方杰，黃小華*，劉念，唐玲玲 ，2，胡云濤

胰腺癌(pancreatic cancer，PC)是一種惡性程度高、診療困難的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率在世界范圍呈上升趨勢[1]。中國國家癌癥中心的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)也證實，PC在中國城市的男性惡性腫瘤發(fā)病率中排名第八，在大城市(北京和上海)的惡性腫瘤死亡率中排名第六。[2,3]。

目前可通過開展多學科協(xié)作診療(multidisciplinary therapy，MDT)討論，根據(jù)影像學評估中的血管與腫瘤間的解剖學關(guān)系等信息，將PC分為可切除PC、交界可切除PC、局部進展期PC、合并遠處轉(zhuǎn)移的PC。研究表明，根治性切除手術(shù)是目前治療可切除PC最可靠方法，新輔助治療是目前可切除PC患者的首選治療手段，并且可切除PC患者的術(shù)后輔助放化療也有降低腫瘤殘留或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)風險的作用。已有研究證明PC患者接受治療后在臨床及術(shù)后病理上存在不同的治療反應(yīng)，長期隨訪后發(fā)現(xiàn)不同治療反應(yīng)的患者存在生存時間和復(fù)發(fā)風險的差異，提示可通過評估復(fù)發(fā)風險和預(yù)后來反映PC患者的治療療效。當今，腫瘤治療反應(yīng)標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)在臨床上被廣泛應(yīng)用于評估PC治療療效，但其主要依據(jù)病變體積變化來進行評估，而治療后的PC通常表現(xiàn)為腫瘤活性成分比例和腫瘤中纖維成分的變化，腫瘤大小無明顯改變[4]，因此，準確評估PC治療療效成為臨床診斷與治療中的難點之一。

影像組學能夠高通量的提取醫(yī)學圖像中蘊含的特征信息，不僅可以無創(chuàng)地定量分析腫瘤的異質(zhì)性，還能通過分析腫瘤微環(huán)境的變化反映患者治療療效等重要信息，進一步擴大了傳統(tǒng)影像學圖像的臨床價值,例如:Hou等[5]使用對比增強CT圖像進行影像組學分析，發(fā)現(xiàn)影像組學特征能預(yù)測食管癌的治療反應(yīng)(AUC=0.97)。Coroller等[6]發(fā)現(xiàn)在基于CT的影像組學特征中可以獲得腫瘤異質(zhì)性信息，并可無創(chuàng)性地預(yù)測肺腺癌是否存在遠處轉(zhuǎn)移。本文就影像組學在PC治療療效評估方面的應(yīng)用展開綜述。

1 影像組學概況

影像組學(radiomics)的概念由2012年由荷蘭學者Lambin率先提出[7]，其認為腫瘤的時空異質(zhì)性可以通過圖像數(shù)據(jù)中的特征來進行量化分析，其特點是可以從常規(guī)影像數(shù)據(jù)中高通量地提取成像特征，并將這些特征與相關(guān)疾病的病理學、治療反應(yīng)和生存率進行相關(guān)性探究[8]。影像組學主要流程包括：①圖像采集：成像設(shè)備、參數(shù)及重建方式均可能影響分析結(jié)果，因此，獲取圖像時應(yīng)盡量采取統(tǒng)一的掃描策略。②圖像分割：圖像分割方法包括人工、半自動和全自動分割，目前認為基于半自動分割并由放射科專家進行手工調(diào)整是較為理想的圖像分割方式。③特征提?。河跋窠M學特征包括能量、熵等強度特征，體積、表面積等形態(tài)特征，和灰度游程矩陣、灰度共生矩陣等紋理特征。④特征篩選：目的是簡化模型，常用方法有非監(jiān)督方法(常用主成分分析和聚類分析)和監(jiān)督方法(隨機森林、邏輯回歸、最小絕對收縮等)。⑤建模和評估：必須在評估模型的可重復(fù)性與穩(wěn)定性之后才能在將該預(yù)測模型應(yīng)用于臨床。

