視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)和視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)的代謝途徑產(chǎn)生了顯著的影響，這包括高血糖誘導(dǎo)的血管損傷、多元醇途徑、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)積累、蛋白激酶C (PKC)途徑和己糖胺途徑[6]。臨床上，DR可以被分為前期NPDR和后期PDR[6]。在PDR這個(gè)階段，當(dāng)新的異常血管中血液流入玻璃體(玻璃體積血)或出現(xiàn)牽拉性視網(wǎng)膜脫離時(shí)，患者可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的視力障礙。這種疾病繼發(fā)于微血管堵塞和缺血。促血管形成因子的活動(dòng)在其中發(fā)揮重要作用[3]。

DME常伴隨DR產(chǎn)生，可發(fā)生于DR的任一時(shí)期，在晚期更為常見。DME常表現(xiàn)為黃斑區(qū)內(nèi)積液，還可能表現(xiàn)為彌漫性毛細(xì)血管滲漏、擴(kuò)張毛細(xì)血管、黃斑區(qū)的滲漏[4]。從分子機(jī)制上說，糖尿病和高血糖能使活性氧自由基(ROS)在細(xì)胞線粒體中過量生成，然后通過一系列機(jī)制導(dǎo)致組織受損，引發(fā)DME[4]。從細(xì)胞形態(tài)改變上說，高血糖會(huì)破壞一系列視網(wǎng)膜細(xì)胞，包括視網(wǎng)膜毛細(xì)血管上皮細(xì)胞、周細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞[4]。在高血糖的影響下，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管上皮細(xì)胞變得易滲漏，周細(xì)胞凋亡，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞增殖減少。這些使得視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞變薄，而包裹在周細(xì)胞外的基層變厚。在早期，高血糖同時(shí)也會(huì)影響白細(xì)胞在視網(wǎng)膜的活動(dòng)。高血糖導(dǎo)致白細(xì)胞附著于視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、血管滲漏和毛細(xì)血管關(guān)閉。毛細(xì)血管關(guān)閉會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧，造成視網(wǎng)膜新生血管形成，繼而引起星形膠質(zhì)細(xì)胞或膠質(zhì)細(xì)胞受損，導(dǎo)致黃斑水腫[4]。

3 DR的治療方式

3.1 系統(tǒng)控制對于糖尿病患者多方面的系統(tǒng)性治療，對DR的防治有一定的效果。

糖尿病常伴隨微脈管和大脈管型并發(fā)癥，這對于衛(wèi)生保健系統(tǒng)是一個(gè)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，并發(fā)癥的篩查和早期預(yù)防顯得很重要。基礎(chǔ)醫(yī)療可以很好地篩查糖尿病患者是否患有微脈管并發(fā)癥。總體而言，12%～19%的2型糖尿病患者在診斷時(shí)就能被篩查出患有DR，大約有4%的患者在未來20年甚至更久之后發(fā)展成PDR[4]。這是由于基礎(chǔ)醫(yī)療中對于糖尿病患者血糖、血壓、血脂的嚴(yán)格控制。

對造成DR的可變因素的控制可以有助于對DR的防治。研究表明[4]，對血糖進(jìn)行控制可以降低DR發(fā)生和惡化的風(fēng)險(xiǎn)。嚴(yán)格的血糖控制可以減緩DR的進(jìn)展，并且使微血管生成的風(fēng)險(xiǎn)降低25%[7]。血壓的控制和降脂藥的應(yīng)用也可以降低視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)。近期的研究顯示，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑能夠降低DR的患病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也能夠延緩DR進(jìn)展[7]。降脂藥不僅能減緩DR的惡化，同時(shí)也能降低患DME的風(fēng)險(xiǎn)。服用辛伐他汀和非諾貝特可以減緩DR惡化的程度[7]。同時(shí)，也有研究表明，服用非諾貝特后，DME或PDR患者在5年后對激光治療的需求明顯減少，DME患者的需求減少了31%，PDR患者的需求減少了30%[7]。這些都說明血壓和血脂的控制對于糖尿病患者的視網(wǎng)膜病變的防治有著重要意義?；A(chǔ)醫(yī)療對這些造成DR的可變因素的控制，大大減少了糖尿病患者患DR的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對糖尿病患者采用系統(tǒng)控制風(fēng)險(xiǎn)因素的治療方法，對于DR的防治有重要意義。

