林梓聰 劉建全 趙喆 李文翠 熊建義

肌肉骨骼疾病是全世界都面臨的重大醫(yī)療問題，而有研究指出肌腱疾病約占肌肉骨骼疾病的30%；甚至在美國(guó)，僅2008 一年便有約200 萬人因?yàn)榧‰靻栴}咨詢醫(yī)生[1]。即便如此，經(jīng)過治療后的損傷肌腱也并不能保證恢復(fù)如初，極易遺留各種各樣的后遺癥，令患者痛苦不堪。肌腱病也稱肌腱炎，常見的肌腱疾病包括肩袖肌腱炎、肱二頭肌長(zhǎng)頭腱炎、髕腱炎和跟腱炎等，而肌腱炎不僅常見于職業(yè)運(yùn)動(dòng)員，也多見于重體力勞動(dòng)者、護(hù)理助手等需要長(zhǎng)時(shí)間、高強(qiáng)度使用肌腱的人群。另外，在肌腱修復(fù)的生理過程中，很容易出現(xiàn)因?yàn)榧‰煨迯?fù)失敗而導(dǎo)致的肌腱鈣化現(xiàn)象，極大地削弱肌腱本身的生物力學(xué)強(qiáng)度，使得患者后續(xù)的工作、生活及運(yùn)動(dòng)等受到極大影響。

以往有實(shí)驗(yàn)[2]證明干細(xì)胞（包括骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪來源干細(xì)胞等）有一定的遷移能力，而肌腱病導(dǎo)致肌腱中產(chǎn)生的異?；|(zhì)成分（如脂肪降解、粘多糖積聚、細(xì)胞變圓、軟骨細(xì)胞表型、鈣化）提示有非肌腱細(xì)胞遷移到受損部位，或是內(nèi)源性或外源性的有多向分化潛能的干細(xì)胞分化成為非肌腱樣細(xì)胞。

關(guān)于這其中的機(jī)制，眾說紛紜?，F(xiàn)有諸如經(jīng)典Wnt 細(xì)胞信號(hào)通路、MAPK 通路及非經(jīng)典Wnt 通路等學(xué)說，而長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）這一調(diào)控分子因其在眾多生命活動(dòng)乃至疾病進(jìn)展中均發(fā)揮重要作用，近年來也成為遺傳學(xué)，特別是表觀遺傳學(xué)的研究熱點(diǎn)。但是關(guān)于lncRNA 是如何參與肌腱鈣化的調(diào)控過程，至今尚未完全清楚。筆者認(rèn)為，探索lncRNA 如何調(diào)控不同來源干細(xì)胞的成骨分化活動(dòng)，可以加深我們對(duì)肌腱病肌腱鈣化的認(rèn)識(shí)，能更深入地闡述肌腱病肌腱鈣化的發(fā)病機(jī)制，為肌腱病的治療提供可能的新靶點(diǎn)。

1 長(zhǎng)鏈非編碼RNA 和微小RNA

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）是指長(zhǎng)度大于200 個(gè)核苷酸，缺乏開放讀框的非編碼功能性RNA。細(xì)胞中亦有許多種類的其他非編碼RNA，但相較于微小RNA（microRNA，miRNA），Piwi 互動(dòng)RNA（Piwi-interacting RNA，piRNA）序列保守性較高，lncRNA 序列保守性較低。也正因?yàn)槿绱?，lncRNA 能通過多種不同的機(jī)制在不同階段、不同水平調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)。哺乳動(dòng)物基因組中4%～9%的序列產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄本是lncRNA，而相應(yīng)編碼蛋白的RNA，即mRNA的比例是1%左右。但是，與mRNA 相比，其表達(dá)的豐度并不高，lncRNA 主要在細(xì)胞發(fā)育、分化等特定階段較多量地表達(dá)，以調(diào)控這些過程，具有明顯的組織細(xì)胞表達(dá)特異性。以往許多研究[3-4]表明，lncRNA 在劑量補(bǔ)償效應(yīng)、表觀遺傳調(diào)控、細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞分化調(diào)控等眾多生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，近年來是表觀遺傳學(xué)研究的熱點(diǎn)。

