黃小蘭，彭婕

肝臟是結(jié)直腸癌發(fā)生血行遠(yuǎn)處擴(kuò)散的主要器官，約四分之一的結(jié)直腸癌患者在初次確診時(shí)便合并有肝轉(zhuǎn)移，稱為同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移；另外，多達(dá)一半的患者在后續(xù)疾病發(fā)展過程中發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，即異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移[1]。絕大多數(shù)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤(colorectal liver metastasis,CRLM)是多發(fā)的，并且通常累及肝臟多個(gè)葉，只有10%左右的肝轉(zhuǎn)移瘤是單發(fā)的[2]，肝轉(zhuǎn)移也是造成此類患者死亡的最主要因素。早期監(jiān)測結(jié)直腸癌患者是否發(fā)生肝轉(zhuǎn)移以及明確轉(zhuǎn)移瘤準(zhǔn)確數(shù)目、大小、分布部位及其與周圍的正常肝組織毗鄰關(guān)系，對于臨床醫(yī)生為患者制訂最佳治療方式以及提高患者生存率均具有重要臨床意義。

Gd-EOB-DTPA是在釓噴酸葡胺(gadolinium diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-DTPA)的基礎(chǔ)上添加乙氧基苯甲基基團(tuán)而成的[3]，經(jīng)靜脈注射后迅速擴(kuò)散至細(xì)胞外間隙，EOB基團(tuán)的脂溶性使得約50%的藥物由正常肝細(xì)胞膜上表達(dá)的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽介導(dǎo)攝取，而后經(jīng)由細(xì)胞膜上的多藥抵抗相關(guān)蛋白(multidrug resistance protein 2,MRP2)介導(dǎo)排泄入膽管，經(jīng)膽道清除，其余50%的Gd-EOB-DTPA則通過腎臟途徑排出體外。雙重排泄途徑使得Gd-EOB-DTPA具有雙重特性，一方面具有與Gd-DTPA相似的多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)效果，但釓含量和使用劑量要明顯低于普通細(xì)胞外釓對比劑；另一方面，在注射藥物后約15～20 min，肝實(shí)質(zhì)達(dá)到最大限度增強(qiáng)，膽系也因藥物排入而顯影，此時(shí)期稱為肝膽特異期(hepatobiliary phase,HBP)，可提供病變以及肝功能的更多信息。正常肝組織或含有正常攝取功能肝細(xì)胞的良性肝臟病變中，如局灶性結(jié)節(jié)增生、低級別異型增生結(jié)節(jié)[4]，可在HBP攝取Gd-EOB-DTPA而表現(xiàn)為高信號，而CRLM等病變組織中由于缺乏正常肝細(xì)胞，對Gd-EOB-DTPA的攝取功能顯著降低，HBP呈低信號，從而區(qū)分出病變部位，甚至可能發(fā)現(xiàn)常規(guī)序列未能發(fā)現(xiàn)的微小隱匿病灶(d＜1.0 cm)[5]，因此Gd-EOB-DTPA對肝臟病變的檢出及鑒別診斷具有優(yōu)勢。

1 CRLM的診斷

肝轉(zhuǎn)移瘤多在肝外原發(fā)惡性腫瘤的基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、消瘦、腹水等臨床癥狀，甲胎蛋白多為陰性。肝轉(zhuǎn)移瘤既可為富血供亦可為少血供，而來自結(jié)直腸癌的CRLM多為少血供病變。CRLM典型影像表現(xiàn)為在常規(guī)增強(qiáng)MRI動(dòng)態(tài)掃描后肝內(nèi)單發(fā)或多發(fā)、邊界清楚的瘤灶，病灶邊緣不規(guī)則環(huán)形強(qiáng)化；有時(shí)病灶周圍T2WI可見高信號環(huán)，即暈征(halo sign)，可能與瘤灶周圍肝組織水腫或血供豐富有關(guān)[6]。常規(guī)增強(qiáng)MRI典型信號特征及強(qiáng)化方式具有較高的特異性和陽性預(yù)測值，但對于不典型或早期CRLM的檢出仍有待提高[7]。

Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI可通過三期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描提供CRLM病灶的血供情況；同時(shí)，由于缺乏OATP，CRLM攝取Gd-EOB-DTPA的能力減低，在HBP呈低信號，而周圍正常肝實(shí)質(zhì)攝取Gd-EOB-DTPA呈高信號，與病灶之間形成鮮明對比，使其顯示更為清晰，可大幅提升微小病變的檢出率。Zech、Granata[8-9]等學(xué)者的研究表明，常規(guī)增強(qiáng)MRI對CRLM的診斷敏感度優(yōu)于增強(qiáng)CT，而Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI的敏感度最高，尤其是對于d＜1.0 cm的病變，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI的檢出率更具優(yōu)勢。Choi[10]的薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，對于CRLM的診斷性能，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢測CRLM的敏感度(93.1%)要顯著高于增強(qiáng)CT(81.2%)和PET/CT(74.1%)。