3.2 針對兒童和青少年的療法DR雖然是糖尿病的常見并發(fā)癥，但是在兒童和未成年人中并不多見。這是由于從糖尿病的發(fā)病到臨床顯著視網(wǎng)膜病變的發(fā)展需要數(shù)年的時(shí)間。有研究表明[8]，216例兒童糖尿病患者中，只有10例患者患有糖尿病相關(guān)眼病，其中8例患者患有非增生型DR，剩余2例患者存在糖尿病性黃斑病變。研究表明，在兩歲以下被診斷出患有糖尿病的兒童中，20.1%有視網(wǎng)膜病變的各種征兆，而在10歲時(shí)被診斷出患有糖尿病者，只有6.3%可能會(huì)有視網(wǎng)膜病變征兆，但是只有約0.14%的兒童會(huì)在初次篩查中被檢測出有DR并發(fā)癥[4]。DR在兒童和青少年糖尿病患者群體中并不是常見的并發(fā)癥，因此，缺乏關(guān)于該群體患DR的治療方法的記錄。

有關(guān)兒童DR患者的治療方法的文獻(xiàn)記錄很少，大部分納入研究的DR患者年齡幾乎都大于18歲。但是在類似癥狀的成人患者中使用的局灶或全視網(wǎng)膜激光光凝療法用于兒童患者，似乎并沒有不合理之處。然而這種應(yīng)用于成人的治療方式用于兒童和青少年患者是有爭議的。經(jīng)常使用的玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)療法，如果用于兒童和青少年患者，其安全性和有效性并沒有保障[4]。玻璃體內(nèi)注射類固醇可能會(huì)有引起白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)[9]。因此，到目前為止，尚無相關(guān)研究報(bào)道玻璃體內(nèi)注射類固醇應(yīng)用于兒童DR患者。

因此，針對這類患者，指南給出的相關(guān)建議是應(yīng)該傾向個(gè)性化治療，根據(jù)成人療法的臨床依據(jù)量體裁衣。

3.3 針對孕婦的療法妊娠期也是DR的高發(fā)期。DR主要表現(xiàn)為PDR和DME。PDR患者可以使用全視網(wǎng)膜光凝術(shù)(PRP)，最理想的治療時(shí)間是在妊娠之前[10]，這是基于各種因素的考慮。因?yàn)椴∏楹芸赡苓M(jìn)一步發(fā)展，而之后的多次預(yù)約診療也會(huì)對DR患者造成多種不便，患者也有可能不能參加所有預(yù)約的診療而無法對視網(wǎng)膜進(jìn)行充分有效的復(fù)查。在PDR患者中，占比很大一部分患者在產(chǎn)后病情會(huì)繼續(xù)發(fā)展。因此，某些情況下,嚴(yán)重的非PDR患者中，針對PDR患者的相關(guān)療法也是需要考慮使用的。

產(chǎn)后也可能會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜退行性病變。因此，在較不活躍的疾病中，PRP的作用可能有限。然而在一些情況下，病情的發(fā)展進(jìn)展迅速并且療效較差。同樣地，針對不同的病情，治療方式應(yīng)該視情況而定。雖然數(shù)據(jù)有限，但還是可以看出，視力威脅型DME會(huì)在妊娠期間發(fā)生。1型糖尿病患者妊娠期間DME的患病率為5%～27%，2型糖尿病患者為4%[4]。對于患有輕型DME的妊娠期患者來說，觀察一段時(shí)間是合理的治療辦法，因?yàn)楹芏噍p型DME在產(chǎn)后可以自愈[11]。一般情況下，對于DME會(huì)使用抗VEGF藥物、糖皮質(zhì)激素和熒光劑進(jìn)行治療。

抗VEGF藥物被美國食品和藥物管理局(FDA)指定為妊娠C類藥物。用于玻璃體內(nèi)注射的抗VEGF藥物的作用機(jī)制會(huì)對胚胎或胎兒發(fā)育造成威脅[10]。理想狀態(tài)下，在玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物之前，母乳喂養(yǎng)就應(yīng)該停止。因此，建議育齡婦女在最后一次治療之后至少等待3個(gè)月，再選擇懷孕。

糖皮質(zhì)激素在妊娠期使用被認(rèn)為是安全的[11]。在玻璃體內(nèi)注射高劑量的曲安奈德之后，藥物通常會(huì)在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)離開眼部，不會(huì)一直維持一個(gè)較高的濃度[12]。地塞米松可以促進(jìn)早產(chǎn)兒肺成熟，玻璃體內(nèi)注射曲安奈德和地塞米松也能夠用于治療妊娠期DME，并且沒有任何全身性的副作用[13]。雖然全身性的糖皮質(zhì)激素會(huì)在母乳中被發(fā)現(xiàn),但是玻璃體內(nèi)以臭氧劑形式存在的地塞米松的全身含量很低[4]。目前，玻璃體內(nèi)注射類固醇是否會(huì)導(dǎo)致足夠的全身性吸收并能在母乳中可檢測到尚未完全清楚。因此，建議在母乳喂養(yǎng)時(shí)謹(jǐn)慎使用。