miRNA 是一類內(nèi)生的長(zhǎng)度為20～24 個(gè)核苷酸的小RNA，是RNA 介導(dǎo)沉默復(fù)合體的組成部分，通過結(jié)合同源的3'UTR 區(qū)域來發(fā)揮其沉默靶基因表達(dá)的作用。從序列上來看，其具有高度的保守性及同源性；從生物學(xué)功能來看，miRNA 大量地參與調(diào)控人類約1/3 的基因表達(dá)，而這種調(diào)控作用可以使一類miRNA 調(diào)控多個(gè)基因的表達(dá)，也可以使多個(gè)miRNA 精準(zhǔn)調(diào)控一個(gè)基因的表達(dá)。

2 長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）促進(jìn)干細(xì)胞成骨分化

2.1 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stemcells，BMSCs）是常用于研究干細(xì)胞分化機(jī)制的干細(xì)胞，這有賴于其多向分化性及可在體外表達(dá)多種目的基因的特性。因此，近年來，有不少學(xué)者利用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞研究lncRNA調(diào)控其分化的分子生物學(xué)機(jī)制。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化過程有眾多因子參與。Zhang等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，骨形態(tài)發(fā)生蛋白-1（bone morphogenic protein-1，BMP-1）可以促進(jìn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化；而miRNA-29b-3p 可以抑制BMP-1 的表達(dá)；lncRNA NEAT1 可以通過結(jié)合miRNA-29b-3p 來促使BMP-1 表達(dá)并發(fā)揮其誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化的生物學(xué)作用。Wu等[6]學(xué)者則證明了在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中l(wèi)ncRNA DGCR5通過與miRNA-30d-5p 作用來上調(diào)Runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-2（Runt-related transcription factor 2，Runx2）這種能介導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化的蛋白的表達(dá)，以此誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。

骨質(zhì)疏松癥是困擾中老年人及臨床醫(yī)生的一大疾病，其基本特點(diǎn)是骨量的進(jìn)行性丟失。因此，近年有學(xué)者研究骨質(zhì)疏松癥下的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化過程。Gao 等[7]發(fā)現(xiàn)miRNA-143 可以通過抑制成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子（osterix，Osx）的表達(dá)來抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。而lncRNA MALAT1 可以直接結(jié)合miRNA-143 使其失活，使Osx 表達(dá)增加，從而促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。Shang 等[8]發(fā)現(xiàn)，在糖皮質(zhì)激素處理過的大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中，lncRNA TCONS_00041960 可以與miRNA-204-5p 及miRNA-125a-5p 作用，抑制它們的生物學(xué)功能，進(jìn)而上調(diào)Runx2、Osx 及骨鈣素（osteocalcin，OCN）等成骨因子的表達(dá)量、抑制過氧化物酶體增殖劑激活受體-（peroxisome proliferators-activated receptor-，PPAR-）等成脂分化因子的表達(dá)，以此來促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化并抑制其成脂分化。同樣是研究骨量進(jìn)行性流失的Li 等[9]學(xué)者發(fā)現(xiàn)lncRNA Bmncr 的過表達(dá)可以減緩實(shí)驗(yàn)小鼠的骨質(zhì)流失，甚至可以改變細(xì)胞分化決定，逆轉(zhuǎn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的分化方向，將本分化向脂肪細(xì)胞的干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榉只虺晒羌?xì)胞。他們認(rèn)為lncRNA Bmncr可以在更高層次上調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的分化。