不僅是病灶的大小，病灶的位置同樣影響著病灶檢出率，常規(guī)增強(qiáng)MRI對于肝臟包膜下區(qū)域或血管周圍的CRLM檢出具有一定的困難，而擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)能夠提供較好對比度背景下病變組織的定性圖像和定量參數(shù)信息[11]，對肝臟微小病變的檢出和定性方面較T2WI有明顯優(yōu)勢[12]。Schulz[13]的研究對比了單獨(dú)DWI、DWI結(jié)合T2WI、DWI結(jié)合CT、單獨(dú)CT以及Gd-EOB-DTPA對CRLM術(shù)前評估的檢出效能，結(jié)果顯示Gd-EOB-DTPA檢出CRLM的敏感度最高，DWI可作為Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI的重要補(bǔ)充，Vilgrain等[14]的研究結(jié)果亦表明，DWI與Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI的結(jié)合顯示病變的敏感度最高，可提高對上述部位病變的檢出能力。

CRLM還可能侵犯膽管系統(tǒng)，膽道的侵犯與較高的腫瘤負(fù)荷有關(guān)，代表了疾病進(jìn)程的更晚期[15]，術(shù)前若遺漏膽管侵犯將增加CRLM不被完全清除的可能性，CRLM術(shù)后局部復(fù)發(fā)的幾率將大大增加。在Okano[16]的研究中，達(dá)40%以上患者的CRLM發(fā)生膽道系統(tǒng)侵襲。HBP可以清楚地顯示膽道系統(tǒng)，CRLM周圍膽管擴(kuò)張或膽管內(nèi)充盈缺損可以提示膽管侵犯，對改進(jìn)手術(shù)具體制訂方案具有重要作用，可降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[17]。Reijonen[18]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，伴膽管侵犯的CRLM患者，其復(fù)發(fā)率(61.3%)要遠(yuǎn)高于不伴有膽管侵犯的CRLM患者(33.3%)，膽道侵犯與較高的復(fù)發(fā)率和較短的無復(fù)發(fā)生存期相關(guān)，同時(shí)其總生存率亦相對縮短[19]。

2 CRLM患者術(shù)前評估

根治性手術(shù)切除是治療CRLM的有效手段，可延長患者的五年生存率，術(shù)后CRLM患者中位生存期為35個(gè)月，而未經(jīng)手術(shù)治療的CRLM患者中位生存期僅為6.9個(gè)月[20-21]。值得一提的是，術(shù)后發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)的情況在經(jīng)過根治性手術(shù)切除的患者中并不少見，據(jù)研究報(bào)道，超過34%的CRLM患者在接受根治性切除術(shù)后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)[22]，其重要原因之一是腫瘤切緣陽性，仍有腫瘤細(xì)胞殘留，僅達(dá)到R1切除(R1：microscopic residual tumor)，未達(dá)到R0切除[the Residual Tumor(R)Classification，R0：no residual tumor]。同時(shí)，亦有文獻(xiàn)表明，腫瘤切緣距離是根治性切除手術(shù)預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，切緣距離＞1 cm者其術(shù)后五年生存率更高[23]。因此，術(shù)前評估是否符合根治性手術(shù)治療條件，并明確CRLM局部浸潤范圍，保證切緣與CRLM的距離＞1 cm，盡可能達(dá)到R0切除，才能降低復(fù)發(fā)可能性，切實(shí)提高患者的生存率。

患者術(shù)前肝功能儲(chǔ)備評估在臨床實(shí)踐中同樣很重要，特別是肝部分切除術(shù)后殘余肝功能儲(chǔ)備情況的預(yù)估，對于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評估和完善制訂相應(yīng)的手術(shù)計(jì)劃至關(guān)重要，以最大限度地降低發(fā)生術(shù)后肝功能不全(post-hepatectomy insufficiency,PHI)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在患者合并有肝臟基礎(chǔ)疾病如肝硬化、肝纖維化的情況下[24]。同時(shí)，結(jié)直腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移瘤往往是多發(fā)的，累及肝臟多個(gè)葉[2]，因此考慮進(jìn)行CRLM根治性切除時(shí)更加需要全面評估患者肝臟儲(chǔ)備功能，才能保證患者術(shù)后功能性殘留肝體積≥30%[20]以降低術(shù)后發(fā)生PHI的概率。臨床上有多種方法可用于評估肝功能儲(chǔ)備，如廣泛使用的吲哚菁綠15 min清除率(indoncyanine green retention rate at 15 min,ICG R15)、Child-Pugh評分和終末期肝病模型等[25-27]。但上述方法僅可對患者整體肝功能儲(chǔ)備情況進(jìn)行初步評價(jià)，并不能評價(jià)肝段的儲(chǔ)備能力，且當(dāng)中的Child-Pugh評分所包含的評價(jià)指標(biāo)中，如腹水、肝性腦病的評分具有主觀性[28]，對不同評分者所作評分的一致性有一定影響。

