楊天資，白春艷

1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)全科醫(yī)學(xué)專業(yè)，吉林長(zhǎng)春 130117；2.吉林省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林長(zhǎng)春 130021

阿爾茨海默病（AD）是一組病因未明的神經(jīng)退行性疾病，主要病理特征是老年斑（SP）和神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）。SP是由β淀粉樣蛋白（Aβ）形成[1]，可造成神經(jīng)細(xì)胞損傷。NFT是由tau蛋白過度磷酸化形成[1]，可產(chǎn)生神經(jīng)毒性。輕度認(rèn)知障礙（MCI）是介于正常與癡呆之間的過渡狀態(tài)，是AD發(fā)展中的一個(gè)階段。2型糖尿?。═2DM）是以胰島素分泌不足或抵抗導(dǎo)致高血糖為特征的慢性代謝性疾病，可引起多種組織器官結(jié)構(gòu)和功能上的改變。隨著老齡化的加劇，年齡相關(guān)性疾病的發(fā)病率也在增長(zhǎng)。最新調(diào)查顯示，中國(guó)60歲及以上人群中MCI發(fā)病率為15.5%，AD發(fā)病率3.93%[2]。且我國(guó)糖尿病患病率已增至11.2%[3]。研究表明，T2DM是MCI和AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，糖尿病患者的認(rèn)知表現(xiàn)較正常人有更顯著的下降[5]。因此，T2DM可增加AD發(fā)生的危險(xiǎn)性，兩種疾病之間存在相互作用、協(xié)同作用的重疊機(jī)制。甚至有學(xué)者將AD稱為“3型糖尿病”[6]。所以對(duì)T2DM與MCI關(guān)系的研究尤為必要，探索兩病之間的作用機(jī)制，在疾病前期對(duì)其進(jìn)行干預(yù)，可延緩T2DM病程進(jìn)展，改善MCI患者生活質(zhì)量。

1 T2DM與MCI的病理生理相關(guān)性

1.1 胰島素信號(hào)和葡萄糖代謝受損

胰島素抵抗和缺乏是T2DM的主要特征，近年來(lái)大量研究表明其也參與了AD的發(fā)病機(jī)制[7]。胰島素由胰腺分泌并進(jìn)入血液，可以通過血腦屏障和血-腦脊液屏障進(jìn)入大腦。與血糖正常的人相比，糖尿病前期和已確診的糖尿病都會(huì)增加認(rèn)知能力下降風(fēng)險(xiǎn)，而且在輕微程度上都會(huì)導(dǎo)致癡呆癥和AD[8]。外周胰島素抵抗導(dǎo)致中樞胰島素信號(hào)傳導(dǎo)減弱，進(jìn)而導(dǎo)致腦代謝改變。腦內(nèi)葡萄糖代謝受損可導(dǎo)致葡萄糖攝取受損，葡萄糖穩(wěn)態(tài)缺陷可能在“3型糖尿病”的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。參與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)異常的機(jī)制包括腦胰島素抵抗和細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝紊亂[6]。據(jù)報(bào)道，在神經(jīng)退行性疾病中，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減少與tau蛋白異常過度磷酸化有關(guān)[9]。在大腦胰島素抵抗的情況下，胰島素可能無(wú)法刺激Aβ的清除，這使得其可以在神經(jīng)元內(nèi)積聚，導(dǎo)致神經(jīng)退化或神經(jīng)元丟失[10]。因此，胰島素信號(hào)的受損不僅會(huì)影響全身血糖水平，還會(huì)導(dǎo)致Aβ對(duì)神經(jīng)元的神經(jīng)毒性作用增加，導(dǎo)致神經(jīng)變性和神經(jīng)細(xì)胞死亡，進(jìn)而導(dǎo)致MCI及AD的發(fā)生。此外，在幾種轉(zhuǎn)基因和非轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型中都存在胰島素信號(hào)受損[6]。先前的一些臨床研究報(bào)告了AD患者可能存在糖耐量異常，這表明這兩種情況之間存在雙向關(guān)系[11]。