Wu 等[10]發(fā)現(xiàn)，在一定的機(jī)械張力下，lncRNA H19 可以通過吸附microRNA-138，介導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化順利進(jìn)行。Li 等[11]在針對(duì)廢用性骨質(zhì)疏松癥的研究中發(fā)現(xiàn)了lncRNA H19 可能的調(diào)控通路：在編碼lncRNA H19基因被敲除的UMR106 細(xì)胞（一成骨細(xì)胞系）中，成骨分化過程被抑制，而編碼lncRNA H19 及Dkk4 蛋白的基因均被敲除的UMR106 細(xì)胞中，成骨分化過程卻是被促進(jìn)的；同時(shí)，在二者的Wnt 信號(hào)通路研究中，均發(fā)現(xiàn)了Wnt 信號(hào)通路的改變與成骨過程的改變是一致的。因此他們認(rèn)為，lncRNA H19 與Dkk4 蛋白的相互作用，并通過Wnt 信號(hào)通路來調(diào)控廢用性骨質(zhì)疏松動(dòng)物中的成骨分化過程。

對(duì)于骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，近年來的研究均認(rèn)為lncRNA 或通過與miRNA 相互作用、或在細(xì)胞分化決定的層面參與干細(xì)胞分化的調(diào)控；而且，這些效應(yīng)在骨質(zhì)疏松癥來源的干細(xì)胞上表現(xiàn)得更為明顯。這或許能為以后更深層次的研究提供文獻(xiàn)證據(jù)支持。

2.2 脂肪來源干細(xì)胞

Zuk 等[12]于2001 年首次在人脂肪組織中分離出脂肪來源干細(xì)胞。自此種具多向分化性、易得性和無免疫原性的干細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)后，越來越成為遺傳學(xué)、細(xì)胞學(xué)的研究熱點(diǎn)對(duì)象。相應(yīng)地，亦有越來越多的學(xué)者利用脂肪來源干細(xì)胞來研究其中l(wèi)ncRNA 參與調(diào)控成骨分化的機(jī)制。

以往有研究表明，白介素-6（interlukin-6，IL-6）等炎癥因子可以提高Runx2 等成骨分化標(biāo)記物的表達(dá)，從而促進(jìn)干細(xì)胞或其他細(xì)胞的成骨分化。Wu 等[13]在其針對(duì)人類脂肪來源干細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，miRNA-665 可以抑制IL6的表達(dá)，而lncRNA HIFA-AS2 可以通過結(jié)合miRNA-665，并激活PI3K/Akt 信號(hào)通路來上調(diào)IL6 的表達(dá)，調(diào)控脂肪來源干細(xì)胞的成骨分化。而Jin 等[14]在研究炎癥環(huán)境下的脂肪來源干細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）和白介素-17（interlukin-17，IL-17）等炎癥因子可以通過活化核因子B（nuclear factor kappa-B，NF-B）來抑制脂肪干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化；反之，炎癥微環(huán)境及炎癥因子也可以通過NF-B 信號(hào)來使lncRNA MIR31HG 的表達(dá)量上升，這會(huì)抑制脂肪干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化。

Yi 等[15]發(fā)現(xiàn)，人類脂肪來源干細(xì)胞在成骨分化過程中會(huì)表達(dá)更多的lncRNA MALAT1 和更少的miRNA-30。更進(jìn)一步的研究顯示，lncRNA MALAT1 是通過結(jié)合miRNA-30來促進(jìn)Runx2 的表達(dá)，以此促進(jìn)脂肪來源干細(xì)胞的成骨分化。Li 等[16]在利用脂肪來源干細(xì)胞進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)lncRNA MEG3 的表達(dá)量在其成脂分化時(shí)下降，而在其成骨分化時(shí)上升，且在編碼lncRNA MEG3 的基因被敲除后，干細(xì)胞成脂分化被激活，而成骨分化則被抑制；結(jié)合體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，他們推斷，lncRNA MEG3 是脂肪來源干細(xì)胞向脂肪分化抑或是成骨分化的重要調(diào)節(jié)因子，通過調(diào)節(jié)miRNA-140-5p 的水平來實(shí)現(xiàn)調(diào)控。

類似地，近年來的研究顯示lncRNA也可以通過與miRNA相互作用來調(diào)控脂肪來源干細(xì)胞的成骨分化過程。然而，與lncRNA 參與調(diào)控骨髓來源干細(xì)胞成骨分化過程有所不同的一點(diǎn)是，從文獻(xiàn)所展示的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，炎癥環(huán)境及炎癥因子（包括IL-6、TNF-及IL-17 等）是極為重要的一環(huán)，lncRNA、microRNA 和炎癥因子共同調(diào)控在炎癥環(huán)境中脂肪來源干細(xì)胞的成骨分化。