熒光劑是被FDA認(rèn)證的C類藥物。產(chǎn)品信息表明沒有充分的研究來評(píng)估該種藥物在妊娠期內(nèi)的安全性。熒光劑能夠穿過胎盤，并且在母乳中存在72 h，但是并沒有證據(jù)表明藥物對胎兒有影響[11]。在臨床實(shí)踐中，妊娠期和哺乳期通常避免進(jìn)行熒光素眼底血管造影(FFA)，并且在大多數(shù)情況下，是沒有正當(dāng)理由進(jìn)行FFA的，因?yàn)榕R床診斷和攝影足以給出治療方案[4]。

針對妊娠期的DR篩查和治療手段的指導(dǎo)意見，需要考慮以下幾點(diǎn)：(1)加強(qiáng)產(chǎn)科、內(nèi)分泌科和眼科密切合作；(2)給出DR對妊娠的影響的建議——一般建議患有1型糖尿病的女性早計(jì)劃懷孕，因?yàn)殡S著糖尿病持續(xù)時(shí)間延長，疾病惡化的風(fēng)險(xiǎn)增加;(3)優(yōu)化血糖控制；(4)增加妊娠期篩查；(5)產(chǎn)后篩查期——如果正常晚期妊娠存在視網(wǎng)膜病變，建議最晚產(chǎn)后12個(gè)月檢查。在糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)(diabetes control and complications trials, DCCT)中，分娩后DR惡化的風(fēng)險(xiǎn)將持續(xù)1年。那些妊娠期糖尿病患者應(yīng)該進(jìn)行隨訪，確保病情逐漸緩解，并且不是由潛在的2型糖尿病引起的；(6)嚴(yán)重或更加糟糕的NPDR應(yīng)該考慮播散性PRP，如果可能的話，在妊娠之前，視網(wǎng)膜病變應(yīng)該保持穩(wěn)定；(7)針對妊娠期進(jìn)展型DME，最好的治療選擇是玻璃體內(nèi)注射類固醇[4]。

還有一些罕見的PDR患者發(fā)生在妊娠期足月的時(shí)候，此時(shí)應(yīng)該告知患者，從理論上來說，陰道分娩時(shí)玻璃體積血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，但是，發(fā)生率可能會(huì)比較低，應(yīng)該由患者、產(chǎn)科醫(yī)生和眼科醫(yī)生一起討論所需療法。

3.4 對于DME的治療對于DME治療方案的選擇在近些年發(fā)生了巨大變化。關(guān)注系統(tǒng)因素，如血壓和血糖的控制，對于糖尿病患者來說十分重要。特別是有DME的情況下，此時(shí)控制血壓對于降低水腫程度有至關(guān)重要的作用。

目前的治療方法包括玻璃體內(nèi)注射藥物(包括一線使用的抗VEGF藥物)，之后使用激光治療或者類固醇療法(地塞米松或曲安奈德注射劑)。然而明確水腫是否累及中央凹或中央凹下方非常重要，因?yàn)檫@決定了所選擇的治療方式。

3.4.1 未累及中央凹的臨床上顯著黃斑水腫根據(jù)糖尿病視網(wǎng)膜病變早期治療研究(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study,ETDRS)，與對照組相比，采用激光治療的患有臨床上顯著黃斑水腫(clinically significant macular edema,CSME)的患眼能降低50%中度視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)。部分患眼接受治療之后，視力得到了提升。黃斑激光治療的原理并未完全明確，可能和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞或Müller細(xì)胞釋放細(xì)胞因子有關(guān)[14]。

英國當(dāng)前治療未累及中央凹的CSME的研究效果取決于微血管滲漏位置的改變。如果這些部位離中央凹很遠(yuǎn)(>500 μm)，有大量的相關(guān)液體或滲出物，那么激光治療干預(yù)可能是合適的。 但是，對于未累及中央凹的CSME患者，觀察到液體累及中央凹時(shí)也是一個(gè)合理的選擇。后一種治療方式是全世界許多眼科醫(yī)生都提倡的[4]。

3.4.2 累及中央凹的黃斑水腫

3.4.2.1 視力恢復(fù)對于DME患者來說，在患病的前2年，如果使用阿柏西普或激光光凝術(shù)或持續(xù)性觀察(只在視力下降時(shí)，給予阿柏西普治療)，那么患者的視力和正常視力相比，不會(huì)有大的變化。因此，如果患者視力正常，開始時(shí)進(jìn)行觀察是合理的。如果患者患有中央凹黃斑水腫(centre-involving DME,CI-DME)，視力下降后再進(jìn)行干預(yù)也是可以的。

