王雯萱，王國棟，孟 彤

1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000；2.西北大學(xué)附屬醫(yī)院·西安市第三醫(yī)院消化內(nèi)科

“重癥肝病腎功能不全”以往被稱作肝腎綜合征(hepatorenal syndrome,HRS)，其發(fā)病率高，預(yù)后差，肝移植是其目前唯一有效的治療方法[1]。2015年國際腹水俱樂部(International Club of Ascites,ICA)修訂了肝硬化患者急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)的定義，但相關(guān)重癥肝病腎功能不全的具體內(nèi)容，如HRS和1型肝腎綜合征(HRS-1)的差異未進(jìn)行修訂[2]。本文從“重癥肝病腎功能不全”的分類、診斷和臨床進(jìn)展作一概述。

1 重癥肝病腎功能不全的分類

在過往文獻(xiàn)中，HRS被認(rèn)為是重癥肝病的一種并發(fā)癥，現(xiàn)有研究提出關(guān)于HRS更為具體明確的定義，HRS是重癥肝病腎功能不全的一種表型，根據(jù)其腎功能損是否為急性、亞急性還是慢性，HRS有相應(yīng)的亞型[2]。2007年，ICA將HRS分為HRS-1和HRS-2，因HRS-1以快速的腎功能惡化為特征且是急性腎功能不全的一種特殊形式，有研究者提出將其更名為HRS-AKI[2]。HRS-2的定義復(fù)雜，無明確的標(biāo)準(zhǔn)，繼歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)在“失代償性肝硬化處理”的指南[3]中建議將HRS-2更名為HRS-NAKI，有研究者提出在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)或急性腎臟病(acute kidney disease，AKD)的背景下診斷HRS-NAKI，根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)對(duì)CKD和AKD的定義，可將HRS-NAKI分為HRS-AKD和HRS-CKD[2]。與先前的HRS-1和HRS-2相比，有關(guān)HRS的新的定義和分類，將其視為重癥肝病腎功能不全的一種表型，分為HRS-AKI和HRS-NAKI(HRS-AKD、HRS-CKD)，可描述實(shí)際臨床中出現(xiàn)HRS-AKD或HRS-CKD與HRS-AKI癥狀疊加的患者[2]。

“重癥肝病腎功能不全”可視為對(duì)HRS的擴(kuò)展，囊括了更多可能發(fā)生HRS的患者，也提示醫(yī)務(wù)工作者須加強(qiáng)對(duì)HRS復(fù)雜早期癥狀的重視，其清晰的分類也為診斷和治療提供更為明確的方向。

2 重癥肝病腎功能不全的診斷

部分肝硬化患者在住院治療前發(fā)生AKI，早期識(shí)別AKI是診斷重癥肝病腎功能不全的重要任務(wù)之一。相關(guān)AKI定義的表述均一致性地將前3個(gè)月獲得的最低血清肌酐(sCr)視作基線sCr，并選擇其中最新測(cè)量值。該指標(biāo)雖可出現(xiàn)顯著變化，依然可作為臨床醫(yī)師判斷依據(jù)[2]。目前重癥肝病腎功能不全仍缺乏單一而敏感的診斷標(biāo)準(zhǔn)，仍采取排除性診斷方式[4]。區(qū)分AKI的表型尤其是HRS-AKI和ATN-AKI是HRS診治過程中的一個(gè)難題[5]。近年來，在肝硬化伴AKI的新型腎型標(biāo)志物中發(fā)現(xiàn)，一些早期生物學(xué)標(biāo)志物有望提高重癥肝病腎功能損傷的診斷水平[5]。

新型腎臟標(biāo)志物分為腎功能標(biāo)志物、腎小管損傷標(biāo)志物、細(xì)胞周期停滯標(biāo)志物三類[5]。

2.1 腎功能標(biāo)志物血清半胱氨酸蛋白質(zhì)抑制酶(Cys-C)與菊粉清除率的相關(guān)性較sCr更好[4]，sCr水平受腎小管分泌及高膽血紅素癥的影響[6]，而Cys-C與肌群、性別和年齡無關(guān)，不受炎癥性疾病或惡性腫瘤的影響，Cys-C被認(rèn)為是肝硬化中腎功能更為準(zhǔn)確的標(biāo)志物，但很少有數(shù)據(jù)檢查以Cys-C的相對(duì)變化定義AKI[1，5，7]。

2.2 腎小管損傷標(biāo)志物腎小管損傷標(biāo)志物中尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)、白介素18(IL-18)、腎損傷分子(KIM-1)和肝脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)的研究最為廣泛[5，8]。

