吳小玲，鐘瓊蕾，陳曉雅，孫旭陽(yáng)，陳穎穎，譚麗容，龍儒慧，黎亞穎

海南省人民醫(yī)院眼科，海南 ?？?570311

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥，是老年患者失明的主要原因之一，一旦發(fā)生將大大增加醫(yī)療費(fèi)用[1]。除了糖尿病病程、血糖波動(dòng)和血壓等DR的經(jīng)典危險(xiǎn)因素外，了解其他可逆的危險(xiǎn)因素將有助于醫(yī)護(hù)人員更全面地治療糖尿病的微血管并發(fā)癥[2]。近來(lái)出現(xiàn)諸如阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)之類(lèi)的睡眠障礙是DR的潛在可改變危險(xiǎn)因素[3]。雖然OSA相對(duì)來(lái)說(shuō)更被認(rèn)為是DR的一個(gè)危險(xiǎn)因素，但睡眠時(shí)間與DR之間的相關(guān)性卻缺乏證據(jù)。此外，大部分研究是基于自我報(bào)告的睡眠時(shí)間，主觀影響較大。有證據(jù)表明，測(cè)量的睡眠時(shí)間(如多導(dǎo)睡眠圖)與自我報(bào)告的睡眠時(shí)間之間只有中等程度的一致性[4]。因此，使用主觀獲得的睡眠時(shí)間進(jìn)行的不良健康結(jié)局研究可能無(wú)法與采用客觀測(cè)量方法進(jìn)行的研究相提并論。本研究將采用客觀測(cè)量的睡眠參數(shù)和睡眠問(wèn)卷來(lái)評(píng)估DR與睡眠時(shí)間及睡眠障礙之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)選取2018年8月至2020年8月海南省人民醫(yī)院眼科收治的年齡在60歲以上的290例伴有2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者納入DR組。同時(shí)選取630例內(nèi)分泌科明確診斷為2型糖尿病，經(jīng)眼科檢查明確無(wú)視網(wǎng)膜病變的2型糖尿病患者作為對(duì)照組。DR組納入標(biāo)準(zhǔn)：①內(nèi)分泌科明確診斷為2型糖尿??；②根據(jù)我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014年)明確診斷有視網(wǎng)膜病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有明顯的認(rèn)知或聽(tīng)力障礙者；②正在接受持續(xù)氣道正壓通氣治療或接受氧療者；③有眼部病史(如創(chuàng)傷、其他眼疾，眼部注射、手術(shù)等，包括視網(wǎng)膜激光治療及屈光手術(shù))；④≥3級(jí)核或囊下白內(nèi)障；⑤有散瞳禁忌證或明顯藥物過(guò)敏性史、心肝腎功能明顯異常。所有參與者均已獲得書(shū)面知情同意。本研究遵循赫爾辛基宣言的宗旨，并獲得海南省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 DR的診斷及黃斑中心區(qū)厚度的測(cè)量 通過(guò)熒光素眼底血管造影(fundus fluorescen angiography，F(xiàn)FA)確診DR。使用光學(xué)相干斷層掃描儀(Spectralis HRA+OCT)測(cè)量每只眼的中央視網(wǎng)膜厚度(CRT)，以觀察糖尿病性黃斑水腫程度。黃斑中心區(qū)厚度(CMT)為黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層內(nèi)表面至視網(wǎng)膜色素上皮層內(nèi)表面的垂直距離。次要結(jié)果包括：糖尿病性黃斑水腫(DME)，威脅視力的DR(VTDR)。黃斑水腫(DME)：視力>19個(gè)字母(≥20/400)，兩次黃斑中心凹CT檢查≥250μm或者3 mm為半徑的4個(gè)區(qū)域中有任意一個(gè)區(qū)域視網(wǎng)膜厚度≥300μm者。VTDR定義為重度非增生型DR或增生型DR，伴有臨床意義的黃斑水腫(CSME)的任何分期DR。

1.3 多導(dǎo)睡眠圖和睡眠相關(guān)參數(shù) 在獲取視網(wǎng)膜圖像后的1個(gè)月到1年內(nèi)，使用Ⅱ型便攜式監(jiān)護(hù)儀(Crystal monitor PSG系列)在睡眠監(jiān)護(hù)室進(jìn)行一次過(guò)夜的多導(dǎo)睡眠描記，記錄包括腦電圖、眼圖、肌電圖，心電圖，口鼻氣流和熱敏電阻，血氧飽和度，呼吸次數(shù)和體位。根據(jù)腦電圖，眼電圖和肌電圖確定準(zhǔn)確的睡眠分期和時(shí)間，再評(píng)估呼吸暫停和呼吸不足事件，并得出呼吸暫停-呼吸不足指數(shù)(AHI)(事件總數(shù)除以總睡眠時(shí)間)。低通氣事件是指口鼻壓力信號(hào)的幅度在事件持續(xù)時(shí)間的90%內(nèi)降低了基線(xiàn)幅度的30%以上，持續(xù)≥10 s，并且較基線(xiàn)的血氧飽和度降低≥4%。OSA均以AHI≥5為標(biāo)準(zhǔn)，而中度OSA為AHI≥15。采用指尖血氧飽和度監(jiān)測(cè)評(píng)估血氧飽和度水平(SaO2)，并記錄基線(xiàn)和最低值。計(jì)算在各種血氧飽和度持續(xù)的時(shí)間(小時(shí))和睡眠時(shí)間的百分比。睡眠時(shí)間短定義為記錄的睡眠時(shí)間<5 h。