多層螺旋CT和常規(guī)MRI檢查可用于評估肝段的體積，但只能反映肝臟形態(tài)學(xué)上的變化[29]。而Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI不僅能用于整體肝功能儲(chǔ)備的評估，也可用于評價(jià)各肝段的肝功能儲(chǔ)備；同時(shí)，還可以根據(jù)手術(shù)方案評估殘余肝臟的儲(chǔ)備功能，預(yù)測PHI的發(fā)生[30]。肝實(shí)質(zhì)信號強(qiáng)度(signal intensity,SI)可反映患者的肝功能儲(chǔ)備，SI與肝細(xì)胞攝取Gd-EOB-DTPA的量有關(guān)，具有正常肝功能的肝細(xì)胞越多，則Gd-EOB-DTPA攝取量越多，SI越高。當(dāng)前已有較多關(guān)于Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI評估肝功能的研究，Gd-EOB-DTPA的實(shí)際攝取量可以通過靜態(tài)評估肝臟HBP信號強(qiáng)度、T1弛豫時(shí)間，以及動(dòng)態(tài)評估肝臟攝取分?jǐn)?shù)[31-32]。其中最簡單易行、最常用的方法是測量HBP信號強(qiáng)度，但不足之處在于HBP信號強(qiáng)度影響因素較多，如設(shè)備、掃描參數(shù)、場強(qiáng)、檢查時(shí)間等，同時(shí)SI與對比劑濃度之間并非線性關(guān)系[33]，因此可重復(fù)性和準(zhǔn)確性欠佳。而T1弛豫時(shí)間受場強(qiáng)和B1不均勻性的影響相對較少，能夠提供肝細(xì)胞功能的定量信息，可重復(fù)性和準(zhǔn)確性俱佳。Haimerl[34]和Yoon[35]等學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，HBP T1弛豫時(shí)間減低率(reduction rate of T1 relaxation time,ΔT1%)聯(lián)合殘余肝體積(residual liver volume,RLV)對肝功能儲(chǔ)備的評估能力優(yōu)于所有單一成像評價(jià)參數(shù)，評估結(jié)果更加準(zhǔn)確。Duan等[36]的研究亦表明，以ICG R15作為評判標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，ΔT1%聯(lián)合RLV可以更加準(zhǔn)確地評價(jià)患者的肝臟儲(chǔ)備能力，并推薦該方法作為術(shù)前肝功能儲(chǔ)備評估的首選方法。

3 CRLM患者化療后評估

術(shù)前化療可提高潛在可切除CRLM患者根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，不僅可以檢測CRLM對化療的敏感性，同時(shí)可達(dá)到治療潛在微轉(zhuǎn)移灶的目的，提高治愈率[37-38]；再者，部分最初不能切除的CRLM經(jīng)過化療后可轉(zhuǎn)化為可切除狀態(tài)。值得注意的是，經(jīng)過有效化療后，部分CRLM在影像學(xué)上可能不再是可視化的，即在影像上出現(xiàn)原有CRLM消失(disappearing colorectal liver metastases，DLM)[39-40]。同步性肝轉(zhuǎn)移、CRLM的數(shù)量越多(≥3個(gè))、體積越小、術(shù)前化療持續(xù)時(shí)間越長[41-42]以及將奧沙利鉑作為基礎(chǔ)化療均與DLM的發(fā)生密切相關(guān)[39,41-42]。但DLM不一定等同于治愈，即DLM達(dá)到放射學(xué)完全緩解(radiologic complete response，RCR)并不意味著能夠同時(shí)達(dá)到病理學(xué)完全緩解(pathologic complete response，PCR)。據(jù)報(bào)道，高達(dá)83%的DLM切除后組織病理學(xué)上仍可發(fā)現(xiàn)存活的癌細(xì)胞，或者在不切除的情況下出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)[43]。