2.2.1 尿NGAL：Carrion等[6]研究表明，尿NGAL可用于鑒別肝硬化患者腎功能不全病因，急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)與HRS等所致的腎前性氮質(zhì)血癥(prerenal azotemia，PRA)，前者尿中NGAL水平較高。Adebayo等[9]和Lee等[10]得出相似的結(jié)論，尿中NGAL可促進(jìn)肝硬化患者AKI的早期檢測(cè)和鑒別診斷，尿中NGAL蛋白水平在ATN患者中最高，在HRS中為中等水平，介于ATN和PRA之間。目前由于缺乏尿NGAL臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)[10]，該生物標(biāo)志物仍存在一定的局限性，尿路感染和肝損傷患者的尿NGAL水平同樣上調(diào)[5]。

2.2.2 IL-18：Menez等[7]在早期的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，AKI導(dǎo)致尿中IL-18增加，后來發(fā)現(xiàn)IL-18不僅可作為臨床上AKI的早期診斷標(biāo)志物，還可預(yù)測(cè)ICU和心臟外科手術(shù)患者的死亡率。Allegretti等[5]在研究中提到，近端腎小管急性缺血損傷后，尿中IL-18增加，在預(yù)測(cè)AKI的發(fā)展及臨床結(jié)果方面表現(xiàn)一般，且可與泌尿系統(tǒng)感染、膿毒癥或CKD鑒別。

2.2.3 KIM-1：KIM-1是一種跨膜蛋白，幾乎無節(jié)外混雜因子，該標(biāo)志物可從腎前性AKI和CKD中區(qū)分ATN，近端腎小管細(xì)胞發(fā)生缺血或損傷時(shí)，KIM-1上調(diào)[5，7]。在KIM-1檢測(cè)腎小管損傷的幾項(xiàng)研究中表明，KIM-1每增加1個(gè)單位，ATN檢出率增加12倍以上[7]。另有研究提出，KIM-1可作為腎臟損傷的敏感特異性標(biāo)志物，但僅作為非缺血性AKI的適當(dāng)預(yù)測(cè)因子[11]。

2.2.4 L-FABP：L-FABP是一種游離脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，機(jī)體發(fā)生膿毒癥和AKI時(shí)，其表達(dá)于近端小管釋放到尿液，因L-FABP水平也可能在感染和肝疾病患者中增加，效果并不明顯[5]。

2.3 細(xì)胞周期阻滯標(biāo)志物胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7(IGFBP7)和基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑(TIMP-2)在AKI人群中通過蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)，可以很好地用于檢測(cè)AKI，用于中-重度AKI的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[11]，并只有一項(xiàng)研究表明其在肝硬化中的作用尚不清楚[5]。另外Zhang等[12]提出[TIMP-2]·[IGFBP7]不適合用于HRS的診斷，但在判斷其預(yù)后中有一定的價(jià)值。

3 重癥肝病腎功能不全的研究進(jìn)展

3.1 病理生理學(xué)機(jī)制在晚期肝硬化合并腹水患者中，門靜脈高壓和全身炎癥反應(yīng)激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)，血管升壓素(ADH)分泌增多，以維持動(dòng)脈血壓的穩(wěn)定。血液中血管收縮物質(zhì)增多使血管收縮因子和舒張因子失衡[13]，兩者間的復(fù)雜作用引起腎血流灌注不足，導(dǎo)致腎功能損傷。

3.1.1 門靜脈高壓：晚期肝硬化患者由于肝自身結(jié)構(gòu)發(fā)生破壞，肝血管阻力增加，致使門靜脈高壓發(fā)生，門靜脈高壓可引使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的血管擴(kuò)張劑如一氧化氮(NO)增加，內(nèi)臟血管擴(kuò)張、門-體側(cè)支循環(huán)大量開放[1]，心排出量不足以代償來維持有效循環(huán)血量，最終激活RAAS、SNS、ADH的分泌增加[13-14]，全身血管收縮和鈉水潴留，引起終末器官灌注不足，導(dǎo)致“功能性”腎損傷[5]。Abdel-Razik等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在肝硬化幽門螺桿菌陽性的患者中，患者分泌的炎性介質(zhì)如血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等水平升高，門靜脈栓塞及其他并發(fā)癥如HRS發(fā)生率增加。