2.3 牙源干細(xì)胞

Gronthos 等[17]在2000 年分離出第一種牙源干細(xì)胞--牙髓干細(xì)胞后，陸續(xù)有7 種牙源干細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)，并在后續(xù)大量實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)它們可以表現(xiàn)出與其他來源的間充質(zhì)干細(xì)胞相似的多向分化性，而這也為后續(xù)應(yīng)用于治療臨床上多種疾病提供了另一個(gè)可能。前文提到lncRNA MEG3 在脂肪來源干細(xì)胞中可以通過與miRNA-140-5p相互作用來促進(jìn)干細(xì)胞的成骨分化，然而，Deng 等[18]在研究人類牙囊干細(xì)胞的成骨分化時(shí)似乎有完全相反的結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)lncRNA MEG3 抑或是lncRNAEZH2 表達(dá)量的下降可以活化Wnt/ -catenin信號(hào)通路，并以此促進(jìn)人牙囊干細(xì)胞的成骨分化。Wang 等[19]在研究牙周炎患者的牙周膜干細(xì)胞時(shí)，利用體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)lncRNA POIR 可以通過吸附miRNA-182 調(diào)控Forkhead 轉(zhuǎn)錄因子1（Forkhead box protein O1，F(xiàn)ox O1）的表達(dá)水平來促進(jìn)牙周膜間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。

Gu 等[20]也利用牙周膜干細(xì)胞在體外誘導(dǎo)其成骨分化，并成功識(shí)別出960 種差異性表達(dá)的lncRNA 和1 456 種差異性表達(dá)的circRNA。他們認(rèn)為，這項(xiàng)工作可以為未來的牙周膜干細(xì)胞成骨分化機(jī)制研究工作提供更好的思路及數(shù)據(jù)庫(kù)。

近年來的文獻(xiàn)研究較少使用牙源干細(xì)胞作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，但研究成果顯示同一類lncRNA在不同來源的干細(xì)胞中所充當(dāng)?shù)慕巧⒉灰恢?，甚至是完全相反的。這也提示我們?cè)谔接憀ncRNA 參與干細(xì)胞成骨分化的調(diào)控機(jī)制這一問題時(shí)，需要嚴(yán)格限定細(xì)胞來源、lncRNA 種類等條件，否則可能得到有偏差甚至完全錯(cuò)誤的結(jié)論。

2.4 利用數(shù)據(jù)庫(kù)篩選可能的lncRNA 及miRNA 等分子

以上實(shí)驗(yàn)均是聚焦于細(xì)胞中的某一類lncRNA與下游調(diào)節(jié)因子相互作用，另有Huang 等[21]利用人脂肪來源干細(xì)胞在體外誘導(dǎo)其成骨分化，并在該過程中識(shí)別出了1 460 種表達(dá)量上升和1 112 種表達(dá)量下降的lncRNA。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，若lncRNA H19 的基因被沉默，則會(huì)顯著降低包括ALP 和Runx2 等在內(nèi)的成骨分化關(guān)鍵因子的表達(dá)量，也就是抑制了脂肪來源干細(xì)胞的成骨分化。類似于Huang 等學(xué)者的工作，Xie 等學(xué)者[22]在利用強(qiáng)直性脊柱炎患者的間充質(zhì)干細(xì)胞和正常人群的間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行體外誘導(dǎo)成骨分化實(shí)驗(yàn)時(shí)也篩查出520 種差異性表達(dá)的lncRNA和665 種差異性表達(dá)的mRNA，同時(shí)亦涉及到64 條有顯著差異的信號(hào)通路。作者經(jīng)分析后還發(fā)現(xiàn)lncRNA ZNF354A-A、lncRNA LIN54-1、lncRNA FRG2C-3 和lncRNA USP50-2 這4 種lncRNA 可能介導(dǎo)強(qiáng)直性脊柱炎患者體內(nèi)異常間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。