2 影像組學在胰腺癌手術(shù)治療療效評估中的研究進展

外科手術(shù)為可切除PC患者的首選治療方式，影像組學作為非侵入性監(jiān)測手段在評估手術(shù)治療療效方面顯示出巨大的潛力。通過影像組學于術(shù)前預(yù)測患者的復(fù)發(fā)可以優(yōu)化治療方案(如添加術(shù)后輔助放化療)，能夠在一定程度上延長患者的生存時間，Cassinotto等[9]應(yīng)用術(shù)前增強CT門靜脈期的數(shù)據(jù)(n=99)進行紋理分析來預(yù)測胰腺導管腺癌(ductal adenocarcinoma of the pancreas，PDAC)患者的復(fù)發(fā)情況，通過應(yīng)用空間縮放因子(spatial scaling factor，SSF)為2到6的濾波器來提升惡性腫瘤與胰腺組織間的空間分辨率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)峰度與早期復(fù)發(fā)相關(guān)，從細過濾(SSF2)到粗過濾(SSF6)的正像素平均值(the mean of the positive pixel，MPP)與淋巴結(jié)浸潤的存在顯著相關(guān)，而細過濾(SSF2)的標準差、熵和MPP與神經(jīng)周圍浸潤顯著相關(guān)。而Yun等[10]認為與門靜脈期相比，基于胰腺期的數(shù)據(jù)蘊含更多腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性信息，其通過分析PC患者增強CT胰腺期圖像，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組和無復(fù)發(fā)組之間的無濾過的平均值、對比度、相關(guān)性、標準差的紋理特征差異具有顯著統(tǒng)計學意義，平均值和標準差越低代表患者預(yù)后越差。樣本量最大的一項研究[11]通過影像組學特征來預(yù)測PC早期復(fù)發(fā)、識別存在復(fù)發(fā)風險的患者(n=303)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)術(shù)前的MRI圖像所提取的影像組學特征與患者的早期復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，結(jié)合臨床分期、CA199水平和影像組學特征建立影像組學模型，AUC分別為0.871(訓練隊列)、0.876(內(nèi)部驗證隊列)和0.846(外部驗證隊列)，通過決策曲線分析(decision curve analysis，DCA)發(fā)現(xiàn)該模型確實有助于臨床治療策略的建立。上述研究表明CT，MRI影像中的紋理特征可能蘊含預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的信息，能夠為術(shù)后局部復(fù)發(fā)提供早期決策支持。

早期評估PC術(shù)后生存預(yù)后有助于制訂個性化治療方案，阻止或延緩PC向高級別進展，并提高術(shù)后生存率和生存質(zhì)量。Choi等[12]分析了PDAC患者的術(shù)前MRI影像數(shù)據(jù)(n=69)，在單變量分析中發(fā)現(xiàn)粗過濾(SSF4)的熵與術(shù)后的總體生存期(overall survival，OS)顯著相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)熵(SSF4)值小于等于5.62的腫瘤OS明顯延長，但在多變量分析中并不支持這一結(jié)果，原因可能是納入的患者數(shù)量太少，無法提供足夠統(tǒng)計數(shù)據(jù)。Kim等[13]通過使用灰度游程矩陣(gray run length matrix，GRLM)進行術(shù)前CT紋理分析來預(yù)測PC患者的生存率，發(fā)現(xiàn)腫瘤的灰度不均勻性(grey-level non-uniformity，GLN)高于正常胰腺，且發(fā)現(xiàn)GLN135值較高時，患者的無復(fù)發(fā)生存期較短(P=0.025)。Attiyeh等[14]的研究結(jié)果顯示利用紋理特征所建立的兩個多變量連續(xù)生存模型具有預(yù)測PC患者OS的能力,模型一主要依據(jù)患者術(shù)前的影像組學特征和CA199的水平，模型二則主要依據(jù)患者術(shù)前的影像組學特征、CA199水平和Brennan評分(病理成分評估)，最終兩個模型的Cindex分別為0.69和0.74。