3.1.2 腸道通透性(IP)與細(xì)菌移位Nicoletti等[16]研究提到，門靜脈高壓的建立會(huì)引起腸道屏障功能改變，腸道通透性增大，腸道菌群移位增強(qiáng)。腸道菌群及其產(chǎn)物向血液中移位，從而引發(fā)全身反應(yīng)綜合征，進(jìn)一步加重肝硬化患者的高血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。晚期肝硬化患者血流動(dòng)力學(xué)受損可能會(huì)對(duì)腎功能產(chǎn)生影響，從而導(dǎo)致腎功能損傷。Allegretti等[5]研究提出兩種并行重疊的理論血管擴(kuò)張假說和炎癥反應(yīng)假說解釋HRS的病理生理學(xué)機(jī)制。前者內(nèi)臟/門靜脈血管的擴(kuò)張導(dǎo)致有效動(dòng)脈循環(huán)血流量減少，全身的血管收縮因子增加，腎臟對(duì)鈉水的潴留，導(dǎo)致腎灌注不足；后者提示腸道通透性增加，細(xì)菌移位及全身炎癥介質(zhì)上調(diào)，形成對(duì)腎的二次打擊，引起腎結(jié)構(gòu)和功能的損傷。腎灌注受損和腎功能損傷是HRS的標(biāo)志。

Angeli等[2]研究表明，現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到，HRS不是具有血流動(dòng)力學(xué)紊亂純粹的“功能”實(shí)體，全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和膽鹽有關(guān)的腎小管損傷等可能是發(fā)展成HRS的重要因素。另有研究表明，肝硬化心臟病通過改變腎臟功能影響HRS的病理生理[17]。多數(shù)文獻(xiàn)[2，5，13，16-17]均指出腎功能損傷是發(fā)生HRS的前提，根據(jù)過往文獻(xiàn)[2，13，16]對(duì)HRS病理生理學(xué)機(jī)制的研究，使用重癥肝病腎功能不全一詞更為準(zhǔn)確。

3.2 重癥肝病腎功能不全的治療肝移植是目前治療HRS唯一有效的方法，但同種異體移植物是一種稀缺資源，并非所有肝移植候選名單上的患者均能得到及時(shí)治療[18]。至患者進(jìn)行肝移植前，治療HRS主要是通過藥物療法和非藥物療法改善腎功能，這兩種療法均是過渡療法[4，19]。

3.2.1 HRS的藥物治療：血管收縮劑聯(lián)合白蛋白如特利加壓素，米多君/奧曲肽和去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白，可引起內(nèi)臟血管收縮，增加平均動(dòng)脈壓，治療HRS-AKI。對(duì)于符合肝移植條件且對(duì)治療有反應(yīng)的患者，使用更長的藥物治療時(shí)間，可改善肝移植后的療效[20]。特利加壓素聯(lián)合白蛋白，該藥目前是HRS的一線治療藥物，可改善短期患者生存率。特利加壓素?zé)o傳統(tǒng)血管加壓素類似物的不良反應(yīng)，但其藥物成本太高[21]，且與心血管和缺血性并發(fā)癥有關(guān)，在使用特利加壓素時(shí)，須監(jiān)測(cè)患者肢體和內(nèi)臟的缺血事件[18，20]。特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療在穩(wěn)定和橋接肝移植患者方面提供了一定的幫助，肝移植前使用特利加壓素聯(lián)合白蛋白可有效逆轉(zhuǎn)HRS，減少移植后并發(fā)癥，提高生存率[19]。在AKI-HRS患者中，特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療減少了肝移植前后對(duì)腎替代療法的需求，降低肝移植1年后發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)[22]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，與其他藥物相比，特利加壓素和白蛋白在慢加急性肝衰竭(ACLF)和HRS-AKI患者中聯(lián)合用藥治療效果優(yōu)于去甲腎上腺素和白蛋白，其聯(lián)合用藥的HRS逆轉(zhuǎn)率和腎功能改善率均高于安慰劑或米多君/奧曲肽[6,18,23]。因特利加壓素未獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn)，在美國HRS患者治療僅限于奧曲肽/米多君聯(lián)合白蛋白或去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白治療失代償肝硬化危重患者[4,18]。特利加壓素在歐洲和亞洲的大多數(shù)國家/地區(qū)是治療HRS-1的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[4]，有研究表明，該藥對(duì)急性腎損傷較輕的患者具有更高的治療應(yīng)答率和90 d生存率[24]。Abdel-Razlik等[25]研究發(fā)現(xiàn)，早期內(nèi)皮素-1/一氧化氮(ET-1/NO)和血清膽紅素的降低可預(yù)測(cè)特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療HRS-AKI的效果良好。在HRS患者中，去甲腎上腺素的輸注劑量連續(xù)增加，可改善動(dòng)脈血壓，且不良反應(yīng)發(fā)生率低[20]。Wang等研究認(rèn)為，使用去甲腎上腺素治療HRS-AKI與特利加壓素一樣安全有效，且去甲腎上腺素與特利加壓素比較，前者治療成本更低[21]。Wang等研究還表明，HRS與稀釋型低鈉血癥相關(guān)，血清鈉的增加有助于血流動(dòng)力學(xué)的恢復(fù)，奧曲肽、米多君聯(lián)合白蛋白可有效增加血清鈉。