對于不同情況的CI-DME治療方式不同。在指南中，這些情況被劃分為兩類。一類是眼部患有CI-DME并且黃斑中央凹視網(wǎng)膜厚度(CRT)小于400 μm的患者。對于這類患者來說，如果滲漏的微血管病變遠(yuǎn)離中央凹，可以考慮常規(guī)激光治療，或者也可以選擇閾下柵格激光治療。對于曾接受過激光治療(或不適合)且持續(xù)水腫的人工晶狀體眼，應(yīng)考慮使用玻璃體內(nèi)類固醇治療[4]。

然而，這種治療方式對于有輕度水腫的人工晶狀體眼患者來說，并不能被廣泛接受。由于這可能會(huì)引起潛在的眼壓升高。在這種情況下，更常用的方式是觀察一段時(shí)間直到CRT達(dá)到400 μm。此時(shí)可以考慮抗VEGF療法，或者視力下降到75個(gè)字母或更低，如果使用抗VEGF藥物治療，有多種藥物可以選擇，但是藥物的療效不盡相同。在不同抗VEGF藥物的比較研究中，三組DME患者分別接受阿柏西普、貝伐單抗和雷珠單抗注射治療，在視力恢復(fù)方面，使用阿柏西普治療的患者恢復(fù)效果明顯優(yōu)于其他兩組，并且對于基線視力較差的患者來說，阿柏西普具有更好的視力恢復(fù)效果[15]。

另一類是眼部患有CI-DME并且CRT超過400 μm 的患者，此種情況下，抗VEGF治療將會(huì)是一線療法，除非患者并不想接受常規(guī)的玻璃體內(nèi)注射或者處于妊娠期[4]。

3.4.2.2 藥物劑量每種藥物的許可劑量不同。阿柏西普的許可劑量：在歐洲，對于治療DME，阿柏西普的許可劑量是每個(gè)月注射一次，每次2 mg，分5次注射，之后每2個(gè)月注射一次[15]。在最開始12個(gè)月的療程之后，根據(jù)視力情況和解剖學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，治療時(shí)間間隔相應(yīng)延長。治療醫(yī)師應(yīng)確定治療時(shí)間表。

雷珠單抗的許可劑量：成人用量是開始時(shí)每個(gè)月注射一次，直到視力恢復(fù)和(或)沒有發(fā)病跡象。在美國，雷珠單抗每次的注射劑量為0.3 mg，其他國家使用的每次注射劑量是0.5 mg[15]。

3.4.2.3 各種不同的治療方案第一種是T型治療方案。T型治療方案組合了一個(gè)有著每月間隔的強(qiáng)化的初始治療方案，接下來治療可能因?yàn)橐暳謴?fù)到85個(gè)字母和CRT降低至250 μm以下而提早結(jié)束，但是如果病情沒有進(jìn)一步改善，則一直回訪監(jiān)控病情。病情改善、惡化和穩(wěn)定根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)來判斷：改善：視力改善≥5個(gè)字母和(或)CRT降低≥10%；惡化：視力下降≥5個(gè)字母和(或)CRT上升≥10%。在連續(xù)兩次接受注射之后，視力和CRT都沒有改善或者惡化，這種情況屬于病情穩(wěn)定。一旦達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，時(shí)間間隔就會(huì)延長[16]。

第二種是治療延伸方案(treat-and-extend regimes, T&E)，但是由于應(yīng)用極少，可供參考的數(shù)據(jù)也就相對較少。迄今為止，只有兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)有相關(guān)方面的研究數(shù)據(jù)，除此之外幾乎沒有證據(jù)表明從一開始就對DME患者使用阿柏西普進(jìn)行治療延伸計(jì)劃。其中一項(xiàng)研究檢測了玻璃體內(nèi)注射阿柏西普治療DME患者的安全性和有效性[4]。這些患者已經(jīng)接受過1年的阿柏西普治療。在該研究中，患者被隨機(jī)分為三組，1組：固定的治療間隔2個(gè)月；2組：定點(diǎn)給藥(PRN)；3組：增加間隔時(shí)間的治療(T&E)。實(shí)施T&E的患者和沒有實(shí)施此方案的患者，視力沒有顯著差異。

在另一項(xiàng)研究中[4]，采用T&E和固定間隔(每8周)的阿柏西普給藥方案(按11的比例隨機(jī)分組)對接受玻璃體內(nèi)注射DME(n=50)的受試者的安全性和有效性進(jìn)行了比較，1年后，兩個(gè)治療組患者視力恢復(fù)顯著。該研究表明T&E組更有利于視力的恢復(fù)，盡管這需要比固定間隔組更多的注射和回訪。