長(zhǎng)期的外周胰島素抵抗和T2DM控制不良可引起晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）增多，血清AGEs升高是T2DM患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[12]。AGEs可直接增加Aβ毒性，引起AGEs受體（RAGE）水平增高。RAGE介導(dǎo)的糖原合成酶激酶-3（GSK-3）活性導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化，同時(shí)tau蛋白是NFT的主要成分。這一系列病理生理反應(yīng)可加速M(fèi)CI向AD的轉(zhuǎn)化。

1.2 線粒體功能障礙及氧化應(yīng)激

研究表明，線粒體功能障礙是AD的一個(gè)重要特征，并可能在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[13]。功能失調(diào)的線粒體導(dǎo)致活性氧(ROS)高水平產(chǎn)生，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性，啟動(dòng)MCI及AD的致病機(jī)制。此外，線粒體同時(shí)也是ROS的靶標(biāo)，導(dǎo)致線粒體DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等成分的氧化，增加線粒體的退化，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙和死亡[14]。在這種情況下，淀粉樣蛋白斑塊和NFT作為炎癥反應(yīng)的一部分也可參與損傷[15]。低血糖發(fā)作一直與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，推測(cè)的潛在機(jī)制包括由于大腦線粒體功能障礙和大腦氧化應(yīng)激增加造成的代謝損傷[16]。

有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可以改善認(rèn)知的某些方面。但是，外周胰島素的使用可能會(huì)對(duì)大腦產(chǎn)生有害影響，因?yàn)槠溆姓T導(dǎo)低血糖的趨勢(shì)。隨后，有一系列研究將胰島素通過鼻腔途徑送到大腦，且在MCI和AD患者發(fā)現(xiàn)了認(rèn)知的改善[17]。最近，有研究結(jié)果表明，鼻腔注射胰島素的有益作用可能獨(dú)立于胰島素信號(hào)的變化，而是由于炎癥和細(xì)胞遷移的變化導(dǎo)致[18]。此外，氧化應(yīng)激也可引起炎癥反應(yīng)。在T2DM中，炎癥過程是一個(gè)重要的病理改變，炎癥因子可穿過血腦屏障，其可能與T2DM患者對(duì)AD的易感性以及T2DM患者的AD進(jìn)展有關(guān)[19]。

1.3 血脂異常和膽固醇動(dòng)員受損

有研究發(fā)現(xiàn)，以高脂飼料喂養(yǎng)大鼠3個(gè)月后，大鼠呈現(xiàn)肥胖狀態(tài)，表現(xiàn)為外周和中樞胰島素抵抗，海馬線粒體功能障礙，同時(shí)引發(fā)包括胰島素不耐受在內(nèi)的代謝變化，并導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。故血脂異常引起的一系列病理生理改變也可對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生一定影響。

載脂蛋白E（ApoE）是高密度脂蛋白(HDL)和HDL樣顆粒的組成部分，分別在血液和大腦中運(yùn)輸膽固醇和其他脂質(zhì)。ApoE的缺乏可導(dǎo)致血漿內(nèi)膽固醇水平的升高。血脂異常是T2DM和AD的危險(xiǎn)因素之一。在ApoE各種亞型中發(fā)展為AD的T2DM患者中發(fā)現(xiàn)的主要亞型是ApoEε4。ApoEε4與皮質(zhì)斑塊清除減少和神經(jīng)毒性Aβ蛋白沉積增加有關(guān)[20]。ApoEε4是AD最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，也是T2DM的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與T2DM同時(shí)存在時(shí)，ApoEε4對(duì)AD病理的影響更強(qiáng)，提示T2DM和ApoEε4協(xié)同作用加重AD病理[21]。同樣，另一種膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體：ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1(ABCA1)的活性降低與T2DM、MCI及AD的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。在大腦中，ABCA1將膽固醇添加到HDL樣顆粒中，以分配給各種類型的細(xì)胞或通過血腦屏障流出[22]。因此，ABCA1對(duì)于大腦中膽固醇穩(wěn)態(tài)的正確維持至關(guān)重要。有研究表明，ABCA1活性的上調(diào)有望積極影響胰島素信號(hào)和腦及外周的炎癥，因此對(duì)T2DM和MCI甚至是AD有潛在的治療作用[23]。

胰島素信號(hào)和葡萄糖代謝受損、線粒體功能障礙、炎癥、血脂異常和膽固醇動(dòng)員受損可能是T2DM和AD中常見的潛在致病促進(jìn)劑。因此，通過影響這些因素中的任何一個(gè)，改變神經(jīng)元的功能和完整性，從而可能導(dǎo)致MCI及AD的學(xué)習(xí)、記憶和其他特征的缺陷。