上述提示影像組學在預(yù)測PC患者術(shù)后的復(fù)發(fā)和預(yù)后方面具有重要的臨床意義，但大多研究為回顧性、單中心、且樣本量較少，無法建立外部驗證組對結(jié)果進行驗證，造成研究結(jié)果的可靠性降低，原因可能為PC患者中只有小部分能夠接受根治性切除手術(shù)治療，故影像組學對于PC術(shù)后療效評估的價值亟待大樣本的研究證實。

3 影像組學在胰腺癌放射治療療效評估中的研究進展

由于胰腺癌存在放射治療抵抗性，并且其毗鄰的空腔器官不能耐受高劑量照射，故對大多數(shù)胰腺癌患者而言，放療是一種輔助性或局部姑息治療手段。對于接受立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)局部晚期胰腺癌患者，Cozzi等[15]研究所作的影像組學模型可以預(yù)測患者的OS和局部控制。Simpson等[16]利用胰腺癌患者SBRT期間的低場強(0.35 T)磁共振圖像進行影像組學分析，得到能夠預(yù)測患者治療反應(yīng)的兩個影像組學模型，一個是基于灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix，GLCM)能量和灰度大小區(qū)域矩陣(gray-level size zone matrix，GLSZM)灰度方差的隨機森林(random forest，RF)模型，AUC為0.81；二是基于GLCM的LASSO(least absolute shrinkage and selection operator)模型，其AUC為0.81。Yue等[17]分析不可切除PC放療前后PET/CT影像數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)從中提取的特征中大多數(shù)紋理變化(能量、熵、對比度等)與OS顯著相關(guān)，同樣Cui等[18]回顧性分析了PC患者SBRT前后的PET/CT圖像，單變量分析顯示包括形狀、強度和質(zhì)地在內(nèi)的7個組學特征與OS顯著相關(guān)(P＜0.002,風險比=2.74)，并且在多變量分析中，該特征集是優(yōu)于常規(guī)影像學判斷和臨床因素唯一有意義的預(yù)后預(yù)測指標(P＜0.037,風險比=3.72)，結(jié)果提示基于PET/CT的影像組學特征有望成為新的放療臨床預(yù)后生物標志物。

研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasound，EUS)引導下的PC瘤體內(nèi)放射性粒子植入的內(nèi)照射技術(shù)，對于鎮(zhèn)痛有一定效果，但能否使患者生存獲益尚未被證實[19,20]，影像組學有望證實其治療療效，Xu等[21]分析EUS引導下間質(zhì)放療的EUS圖像中PC的紋理特征評分來展開研究，通過計算各個紋理特征對于PC的隸屬度大小來定量描述患者患有胰腺癌的可能性大小，運用歸一化評價函數(shù)得到特征值，并對特征值進行加權(quán)處理從而實現(xiàn)胰腺癌和非胰腺癌的模糊分類，即用基于影像組學特征參數(shù)的模糊數(shù)學對患者是否患有胰腺癌進行定量評價與預(yù)測。該研究發(fā)現(xiàn)模糊評分的變化與OS之間存在顯著相關(guān)性，通過影像組學分析有望證實該治療方法的有效性。

綜上所述，影像組學具有預(yù)測胰腺癌患者放療后的生存時間、治療反應(yīng)等預(yù)后信息的能力，但相關(guān)研究僅針對術(shù)前放療的療效評估進行影像組學分析，研究表明術(shù)后輔助放療對胰腺癌的應(yīng)用仍存在爭議[22]，影像組學作為一種新興預(yù)后預(yù)測方法有望在今后研究中提供循證醫(yī)學證據(jù)來證實其有效性。

4 影像組學在胰腺癌化學治療療效評估中的研究進展

對于可切除的胰腺癌患者，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后給予輔助化療可以降低局部復(fù)發(fā)。輔助化療方案推薦以吉西他濱(gemcitabine，GEM)或氟尿嘧啶類藥物［包括卡培他濱、替吉奧及氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)/甲酰四氫葉酸鈣(calcium leucovorin，LV)］為主的聯(lián)合化療[22]。Kaissis等[23]證明了基于ADC圖的影像組學分析與機器學習模型相結(jié)合可以預(yù)測可切除胰腺癌患者術(shù)后化療后的無病生存期和總體生存期，Miranda等[24]的研究中發(fā)現(xiàn)Sqrt聚類趨勢是反映可切除PDAC術(shù)后化療預(yù)后的重要因素。