最后一種是聯(lián)合治療，主要是抗VEGF聯(lián)合黃斑激光治療。DRCR.net方案I研究比較了三種方案：第一種是同樣接受雷珠單抗和即時(shí)激光光凝術(shù)治療，第二種是延遲激光光凝術(shù)治療，第三種是初始4 mg 曲安奈德和即時(shí)激光光凝術(shù)方案，他們發(fā)現(xiàn)，使用雷珠單抗和即時(shí)激光光凝術(shù)組患者平均視力和平均CRT都明顯好于其他兩組使用別的方法的組別，但是在使用雷珠單抗的患者中，1年時(shí)間的治療中，激光治療的時(shí)間似乎沒有真正影響視力或解剖學(xué)上的提升。延遲激光光凝術(shù)組BCVA比即時(shí)激光光凝術(shù)組至少增加15個(gè)字母[4，17]。

然而，2020年英國皇家眼科學(xué)院新修訂的關(guān)于DR和DME發(fā)生機(jī)制和治療方案的指南指出，對于CI-DME常規(guī)結(jié)合激光治療和抗VEGF治療是沒有必要的，盡管有時(shí)可能會(huì)考慮偶爾的輔助延遲激光治療，特別是在常規(guī)抗VEGF治療后，離中央凹很遠(yuǎn)的地方仍有持續(xù)的微血管滲漏改變[4]。也沒有證據(jù)表明外周散射激光治療減少了玻璃體內(nèi)注射抗VEGF治療DME的需要。

根據(jù)英國國家卓越衛(wèi)生保健研究所(national institute for health and care excellence，NICE)和蘇格蘭藥品協(xié)會(huì)(Scottish Medicines Consortium,SMC)的標(biāo)準(zhǔn)，指南將使用抗VEGF藥物的人群分為兩類：一類是角膜屈光治療為CRT 400 μm以上或者視力在75個(gè)字母以下的患者建議使用抗VEGF治療，另一類是不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者。根據(jù)這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，則有以下一些建議。如果是符合NICE或者SMC標(biāo)準(zhǔn)的患眼，選用抗VEGF治療時(shí)，若視力低于69個(gè)字母，考慮單一的抗VEGF療法，同時(shí)服用2 mg阿柏西普或0.5 mg雷珠單抗，兩種藥物的長期療效沒有區(qū)別。若視力高于69個(gè)字母，考慮2 mg阿柏西普或0.5 mg雷珠單抗作為單一療法或者建議考慮T&E。如果不符合NICE或SMC標(biāo)準(zhǔn)的CI-DME患眼，首先考慮觀察；其次可以考慮使用激光治療；或者考慮試圖獲得抗VEGF治療的資金批準(zhǔn)。在其他治療方案無效的人工晶狀體眼患者中，可以考慮采用玻璃體內(nèi)類固醇治療[4]。

3.5 針對PDR的治療方式針對PDR的標(biāo)準(zhǔn)療法是PRP。然而PRP的副作用嚴(yán)重，約5%的PDR患者在及時(shí)接受PRP治療后仍然會(huì)喪失視力[18]。因此，迫切需要針對PDR的新技術(shù)。

從原始PRP技術(shù)已經(jīng)發(fā)展出新型激光技術(shù)和不同的治療方式，這些新型技術(shù)包括選擇性視網(wǎng)膜激光治療、亞閾值微脈沖激光、納秒激光、光導(dǎo)超聲治療、導(dǎo)航激光。新型激光器對患者來說更舒適，治療的時(shí)間更短，副作用更小，尤其是在視野改變方面效果更佳[19]。

PRP能夠治療PDR的一部分原理在于其能降低VEGF。因此，一些研究評(píng)估了針對PDR的抗VEGF藥物療法的有效性。有研究證實(shí)了雷珠單抗是一種有效的替代PRP的治療藥物，并且在至少2年內(nèi)沒有實(shí)質(zhì)性的安全問題[18]。也有研究證明使用雷珠單抗治療的眼患DME的概率更低，并且病情更加輕微[20]。對于一些同時(shí)患有PDR和DME的患者，這或許是最好的初始治療方式。還有研究顯示，與PRP相比，玻璃體內(nèi)注射阿柏西普在PDR中實(shí)現(xiàn)了更早的完全的新生血管恢復(fù)[21]。這表明抗VEGF在某些方面，可能比PRP具有更好的效果。