3.2.2 HRS的非藥物治療：經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)治療的重癥肝病腎功能不全的患者中，HRS-CKD亞型患者獲益較大，該方法可改善其腎功能，控制腹水[20，26]。TIPS可能會(huì)重新分配門靜脈血量至全身循環(huán)，增加腎血流灌注，改善腎小球?yàn)V過率和尿鈉排泄，降低RAAS系統(tǒng)的作用和醛固酮水平[9，26-27]。一些病例報(bào)道和來自非對(duì)照隊(duì)列/前瞻性研究的初步數(shù)據(jù)表明，TIPS改善了HRS患者的腎功能，但美國肝病研究協(xié)會(huì)目前建議在獲得隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果前，不使用TIPS治療HRS[28]。Ali等[20]研究提到不應(yīng)在伴有感染、進(jìn)行性腎衰竭或心肺疾病情況下，使用TIPS治療HRS-CKD。分子吸附劑再循環(huán)系統(tǒng)(molecular adsorbent recirculating system，MARS)與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療相比，MARS能顯著降低慢加急性肝衰竭(ACLF)組HRS患者sCr水平，但28 d死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。腎替代療法(renal replacement therapy，RRT)連續(xù)靜脈透析對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者有一定的幫助，但在HRS-AKI和HRS-CKD患者中，該方法未顯示生存獲益[29]。在HRS-AKI患者中，RRT通常被認(rèn)為是肝移植或肝腎移植的橋梁[13]，對(duì)于某些藥物無反應(yīng)且是肝移植候選名單上的HRS-AKI患者，可以考慮采用血液透析或血液過濾形式的RRT治療[6]。

3.2.3 其他：Tsai等[29]研究顯示，在腹水型肝硬化綜合征的大鼠模型中，使用奧貝膽酸(OCA)激動(dòng)Foresaid受體(FXR)可降低大鼠的腹水、腎血管阻力，減少血清肌酐和腎小管損傷標(biāo)志物的釋放，從而改善腹水型肝硬化大鼠的HRS。Trojnar等[30]發(fā)現(xiàn)，使用選擇性激動(dòng)劑激動(dòng)大麻素2受體(CB-R)，可減輕腎臟微循環(huán)功能障礙，從而治療HRS。

3.2.4 肝移植：肝移植仍是目前治療HRS唯一有效的方法[18]，接受了肝移植的肝硬化HRS患者，肝移值后平均sCr高于無HRS的患者，這提示可能應(yīng)同時(shí)考慮肝腎聯(lián)合移植治療，或是移植后腎的恢復(fù)程度因素所致[13]。在該領(lǐng)域仍有一些未解決的問題，如肝移植后腎衰竭可逆轉(zhuǎn)程度，何時(shí)應(yīng)同時(shí)進(jìn)行肝腎移植，肝移植候補(bǔ)名單上優(yōu)先級(jí)分配[2]。有研究提到AKI的持續(xù)時(shí)間、透析時(shí)間及CKD相關(guān)證據(jù)可能是進(jìn)行肝腎移植的標(biāo)準(zhǔn)[8]，而候補(bǔ)名單中優(yōu)先級(jí)分配，不僅要考慮HRS的3個(gè)月死亡率、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評(píng)分，還需考慮低sCr降低MELD評(píng)分，進(jìn)而延長肝移植的時(shí)機(jī)[2]。

4 小結(jié)

本文從重癥肝病腎功能不全的最新定義、診斷及其研究進(jìn)展三個(gè)方面予以總結(jié)，其研究進(jìn)展部分具體從重癥肝病腎功能不全的病理生理機(jī)制和治療兩方面詳細(xì)論述。重癥肝病腎功能不全的最新定義打破了HRS與腎功能不全之間的分界，使兩者之間建立更明確密切的聯(lián)系，臨床上給予了重癥肝病伴腎功能損傷患者更多的關(guān)注。隨著肝硬化患者AKI的定義進(jìn)一步修正，重癥肝病腎功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)也更加具體細(xì)節(jié)，但仍無唯一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，早期生物標(biāo)志物有待更進(jìn)一步的研究。重癥肝病腎功能不全的病理生理機(jī)制復(fù)雜，門脈高壓、腸道通透性、細(xì)菌移位、全身炎性反應(yīng)可協(xié)同導(dǎo)致重癥肝病患者發(fā)生腎功能損傷。肝移植是HRS目前唯一有效治療手段，藥物治療和非藥物治療可作為一種過渡療法改善腎功能，另有一些動(dòng)物模型的研究為治療HRS提供了新方向。