針對局部進展期或合并遠處轉(zhuǎn)移的不可切除胰腺癌患者的化療療效評估，Cheng等[25]對吉西他濱化療前后胰腺癌患者的增強CT圖像進行影像組學分析(n=41)，發(fā)現(xiàn)腫瘤標準差和偏度作為影像組學特征與患者的OS和無進展生存時間(progression free survival，PFS)顯著相關(guān)，且影像組學特征與治療前的特征集與患者癌灶大小相聯(lián)合能更好地預(yù)測患者的預(yù)后。Yoo等[26]基于PET/CT影像組學對胰腺癌患者姑息性化療后的PET圖像進行了影像組學分析，多因素Cox回歸分析表明，小幅度的標準攝取值(standard uptake value，SUV)峰值下降和灰度共生矩陣熵與不良PFS獨立相關(guān)，高SUV峰值和高首次隨訪變異系數(shù)的患者OS更差，表明除了胰腺癌患者的SUV腫瘤代謝特征外，影像組學特征也可以預(yù)測化療后患者的生存時間。

綜上，影像組學分析能夠無創(chuàng)性進行化療療效評估，但化療計劃的長期性會引起研究納入患者數(shù)量有限的問題。

5 影像組學在胰腺癌聯(lián)合放化療療效評估中的研究進展

在臨床中放療常與化療聯(lián)合使用，常用GEM或氟尿嘧啶類藥物作為放射增敏劑。針對胰腺癌聯(lián)合應(yīng)用放、化療時，影像組學同樣可作為評價療效及預(yù)測預(yù)后的指標。Kumar等[27]探究了不可切除胰腺癌患者放化療的CT紋理參數(shù)與患者總生存率的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)中濾過的MPP(P=0.036)和峰度值(P=0.028)越高時，患者的總生存率越差。Mori等[28]通過PET影像數(shù)據(jù)所建立的影像組學特征預(yù)測了局部晚期胰腺癌放化療患者的遠期無復(fù)發(fā)生存率，并且基于影像組學特征所形成的預(yù)后指數(shù)可以對患者進行適當分層，有助于臨床決策的實施。Chen等[29]通過分析胰頭癌患者在放化療期間的CT影像數(shù)據(jù)(n=20)，發(fā)現(xiàn)臨床上取得較好療效的患者的平均CT值和偏斜度大幅降低，標準差和峰度則大幅增加。

以上結(jié)果表明，影像組學特征可預(yù)測聯(lián)合應(yīng)用放化療的療效與患者預(yù)后，但是在放療勾畫腫瘤靶體積(gross target volume，GTV)時可能會同時包圍腫瘤和正常胰腺組織，這將導致在治療過程中不能準確確定腫瘤體積和形狀的真實變化，建議盡量結(jié)合經(jīng)驗豐富的放療醫(yī)師的幫助來進行勾畫，從而提高結(jié)果的準確性。

6 影像組學在胰腺癌新輔助治療療效評估中的研究進展

對于可切除或交界可切除胰腺癌，新輔助放化療可提高手術(shù)的根治性切除率，并可能使患者生存獲益[30]。圍繞根治性手術(shù)開展的術(shù)前新輔助放化療，已成為交界可切除或局部進展期胰腺癌治療的常態(tài)化選擇，并逐漸應(yīng)用于可切除胰腺癌。Chakraborty[31]等分析新輔助化療及手術(shù)切除治療前PDAC患者的CT影像紋理特征，在所有的紋理參數(shù)中中，利用梯度取向和幅值形成的基于邊緣的ACM2(角度共生矩陣)能夠預(yù)測PDAC患者兩年生存率(AUC=0.90,準確度=82.86%)。Borhani等[32]將治療反應(yīng)不良的患者和治療反應(yīng)良好的患者的紋理特征進行比較，發(fā)現(xiàn)細、中濾過MPP、中濾過峰度值、標準差可以評估治療療效(P＜0.05)。根據(jù)多變量分析，治療前MPP較高的患者療效更好。在Nasief等[33]的回顧性分析中，歸一化熵-標準差、峰度和粗糙度的特征組合可以準確評估治療療效(AUC=0.94)。上述研究提示影像組學在預(yù)測胰腺癌患者新輔助治療療效方面具有重大意義。