然而，進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示，只用抗VEGF治療的PDR患眼可能會(huì)有很強(qiáng)的副作用，包括眼壓升高，以及嚴(yán)重的牽拉性視網(wǎng)膜脫離[22]。并且如果有治療中斷(不管是有意的還是無意的)，可能會(huì)對視力造成毀滅性的影響[4]。

虹膜新生血管或新生血管性青光眼(屬于PDR)患眼中，PRP能夠?qū)Σ∏槠鸬介L期的控制作用。因此，如果角膜透明，推薦使用即時(shí)PRP。當(dāng)角膜不透明或者眼壓有明顯的升高時(shí)，玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗被認(rèn)為可以在3～5 d內(nèi)削弱虹膜新生血管的生長，并且可以同時(shí)使用PRP。如果眼壓始終升高，需要青光眼方面的專業(yè)醫(yī)師來共同治療。醫(yī)師可能會(huì)考慮分流器手術(shù)或其他青光眼引流裝置。這些治療將會(huì)在靜脈注射貝伐單抗1～2周后，在完成青光眼引流手術(shù)之后，需要重復(fù)注射抗VEGF[4]。根據(jù)指南，針對PDR的治療建議是PRP仍然是PDR的標(biāo)準(zhǔn)療法，新型的激光裝置也可以使用，抗VEGF治療方式在治療PDR方面被證明是有效的[4]。

3.6 玻璃體切割術(shù)在DR治療中的應(yīng)用PDR和DME的治療已經(jīng)在過去十幾年里得到了極大的改善，然而，在某些情況下，還是需要進(jìn)行傳統(tǒng)的玻璃體切割術(shù)來治療。玻璃體切割術(shù)的目的是使視力得到更快的改善[23]，并允許進(jìn)一步進(jìn)行PRP以減少進(jìn)一步積血的風(fēng)險(xiǎn)[24]。改善視力也可以更好地評(píng)價(jià)黃斑的狀態(tài)。此外，如果有黃斑前玻璃體后積血，清除這些或許可以降低視網(wǎng)膜毒性的可能性。

由于糖尿病眼病的并發(fā)癥，如進(jìn)行性牽拉性視網(wǎng)膜脫離(TRD)并累及黃斑，玻璃體切割術(shù)可用于矯正黃斑的解剖結(jié)構(gòu)。手術(shù)包括切除抽吸玻璃體脫離視網(wǎng)膜表面，然后通過顯微鑷小心牽引或者通過分層來從視網(wǎng)膜表面實(shí)際去除膜。微切口玻璃體切割術(shù)和高質(zhì)量的觀察系統(tǒng)使這些手術(shù)的成功率得到了大大提高。DME患者應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行玻璃體-黃斑疾病(vitreous-macular illness,VMI)的評(píng)估，因?yàn)檫@可能會(huì)對他們使用抗VEGF藥物產(chǎn)生負(fù)面影響。如果玻璃體后面緊繃或者存在視網(wǎng)膜前膜，那么手術(shù)干預(yù)可能會(huì)產(chǎn)生更好的效果[4]。

有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前和術(shù)中使用抗VEGF藥物可減少術(shù)后眼內(nèi)出血[25]。然而，這些藥物需要謹(jǐn)慎使用，因?yàn)樗鼈円部赡芎陀欣w維化膜進(jìn)展和TRD的潛在風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來[26]。同樣，在糖尿病患者行玻璃體切割術(shù)結(jié)束時(shí)使用玻璃體內(nèi)類固醇藥物可能會(huì)使術(shù)后恢復(fù)得更好[27]。然而，它們的使用需要更細(xì)致地研究。

大多數(shù)情況下，現(xiàn)代微創(chuàng)玻璃體切割術(shù)在患者局部麻醉時(shí)就可以完成。與過去相比，早期視力康復(fù)所需的時(shí)間短帶來的好處，當(dāng)涉及更大范圍的手術(shù)時(shí)，在病程中進(jìn)行干預(yù)的時(shí)間更早。一般來說，患者已經(jīng)經(jīng)過充分的PRP治療，如果需要的話，可以通過一系列超聲波檢查進(jìn)行觀察。然而，如果患者沒有經(jīng)過充分的PRP治療，那么早期玻璃體切割術(shù)是極為有益的[4]。

3.7 白內(nèi)障手術(shù)中處理DME和DRDR和白內(nèi)障同屬于全球五大致盲原因，并且兩種疾病的全球患病率在不斷升高。此外，糖尿病患者白內(nèi)障發(fā)病率高，進(jìn)展更為迅速[28]。關(guān)于DR和白內(nèi)障的問題，主要分為兩類，一類是在白內(nèi)障手術(shù)中處理DME；另一類是在白內(nèi)障手術(shù)中處理DR。