在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中不注重研究具體的某種或某些lncRNA如何參與調(diào)控干細(xì)胞的成骨分化過程，而是利用相關(guān)技術(shù)進(jìn)行分析、篩選后得到可能參與調(diào)控分化的lncRNA 亦是近年來部分學(xué)者的研究熱點(diǎn)。筆者認(rèn)為，這一方法雖不能揭示某一具體的機(jī)制，但可以為后來的研究者提供一定的參考。

3 長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）抑制干細(xì)胞成骨分化

3.1 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞

利用骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型或臨床標(biāo)本研究其中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化過程。

Feng 等[23]在研究中發(fā)現(xiàn)，lncRNA BDNF-AS 表達(dá)量的增加可以誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖分裂并抑制其成骨分化；但具體是通過何種通路進(jìn)行調(diào)控的作者并無過多闡述。由于作者利用卵巢切除來建立絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的動(dòng)物模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，所以他們推測(cè)或許lncRNA BDNF-AS 是通過雌激素通路來調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化的，但這仍需要后續(xù)更多的研究。而Wang 等學(xué)者[24]同樣利用卵巢切除來建立絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的動(dòng)物模型，給出了一個(gè)可能的答案。他們發(fā)現(xiàn)在卵巢切除動(dòng)物模型及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中，lncRNAMEG3 可以調(diào)控miRNA-133a-3p 的表達(dá)，并可與之相互作用來抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。

Jiang 等學(xué)者[25]在研究骨質(zhì)疏松時(shí)發(fā)現(xiàn)在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在被誘導(dǎo)成骨分化時(shí)，lncRNA SNHG1 的表達(dá)量是下降的。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，lncRNA SNHG1 可以通過p38MARK信號(hào)通路抑制p38 活性及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。同時(shí)作者也發(fā)現(xiàn)在人體內(nèi)，lncRNA SNHG1 的低表達(dá)可以通過促進(jìn)p38 的活化來減緩骨質(zhì)疏松的進(jìn)展，這或許能為將來的骨質(zhì)疏松防治提供新的思路和靶點(diǎn)。同樣研究骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化過程中的p38MARK 信號(hào)通路，Zhang 等[26]發(fā)現(xiàn)，Runx2、OCN 等成骨過程中關(guān)鍵因子的基因表達(dá)會(huì)被lncRNA DANCR的過表達(dá)所抑制，如若編碼lncRNA DANCR的基因被敲除，這些因子的表達(dá)會(huì)被活化，轉(zhuǎn)而促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖及成骨分化。后續(xù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)lncRNA DANCR 亦是通過p38MARK 信號(hào)通路來調(diào)控上述現(xiàn)象的。

近年來的研究結(jié)果顯示，lncRNA 亦是通過與miRNA相互作用以抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化，而這一過程也是在骨質(zhì)疏松癥中較為明顯；此外，筆者認(rèn)為，諸如Runx2及OCN 等成骨因子在這一過程中的作用亦是不可忽視的。

3.2 其他干細(xì)胞

Gong 等[27]觀察到髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生的假體周圍溶骨改變中有關(guān)節(jié)假體磨損顆粒的影響，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)經(jīng)過關(guān)節(jié)假體磨損顆粒類似物處理，間充質(zhì)干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了lncRNA PRCNR1 表達(dá)量增加，其可以通過抑制Runx2、Osx 和OCN等成骨關(guān)鍵因子的活性來抑制成骨分化。這可以解釋髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后出現(xiàn)的關(guān)節(jié)假體周圍溶骨現(xiàn)象。Wei 等[28]在研究非創(chuàng)傷性股骨頭壞死時(shí)發(fā)現(xiàn)，相較于骨關(guān)節(jié)炎患者及正常人，股骨頭壞死患者的間充質(zhì)干細(xì)胞中l(wèi)ncRNA HOTAIR 的表達(dá)量增加而miRNA-17-5p 的表達(dá)量減少。而編碼lncRNA HOTAIR 的基因被敲除后，miRNA-17-5p 表達(dá)量增加，同時(shí)增加了Runx2 等成骨分化關(guān)鍵因子的表達(dá)。