DLM的判斷取決于將DLM定義為“消失”的成像方式及其檢測CRLM的敏感性和特異性。迄今為止，多種成像方式已用于檢測CRLM，包括平掃/增強(qiáng)CT、平掃/增強(qiáng)MRI、PET和PET/CT等。CT成像是CRLM患者的一線檢查方式，在以往的研究中，大多采用CT來對化療后CRLM進(jìn)行評估，因此DLM一般是指CT成像上觀察不到的CRLM[44]。當(dāng)術(shù)前化療引起肝臟的實(shí)質(zhì)性改變時(shí)，如脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎和肝竇阻塞綜合征，這些實(shí)質(zhì)性改變會(huì)降低肝臟與CRLM之間的對比度，從而影響CT檢測CRLM的敏感性[45]。在Vujic[46]的研究中使用CT成像評價(jià)化療治療后CRLM，最終發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行根治性切除的DLM中，術(shù)后病理結(jié)果顯示僅18%達(dá)到PCR，而多達(dá)82%仍有存活的轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞。

Park等[45]的回顧性分析表明，CT成像上發(fā)現(xiàn)的DLM達(dá)到PCR的為35.2%，而Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI成像上的DLM則有78.0%達(dá)到PCR，對DLM達(dá)到真正治愈的陽性預(yù)測值Gd-EOB-DTPA MRI成像要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于增強(qiáng)CT成像。Tani等[42]對比了Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI成像與術(shù)中超聲造影(CE-IOUS)對化療后增強(qiáng)CT未發(fā)現(xiàn)的DLM的檢出率。在該研究中，69.2%的DLM經(jīng)病理證實(shí)為殘留病變，33.3%的未切除DLM經(jīng)后續(xù)隨訪診斷為含殘留病變，與CE-IOUS(70%)相比，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI(90%)對DLM殘留病變的預(yù)測準(zhǔn)確性更高。

根治性切除聯(lián)合系統(tǒng)治療正在逐步成為CRLM治療趨勢，隨之而來的DLM也愈來愈多，指南[20]建議對DLM應(yīng)進(jìn)行根治性手術(shù)切除，但術(shù)中并無法保證對所有DLM都能進(jìn)行精準(zhǔn)定位并切除，而廣泛切除則會(huì)增加術(shù)后肝衰竭的幾率，因此，如何避免出現(xiàn)DLM以及在出現(xiàn)DLM時(shí)對其進(jìn)行有效評價(jià)是一個(gè)重要的新興問題。當(dāng)CRLM在CT成像上消失，并在Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI成像上仍然觀察不到時(shí)，該病灶達(dá)到PCR的符合率最高可達(dá)85%[47]。Muaddi等[48]對幾種影像學(xué)方法進(jìn)行薈萃分析，檢測各種影像方法對DLM達(dá)到PCR的陰性預(yù)測值(negative predictive value,NPV)，結(jié)果顯示，Gd-EOB-DTPA MRI的NPV(73%)遠(yuǎn)高于 IOUS(54%)、CT(47%)以及 PET(22%)，PET 的 NPV最低。綜上所述，Gd-EOB-DTPA MRI成像不僅在CRLM術(shù)前評估具有較好的診斷性能，其在識(shí)別DLM和病變殘留預(yù)測方面同樣具有可信度較高的評估價(jià)值。

4 小結(jié)

作為肝膽疾病高特異性對比劑，Gd-EOB-DTPA近年來已廣泛應(yīng)用于臨床工作中，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI成像能夠提高CRLM及早期微小CRLM(直徑＜1.0 cm)的檢出，與其他MRI功能序列相結(jié)合更能充分發(fā)揮出其診斷及鑒別診斷能力；同時(shí)，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI成像還可評估整體以及各肝段的肝功能儲(chǔ)備，預(yù)測術(shù)后殘余肝功能儲(chǔ)備，不失為CRLM術(shù)前評估的最佳成像方式。對于化療后CRLM，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI成像同樣具有良好的評估效果，評價(jià)更加客觀、準(zhǔn)確，對DLM的檢測及病變殘留預(yù)測具有一定潛能，有助于臨床醫(yī)生全面評估患者病情、制訂最佳治療方案?？傊?，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI可提供更多CRLM解剖學(xué)及生物學(xué)相關(guān)信息，在CRLM的診斷及鑒別診斷、術(shù)前評估及治療后評估方面均具有良好的應(yīng)用價(jià)值；另外，利用Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI影像學(xué)表現(xiàn)來預(yù)測患者的遠(yuǎn)期預(yù)后目前已處于初步探索階段，與新興影像組學(xué)的融合更是使其應(yīng)用前景愈加廣闊。但Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI仍有它的不足之處，在CRLM診療過程中的應(yīng)用缺乏系統(tǒng)、完整的理論體系，尤其是對化療后CRLM的定量分析以及預(yù)后評估方面，值得更進(jìn)一步的探索及完善。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。