3.7.1 白內(nèi)障手術(shù)中處理DME在指南中，對DME的處理分為術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后治療。

術(shù)前治療。玻璃體內(nèi)注射治療和焦點(diǎn)激光光凝治療是術(shù)前預(yù)防的兩種方法。最近的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在接受過玻璃體內(nèi)注射治療的糖尿病患眼實(shí)施白內(nèi)障手術(shù)，視力恢復(fù)效果更好[29]。然而，也有研究表明，玻璃體內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇會(huì)導(dǎo)致白內(nèi)障進(jìn)展[30]。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物在短期內(nèi)不會(huì)產(chǎn)生影響，但是如果用藥超過5年，患者可能仍然需要做白內(nèi)障手術(shù)[4]。但是這也因藥而異，使用阿柏西普的DME患者并沒有患白內(nèi)障的跡象[31]。焦點(diǎn)激光光凝治療在預(yù)防白內(nèi)障術(shù)后DME中的作用有待進(jìn)一步研究。

術(shù)中治療。目前，在白內(nèi)障手術(shù)中使用類固醇和抗VEGF藥物作為DME的預(yù)防性治療已成為人們關(guān)注的標(biāo)準(zhǔn)。這是由于白內(nèi)障手術(shù)會(huì)導(dǎo)致VEGF和抗VEGF的不平衡，并且會(huì)導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子水平的升高。手術(shù)會(huì)潛在性地誘發(fā)或促進(jìn)DME[32]。曲安奈德是一種能降低前列腺素和VEGF生成的強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇。在已有DR或DME的糖尿病患者中，玻璃體外和結(jié)膜下給予曲安奈德可以降低術(shù)后CRT。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在白內(nèi)障手術(shù)后對糖尿病患者實(shí)施結(jié)膜下注射曲安奈德，患者的黃斑厚度比未注射者要薄得多[33]。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物在圍手術(shù)期處理DME上也顯示出前景。一項(xiàng)二次研究表明，DME的NPDR患者在白內(nèi)障手術(shù)后即刻使用抗VEGF藥物可以降低黃斑厚度[34]。

術(shù)后治療。使用促炎前列腺素的拮抗劑能夠在術(shù)后降低CME發(fā)生的概率。因?yàn)榘變?nèi)障手術(shù)之后，促炎前列腺素的表達(dá)是引發(fā)白內(nèi)障手術(shù)后黃斑水腫的潛在病因[35]。有研究已經(jīng)證實(shí)了使用其拮抗劑(如NSAIDs)的可行性，與單獨(dú)使用外用類固醇藥物的患者相比，同時(shí)使用NSAIDs和類固醇藥物的患者術(shù)后患CME的風(fēng)險(xiǎn)更低[36]。并且，在白內(nèi)障手術(shù)之后使用前列腺素類似物會(huì)使CME患病風(fēng)險(xiǎn)升高，特別是在植入人工晶狀體的患者中[37]。雖然已經(jīng)有多種研究表明上述治療方式可行，然而目前關(guān)于白內(nèi)障術(shù)后DME綜合治療效果的研究仍然較少。

3.7.2 白內(nèi)障手術(shù)中處理DR就ETDRS的研究來看，PRP是最為有效的PDR治療方式，并且最好在PDR患者白內(nèi)障手術(shù)前就使用這種治療方式。但是問題在于，在ETDRS的研究中，使用的是陳舊的白內(nèi)障手術(shù)技術(shù)。如果眼底視野不清晰，圍手術(shù)期可采用間接PRP。此外，一旦傷口充分愈合，可在術(shù)后進(jìn)行PRP[4]。

類固醇療法在預(yù)防DR進(jìn)展中的作用，很大程度上是從白內(nèi)障手術(shù)中的DME的治療中推斷出來的。已有臨床研究表明，與黃斑激光治療相比，玻璃體內(nèi)注射曲安奈德可以減緩NPDR向PDR的發(fā)展[4]。OZDRY臨床試驗(yàn)也表明使用地塞米松植入劑改善了DME患者的DR分級(jí)[4]。

在進(jìn)行晶狀體超聲乳化術(shù)之后，抗VEGF藥物可能削弱DR的進(jìn)程。有研究發(fā)現(xiàn)，對于輕DR，不伴黃斑水腫的患者，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF聯(lián)合超聲乳化術(shù)能夠在術(shù)后早期(1個(gè)月)降低CRT，但是3個(gè)月后效果會(huì)減弱[38]。因此，這種聯(lián)合手術(shù)似乎對至少有中度NPDR和(或)先前存在黃斑水腫的患者是有益的。然而相比于DME，在白內(nèi)障手術(shù)中對于DR的治療方法的研究仍然缺少臨床數(shù)據(jù)。