臨床上，許多疾病均能導(dǎo)致病變骨的骨量大量丟失，這種丟失的后果便是病變骨的生物力學(xué)遭到嚴(yán)重削弱，這對(duì)患者的日常生活是極為不利的。研究指出，某些lncRNA 在這其中亦是充當(dāng)關(guān)鍵角色，筆者認(rèn)為，這可以為以后研究針對(duì)這些疾病的新療法提供思路及實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，作為表觀遺傳學(xué)研究的新晉熱點(diǎn)，近年來有愈來愈多的研究針對(duì)lncRNA。正如前文所介紹的，lncRNA作為非編碼RNA 家族的重要一員，在真核生物的生長(zhǎng)發(fā)育過程中起到重要的調(diào)控作用。而且，大量研究表明，lncRNA可以在轉(zhuǎn)錄階段、轉(zhuǎn)錄后翻譯階段及表觀遺傳修飾階段調(diào)控相應(yīng)的基因表達(dá)，從而在基因印跡、細(xì)胞周期及劑量補(bǔ)償?shù)壬飳W(xué)過程發(fā)揮其相應(yīng)的調(diào)控作用。lncRNA 在干細(xì)胞分化過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，許多l(xiāng)ncRNA 與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪來源干細(xì)胞及牙源干細(xì)胞等的成骨分化過程有關(guān)，lncRNA 可以通過與一種或多種microRNA 相互作用以調(diào)控后續(xù)信號(hào)通路，進(jìn)而調(diào)控干細(xì)胞成骨分化過程；而同一種lncRNA 在調(diào)控不同來源的干細(xì)胞成骨分化中，可以通過不同的信號(hào)通路起到截然相反的調(diào)控效應(yīng)；某一些lncRNA甚至在此過程中扮演一個(gè)調(diào)控細(xì)胞決定的重要作用，可以左右干細(xì)胞的分化方向。

此外，這些研究大多數(shù)是以骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞這一類易獲得，實(shí)驗(yàn)技術(shù)成熟的干細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，并有部分學(xué)者選擇使用脂肪來源干細(xì)胞及牙源干細(xì)胞，以探究特定細(xì)胞成骨分化的調(diào)控機(jī)制。但是，鮮有學(xué)者關(guān)注到肌腱干細(xì)胞（tendonderived stem cell，TDSC）這一類較為冷門的肌腱組織內(nèi)源性干細(xì)胞，更遑論對(duì)其成骨分化機(jī)制及其調(diào)控機(jī)制的探索。2007 年美國(guó)的Bi 等[29]首次在離體組織分離出TDSCs，Rui等[30]也于2010 年的報(bào)道中首次在大鼠活體肌腱組織中分離出了TDSCs；隨后，許多學(xué)者也在其他種屬生物肌腱組織中分離出了TDSCs?，F(xiàn)已經(jīng)證實(shí)，TDSCs 是一類廣泛存在于諸如人類、大鼠、小鼠等不同種屬生物體內(nèi)的干細(xì)胞。這類干細(xì)胞可以在定向誘導(dǎo)的情況下，分化成為骨、軟骨與脂肪等組織。而TDSCs 這類肌腱內(nèi)源性的干細(xì)胞相較于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪來源干細(xì)胞及牙源干細(xì)胞等肌腱外源性的干細(xì)胞，可能對(duì)于解決肌腱病及肌腱鈣化這一困擾大量患者的疾病有更直接的意義。

目前，關(guān)于lncRNA 對(duì)TDSCs 成骨分化調(diào)控機(jī)制的探索實(shí)驗(yàn)及其報(bào)道仍是少數(shù)，筆者認(rèn)為，探索lncRNA在TDSCs誘導(dǎo)成骨分化過程中的調(diào)控機(jī)制，對(duì)于闡明肌腱病肌腱鈣化發(fā)生過程中的分子機(jī)理具有重要意義，對(duì)未來肌腱病肌腱鈣化的臨床分子治療發(fā)展可以提供新方法。