陳芳，楊文婷，鐘桂棉

廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院病理科1、影像科2，廣東 廣州 511400

原發(fā)性乳腺淋巴瘤(primary breast lymphoma，PBL)屬于罕見的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)，占結(jié)外NHL的1.3%～3.0%，占所有乳腺惡性腫瘤的0.1%～0.5%[1-3]。近幾十年來發(fā)病率不斷升高，而且越來越年輕化。PBL最常見的組織學類型為乳腺原發(fā)彌漫性大B細胞淋巴瘤(primary breast diffuse large B-cell lymphoma，PB-DLBCL)[4-6]，占64.3%～87.5%[7-8]，其次為黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)(MALT)淋巴瘤[8]。PB-DLBCL 98%以上為女性[6]，男性極少。本文回顧性分析廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院2009年1月1日至2020年11月30日經(jīng)病理診斷確診的6例PBL患者，分析其臨床表型、影像學、病理學特點、鑒別診斷及隨訪預(yù)后情況，以加強對它的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 6例患者均經(jīng)充分取材后石蠟切片HE閱片及免疫組化標記、原位雜交檢測及全科室共同討論確診，均經(jīng)影像學等檢查證實未見全身其他部位淋巴瘤，均為女性，發(fā)病年齡34～84歲，平均55.8歲，其中左側(cè)4例，右側(cè)2例，均因單側(cè)乳腺腫物無痛性進行性增大就診，其中3例伴同側(cè)淋巴結(jié)腫大；乳頭均無內(nèi)陷、無溢血溢液；5例皮膚正常，僅1例(病例3)因為鄰近皮膚局部皮膚紅腫。例1左乳內(nèi)上、外上象限，例2右乳外上，例3左乳頭下方，例4左乳頭下方，例5左內(nèi)上象限，例6右乳外上；腫瘤直徑1.5～11 cm，平均6.85 cm；其超聲、鉬靶提示實性低回聲結(jié)節(jié)，回聲不均，邊界較清晰，邊緣不平滑，部分病例血供增多，BI-RADS 3～5級；結(jié)節(jié)均未見明顯鈣化。CT輕度強化。影像學見圖1。例1高血壓15年，腦梗塞病史，膽囊結(jié)石；例2腎結(jié)石，乙肝攜帶者；例3肝囊腫，膽囊結(jié)石；例4乙肝攜帶者，支氣管擴張，繼發(fā)性甲狀腺功能減退。例5糖尿病7年余，脂肪肝。例6無其他病史。

圖1 病例影像學

1.2 方法 病理標本由4%中性甲醛液固定，常規(guī)石蠟包埋、制片及HE染色后顯微鏡觀察。免疫組化采用SP法和EnVision兩步法，DAB顯色。一抗CK、LCA、CD20、PAX-5、CD79a、CD3、CD5、CyclinD1、Ki-67、C-myc、CD10、Bcl-6、MUM-1、CD43、Bcl-2、CD15、CD30、CD21、CD23、MPO、CyclinD1、TDT以及EBER試劑盒均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。用已知陽性病例作陽性對照，嚴格按說明書操作，由資深病理診斷醫(yī)生完成判讀。SOX11和熒光原位雜交(FISH)檢測外送廣州達安臨床檢驗中心有限公司完成。病理診斷參照2008年WHO淋巴造血組織腫瘤分類[9]和2016年修訂版[10]，DLBCL分型采用Hans分類，根據(jù)CD10、Bcl-6、MUM-1表達情況分為GCB和non-GCB亞型。

2 結(jié)果

2.1 大體 6例患者的病理大體表現(xiàn)特點見表1，病例2、3、5大體圖見圖2。

圖2 病例大體圖

表1 6例患者的病理大體表現(xiàn)

2.2 鏡檢 病例1～5鏡下均見異型淋巴細胞彌漫浸潤殘存的乳腺小葉和乳腺導(dǎo)管生長，部分區(qū)域瘤細胞浸潤到導(dǎo)管上皮內(nèi)呈淋巴上皮現(xiàn)象，瘤細胞大小較一致，2～3倍正常小淋巴細胞大，形似中心母細胞、免疫母細胞，染色質(zhì)粗、深染，見核仁，核膜不規(guī)則，核分裂易見，可見出血壞死，HE圖見圖3。例6腫物內(nèi)見異型小淋巴細胞浸潤脂肪生長，并可見脂肪壞死，組織細胞增生，少許中性粒細胞及嗜酸性粒細胞散在分布。