目前研究結(jié)果證實，新輔助治療能提高腫瘤的R0切除率、降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、減少神經(jīng)和血管浸潤、延長患者無瘤生存時間；但在延長總體生存期方面尚缺乏明確的臨床證據(jù)，而在Kim等[34]的研究中則證實影像組學特征可以幫助評估新輔助治療療效和總體生存期，并且效果優(yōu)于以往臨床生物標志物的測量方法。有意義的影像組學特征是表面體積減去值、GLCM對比度和GLCM IDM減去值(風險比分別為1.077、0.982和0.159，P值分別為0.011、0.012和0.005)。

影像組學分析除了能夠預(yù)測患者經(jīng)新輔助放化療和手術(shù)治療后的預(yù)后和生存率，同時也能預(yù)測胰腺癌新輔助放化療后的可切除性，Ciaravino等[35]發(fā)現(xiàn)17例不可切除或交界性PDAC患者經(jīng)新輔助放化療后達到可切除期，通過治療前后峰度的比較發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學意義(P=0.0046)，這為胰腺癌精準醫(yī)療提供了新的視角。

總之，大多數(shù)研究已證實了影像組學在新輔助治療療效評估中的價值，但部分患者會在術(shù)后接受輔助化療從而影響對新輔助治療療效的評估準確性，可通過對患者納入標準的嚴格化以消除這一影響因素。

7 挑戰(zhàn)與展望

影像組學目前已在胰腺癌手術(shù)治療、放射治療、化學治療及新輔助治療療效評估方面得到了廣泛運用，在評估患者是否存在復(fù)發(fā)風險、預(yù)測生存時間以及提供治療方案建議等方面具有廣闊的應(yīng)用前景，將成為幫助臨床決策的有力手段，但相關(guān)研究仍然存在不足，主要體現(xiàn)在以下方面：首先，新興治療手段不斷創(chuàng)新，胰腺癌靶向治療和免疫治療等應(yīng)運而生，而影像組學在這些療法上卻研究甚少，在胰腺癌療效評估方面仍然缺乏可應(yīng)用于學科整體的說服力，未來還需相關(guān)研究給予補充；其次，目前文章大多針對PDAC等常見胰腺癌類型進行療效評估研究，缺少對其他胰腺癌類型的論述(如腺泡細胞癌，黏液性囊腺瘤，導管內(nèi)黏液性囊腺瘤等)，未來可在此方面展開相關(guān)研究以完善影像組學在各類胰腺癌療效評估中的應(yīng)用；再者，影像組學相關(guān)研究的樣本數(shù)量較少、缺少獨立驗證集，有必要在一個前瞻性的、多中心隊列中進行驗證以降低模型過擬合的風險、增強模型的可重復(fù)性；此外，目前圖像分割主要基于手動分割的方式，存在效率低、質(zhì)量差的缺點，而感興趣區(qū)的自動分割對于提高算法的精度、縮短算法時間以及消除勾畫者的偏倚具有相當重要的價值；最后，影像組學感興趣區(qū)的勾畫、特征參數(shù)的提取、模型的驗證方法等缺乏統(tǒng)一的協(xié)議與指南，亟需對標準進行歸一化管理以規(guī)范影像組學研究的展開。影像組學理論與技術(shù)已趨于成熟，相信隨著深度學習與人工智能領(lǐng)域的進階與發(fā)展，其未來定能夠為醫(yī)學領(lǐng)域的發(fā)展做出巨大的貢獻，在精準醫(yī)療的建設(shè)中展現(xiàn)其強大的應(yīng)用價值。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。