2 腦影像學(xué)改變

現(xiàn)有研究表明，腦萎縮是糖尿病與認(rèn)知能力下降之間聯(lián)系的因果路徑[24]。海馬萎縮是年齡相關(guān)性記憶喪失的一個(gè)重要特征。據(jù)報(bào)道，海馬更容易受到糖尿病的神經(jīng)毒性后果的影響[25]。有研究表明，無(wú)MCI的T2DM患者存在廣泛的白質(zhì)紊亂和海馬功能的改變[26]。隨著疾病的進(jìn)展，T2DM患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)腦萎縮，尤其是海馬萎縮。與健康成年人和AD中常見的右大于左的海馬不對(duì)稱相反，T2DM患者認(rèn)知功能減退，顯示出左側(cè)海馬體積大于右側(cè)海馬體積。故非對(duì)稱性海馬萎縮，右側(cè)海馬萎縮程度更大，是T2DM患者發(fā)生MCI的原因之一。在一項(xiàng)針對(duì)有AD風(fēng)險(xiǎn)的非糖尿病女性的研究中，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與右海馬體積呈負(fù)相關(guān)[26]。有研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者認(rèn)知功能障礙與腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，主要為海馬與額顳葉之間[27]。對(duì)于腦影像學(xué)的研究有助于更好地理解糖尿病相關(guān)的認(rèn)知障礙表現(xiàn)，對(duì)T2DM與MCI兩者之間的相關(guān)性有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

3 治療

隨著對(duì)T2DM及認(rèn)知功能障礙的病理生理方面的雙向作用的認(rèn)識(shí)，T2DM的治療方法和策略是否會(huì)對(duì)MCI及AD患者產(chǎn)生影響，也受到重視，并有一定的研究進(jìn)展。前文所述的鼻內(nèi)胰島素對(duì)認(rèn)知功能就有一定改善。降糖藥物可通過改善腦胰島素抵抗而起到治療AD的作用。二甲雙胍作為T2DM的一線用藥，其對(duì)患者的認(rèn)知功能影響有多方面因素，目前的研究更傾向于二甲雙胍對(duì)患者的認(rèn)知障礙有積極的影響[28]。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1激動(dòng)劑對(duì)神經(jīng)元興奮性、突觸可塑性和認(rèn)知起調(diào)節(jié)作用，對(duì)MCI及早期AD患者的臨床試驗(yàn)中有進(jìn)一步研究的必要性[29]。最新臨床研究顯示，SGLT-2抑制劑（達(dá)格列凈）可以是AD的治療靶點(diǎn)乙酰膽堿酯酶(AChE)的抑制劑，且糖尿病的發(fā)展與AD相關(guān)，基于抗糖尿病藥物支架的新型AChE抑制劑的設(shè)計(jì)將對(duì)MCI及AD特別有益。降糖藥物的治療相比較單獨(dú)用藥，聯(lián)合用藥的效果可能更明顯，且與精神疾病藥物聯(lián)合應(yīng)用也是一個(gè)新的方向，既可增強(qiáng)藥效，也可減少藥量，進(jìn)而減輕藥物的不良反應(yīng)。

4 小結(jié)與展望

目前，還沒有明確有效的治療方法來(lái)對(duì)抗MCI或AD，因此，就其診斷來(lái)說確定其病因是至關(guān)重要的。雖然MCI及AD和所有形式的糖尿病之間的具體機(jī)制仍然錯(cuò)綜復(fù)雜，但對(duì)T2DM的研究有可能為當(dāng)前的患者提供一定的積極和治療策略。隨著人口老齡化問題的加劇，推遲甚至是避免AD的發(fā)生是亟待解決的問題。就像對(duì)T2DM患者積極控制心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)一樣，也應(yīng)考慮對(duì)危險(xiǎn)人群進(jìn)行識(shí)別及早期干預(yù)。因此，研究T2DM與MCI的關(guān)系，明確兩者之間病理生理機(jī)制的相互影響及共同作用，將AD控制在早期階段，并及早干預(yù)MCI，對(duì)AD的治療和發(fā)展有重要的臨床價(jià)值和意義。