圖3 病例HE圖

2.3 免疫組化、分子病理結(jié)果 6例患者中大部分免疫組化結(jié)果匯總見表2。其余免疫組化、分子病理結(jié)果：病例5為SOX11陰性，熒光原位雜交(FISH)檢測結(jié)果顯示：MYC(-)，BCL2(-)，BCL6(+)。病例6為CD19陽性，CD38、CD30、Lambda少量陽性，Kappa陰性；B細胞淋巴瘤克隆性基因重排檢測結(jié)果陰性，免疫組化結(jié)果圖見圖4。

圖4 免疫組化結(jié)果圖

表2 6例患者的大部分免疫組化結(jié)果

2.4 臨床治療及隨訪情況 6例患者的治療和預(yù)后見表3，病例1、2、4、5在確診后轉(zhuǎn)腫瘤血液科治療，病例3、6術(shù)后未行進一步治療。

表3 6例患者的治療和預(yù)后情況

3 討論

PBL絕大多數(shù)發(fā)生于女性，中位發(fā)病年齡47～56歲[3，8，11-13]，多為單側(cè)乳腺無痛性類圓形腫物進行性增大，或伴同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大，右乳多于左側(cè)，多見于外上象限[3，12]；臨床表現(xiàn)與纖維腺瘤、乳腺癌及其他惡性腫瘤難區(qū)分，容易誤診，然而影像學也有一些獨特之處，雖然不能明確淋巴瘤，但是有一定的提示作用。病理學上PBL最常見類型為PB-DLBCL，占PBL的63.3%～87.5%[3，7-8]，比例較國外高，亞洲國家發(fā)病年齡為45～53歲[14]，國內(nèi)資料顯示發(fā)病年齡19～89歲，中位年齡45～56歲[3，7-8，12-13]；PB-DLBCL雖然惡性程度高、進展快，但是及時充分的手術(shù)活檢、化療、放療等綜合治療后預(yù)后好，部分可以明顯緩解、甚至痊愈。PBL中第二常見是MALT lymphoma，占12.5%～17.4%[7-8]，相對惰性，可能跟某些感染有關(guān)，預(yù)后較好。

文中病例嚴格按1972年WISEMAN和LIAO等提出的PBL定義及診斷標準執(zhí)行，該文6個病例均為女性，5個PB-DLBCL，1個MALT lymphoma，特點與文獻資料基本符合。

3.1 臨床、影像特點 右乳略多于左乳，多半位于外上象限，同側(cè)腋窩淋巴結(jié)受累占20%～50%，少數(shù)患者伴隨有發(fā)熱、體質(zhì)量減輕等B癥狀[3，5，8]。PBL影像學比乳腺浸潤性導(dǎo)管癌形態(tài)更規(guī)則，邊界更清晰，病灶內(nèi)少見鈣化[15]。該文中6個病例臨床表現(xiàn)與文獻大致相符，但是均未見B癥狀；其超聲、鉬靶及CT多傾向乳腺癌，雖然未能明確診斷，但均提示惡性，具體為：超聲提示低回聲結(jié)節(jié)，BI-RADS 3～5級；乳腺鉬靶顯示低密度影，未見鈣化灶；腫塊鄰近皮膚及乳頭時乳暈增厚，皮下脂肪層消失；部分病例血流豐富；與魯鶴臻等[15]、楊懿等[16]發(fā)現(xiàn)的PBL病灶影像學特點類似。CT顯示類圓形軟組織腫塊影，內(nèi)部密度欠均勻，增強掃描呈輕度強化。綜合該文病例特點及文獻資料，乳腺超聲或者鉬靶提示類圓形低密度結(jié)節(jié)，血流豐富，未見鈣化灶時，結(jié)合CT腫塊邊界較清，增強掃描呈輕度強化可以考慮淋巴瘤的診斷。