3.8 居家監(jiān)測在眼科領(lǐng)域，阿姆斯勒網(wǎng)格是最常用的居家監(jiān)測儀器。這是一種方型網(wǎng)格，用于檢測或監(jiān)測黃斑和視神經(jīng)盤各種疾病中涉及中央視野的變形或暗點(diǎn)。它能夠用于早期發(fā)現(xiàn)由于濕性AMD的視物變形癥。同時(shí)，它還可以測試白內(nèi)障手術(shù)前的黃斑功能。慢性眼病的動(dòng)態(tài)波動(dòng)包含了醫(yī)生們無法捕獲的有價(jià)值的數(shù)據(jù)。使用適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)由患者自己進(jìn)行居家監(jiān)測，由此生成額外的測量數(shù)據(jù)不僅可以提供新的高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)，減少患者對醫(yī)生的訪問需求，還可以在內(nèi)部環(huán)境中收集高質(zhì)量、結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)，以便進(jìn)行個(gè)性化和針對性的管理。近幾年，一些居家AMD測量的測試已經(jīng)投入市場[4]。

目前，人們正在使用遠(yuǎn)程眼科學(xué)的“存儲(chǔ)轉(zhuǎn)發(fā)”模式，即在不同的時(shí)間和地點(diǎn)拍攝圖像，然后由訓(xùn)練有素的評(píng)估人員進(jìn)行評(píng)估。最初的研究表明，患者不需要每次住院都與醫(yī)生進(jìn)行私人交流，因此，可以提供虛擬且安全高效的服務(wù)[39]。虛擬診所已經(jīng)在幾個(gè)亞專業(yè)進(jìn)行了測試，包括醫(yī)學(xué)視網(wǎng)膜、青光眼和眼科急診專業(yè)，且已經(jīng)制定了一些方案[39]。盡管目前在廣泛采用這些技術(shù)方面存在著一些障礙，但遠(yuǎn)程眼科的未來似乎是光明的。擴(kuò)大遠(yuǎn)程醫(yī)療服務(wù)是解決當(dāng)前和未來眼科疾病治病的合理對策。進(jìn)一步的發(fā)展很可能分階段進(jìn)行，將包括具體數(shù)據(jù)、技術(shù)和政策上的一些步驟。

從數(shù)據(jù)集成的角度來看，囊括和提供所有與護(hù)理有關(guān)的數(shù)據(jù)至關(guān)重要。納入來自患者家庭測量的數(shù)據(jù)是一個(gè)決定性和必要的組成部分，因?yàn)橄嚓P(guān)數(shù)據(jù)的密度顯著增加，并允許對疾病進(jìn)展的額外見解，這通常是在經(jīng)典數(shù)據(jù)調(diào)查中容易缺失的。納入這些額外的數(shù)據(jù)能夠提高效率和改善臨床效果。因此，下游遠(yuǎn)程醫(yī)療護(hù)理路徑的改善提高了患者參與治療自身疾病的能力。該技術(shù)必須能夠收集結(jié)構(gòu)化的臨床信息，并使這些信息在患者、社區(qū)和醫(yī)院之間雙向流動(dòng)。如果這些基礎(chǔ)設(shè)施需求得到滿足，自動(dòng)分類系統(tǒng)，如人工智能算法，就可以得到有效應(yīng)用。從政策角度來看，有必要作出有約束力的承諾。與患者家庭測量相結(jié)合的遠(yuǎn)程醫(yī)療以最佳方式映射這些目標(biāo)，可能成為未來在DR中監(jiān)測疾病活動(dòng)的一部分，并指導(dǎo)患者的治療[4]。

4 總結(jié)

2020年英國皇家眼科學(xué)院的DR指南，在之前指南的基礎(chǔ)上，更新了針對DR和DME的治療方式，并添加了針對兩者的新型治療辦法。但是對于不同年齡、不同情況的患者，需要更多的臨床數(shù)據(jù)來確定更加精準(zhǔn)的對應(yīng)療法。更多的新型療法也需要更多的數(shù)據(jù)來證明其有效性。在臨床工作中，臨床醫(yī)生可以以此指南為參照，加大對糖尿病患者的篩查力度，并囑咐患者多注意系統(tǒng)控制血壓、血糖，進(jìn)而系統(tǒng)防控DR和DME。對于特殊患者，如青少年和孕產(chǎn)婦患者，在患者符合指南中的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，靈活應(yīng)用一些指南總結(jié)的治療方式，量體裁衣，給患者提供更符合其情況的治療方案。