3.2 病理特點 大體：PB-DLBCL的大體標本腫物多為類圓形，大小不等的一個或者多個結(jié)節(jié)，多與周圍組織界限不清，切面灰白或灰黃，質(zhì)軟、魚肉樣，可見壞死。MALT淋巴瘤的標本與周圍組織界限不清，切面灰白、質(zhì)中。鏡下：PB-DLBCL為2～3倍正常小淋巴細胞大小的異型淋巴細胞彌漫浸潤乳腺生長，可見“淋巴上皮病變”，瘤細胞大小較一致，形似中心母細胞、免疫母細胞，染色質(zhì)粗、深染，見核仁，核分裂易見，核膜不規(guī)則。MALT淋巴瘤瘤細胞小-中等大，胞質(zhì)相對豐富、淡染，核輕度不規(guī)則，染色質(zhì)中等，核仁不明顯[17]，形成“淋巴上皮病變”，可見脂肪壞死、組織細胞增生，炎細胞散在分布。

3.3 發(fā)病機制 TANIGUCHI等[18]發(fā)現(xiàn)PB-DLBCL中常可檢測到MYD88 L265P and CD79B突變，提示這些突變可能與DLBCL相關(guān)的淋巴瘤發(fā)展有重要關(guān)系，可能是激活了NF-κB信號通路而導(dǎo)致了淋巴瘤的發(fā)生，具體的分子機制有待于進一步的科學研究和病理分析來揭示和驗證。免疫IgG4、社會心理因素是否是其發(fā)生原因、機制如何有待于大數(shù)據(jù)進一步的科學研究來分析解答。

3.4 鑒別診斷 ①浸潤性小葉癌瘤細胞體積大，形態(tài)單一，缺乏黏附性，缺乏腺管結(jié)構(gòu)及原位癌結(jié)構(gòu)時鏡下難以與淋巴瘤鑒別，但免疫組化上皮性標記陽性、B細胞標記物陰性可鑒別。②假性淋巴瘤、淋巴細胞性乳腺炎、慢性肉芽腫性小葉炎等有外傷史或者免疫異常，乳腺內(nèi)浸潤的都是成熟性小淋巴細胞，無異型，不彌漫；為多克隆B細胞增生，無輕鏈限制性表達[19-20]。③高級別B細胞淋巴瘤有MYC和BCL2和或BCL6易位；NOS的話低倍鏡下見星空現(xiàn)象，高倍鏡下見顆粒狀染色質(zhì)，Ki-67增殖指數(shù)高[19]。④伯基特淋巴瘤有EBV感染或者免疫缺陷，常見于熱帶非洲地區(qū)的當?shù)嘏裕ǔ０l(fā)生在妊娠期或哺乳期，雙乳巨大腫脹，鏡下有特別的“滿天星”現(xiàn)象，結(jié)合EBER、C-myc表達情況可判斷[21]。⑤神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤染色質(zhì)更加細膩，胞漿稀少，惡性者核分裂易見，易擠壓變形、壞死；CD56、CgA、Syn等陽性，B細胞標記陰性。⑥粒細胞肉瘤通常是全身性病變，常累及骨髓或外周血，B細胞標記物陰性，結(jié)合MPO、CD43等可明確。

3.5 治療和預(yù)后 目前PBL標準一線治療模式尚未達成共識，現(xiàn)在多采用手術(shù)活檢確診后CHOP/R-CHOP方案足療程化療，或聯(lián)合放療等綜合治療，部分病例可有效緩解甚至完全緩解[13]；除非病變巨大或者皮膚潰瘍，否則無需進行根治性切除，增加患者創(chuàng)傷。文獻中說CD5陽性、伴B癥狀者預(yù)后差，年齡、部位、腫塊大小及Ki-67陽性指數(shù)等因素與預(yù)后無關(guān)(均P>0.05)[3，7-8，22]，還提到生物治療、胚胎干細胞移植等方法，均為研究階段，未見推廣。

綜上，PBL是一種罕見NHL，多以單側(cè)乳腺腫塊或伴同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大為主要癥狀，臨床表現(xiàn)不夠特異，影像學可以提示淋巴瘤，但是需經(jīng)病理活檢后HE結(jié)合免疫組化、分子檢測結(jié)果確診。PBL最常見類型是PB-DLBCL，其次是MALT淋巴瘤。治療多采用活檢確診后聯(lián)合化療、放療的綜合治療為主，分期越早、化療越及時足療程則患者預(yù)后越好。本研究病例數(shù)有限，有待于更多病例進一步觀察。