1.4 睡眠障礙的確定 采用Epworth嗜睡量表和失眠嚴(yán)重度指數(shù)及多導(dǎo)睡眠圖儀同時(shí)進(jìn)行評(píng)估。Epworth嗜睡量表包括8種日常情況下入睡的狀態(tài)(得分0～3分；總分為24分，其中得分越高表示嗜睡越重)，得分≥11為“白天過(guò)度困倦”。失眠嚴(yán)重度指數(shù)(ISI)是一項(xiàng)問(wèn)卷調(diào)查，使用7個(gè)項(xiàng)目評(píng)估主觀的失眠嚴(yán)重程度，包括白天的可感知后果和困倦?？偡譃?～28分，0～7分為“無(wú)臨床意義失眠”，8～14分、15～21分和22～28分分別為“亞閾值失眠”、“中度臨床失眠”和“重度臨床失眠”。在本研究中，分?jǐn)?shù)≥8被定義為“失眠的高風(fēng)險(xiǎn)”。

1.5 其他數(shù)據(jù)采集 使用統(tǒng)一的問(wèn)卷調(diào)查收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、既往高血壓病史、糖尿病病程和目前吸煙的數(shù)據(jù)。使用數(shù)字自動(dòng)血壓監(jiān)測(cè)儀測(cè)量血壓。將分別測(cè)量收縮壓和舒張壓，并記錄平均值。體質(zhì)量指數(shù)定義為體重除以身高平方米(kg/m2)，采集靜脈血標(biāo)本，檢測(cè)糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、血總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，應(yīng)用多因素Logistic回歸模型分析DR、VTDR和DME的影響因素，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者的臨床特點(diǎn)比較 兩組受試者的性別、高血壓患者比例、中度OSA、睡眠時(shí)間短、白天過(guò)度嗜睡、失眠嚴(yán)重程度指數(shù)、糖尿病持續(xù)時(shí)間、呼吸暫停低通氣指數(shù)、睡眠時(shí)間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 不同睡眠參數(shù)DR患者中VTDR和DME發(fā)生情況比較 與中度以下OSA患者比較，中度及以上OSA患者的VTDR發(fā)病率較高，DME發(fā)病率較低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與睡眠時(shí)間正常或較長(zhǎng)的DR患者比較，睡眠時(shí)間短的VTDR和DME發(fā)病率均較高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與無(wú)白天過(guò)度嗜睡的DR患者比較，白天過(guò)度嗜睡患者的VTDR和DME發(fā)病率均較高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與失眠嚴(yán)重程度低風(fēng)險(xiǎn)的患者比較，高風(fēng)險(xiǎn)患者的DME發(fā)病率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但VTDR發(fā)病率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 不同睡眠參數(shù)患者的VTDR和DME發(fā)生情況比較[例(%)]

表1兩組受試者的臨床特點(diǎn)比較[±s，例(%)]

表1兩組受試者的臨床特點(diǎn)比較[±s，例(%)]

注：1 mmHg=0.133 kPa。

變量女性民族漢族其他民族目前在吸煙高血壓病史中度及以上OSA年齡(歲)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)體重指數(shù)(kg/m2)糖化血紅蛋白(%)糖尿病病程(年)總膽固醇(mmo/L)低密度脂蛋白膽固醇(mmo/L)CRP(mg/L)睡眠參數(shù)AHI睡眠時(shí)間(min)Epworth嗜睡量表得分睡眠時(shí)間短白天過(guò)度嗜睡ISI≥8對(duì)照組(n=630)240(38.1)DR組(n=290)60(20.7)t/χ2值27.377 0.012 P值0.001 0.914 480(76.19)150(23.81)50(7.94)246(39.0)210(33.33)72.3±7.9 132.6±17.9 77.1±8.9 26.3±3.7 8.3±1.6 12.3±3.9 4.8±1.3 2.7±0.9 2.3±0.7 220(75.86)70(24.14)20(6.90)80(27.59)160(55.17)73.2±9.1 136.8±16.4 75.4±8.2 25.7±4.1 8.2±1.7 18.2±5.4 4.7±0.9 2.7±0.8 2.6±0.8 0.306 11.402 39.394-1.217-1.339-0.947-0.541-0.654-3.206 0.530-0.197-0.247 0.580 0.001 0.001 0.252 0.118 0.534 0.592 0.813 0.001 0.598 0.983 0.806 17.3±4.2 338.6±62.2 4.9±2.6 140(22.22)30(4.76)70(11.11)24.6±6.9 308.4±78.4 5.8±3.4 140(48.28)60(20.67)70(24.14)-2.786-1.889-0.331 63.669 57.084 26.120 0.009 0.025 0.235 0.001 0.001 0.001

2.3 DR與睡眠參數(shù)之間的Logistic回歸分析 以是否為DR為因變量(賦值：是=1，否=0)進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：中度以上OSA、AHI、睡眠時(shí)間短、白天過(guò)度嗜睡可能是DR的影響因素。再進(jìn)行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：中度及以上OSA(OR：2.732，95%CI：1.197～6.235，P=0.017)、AHI(OR：1.043；95%CI：1.009～1.078；P=0.013)、睡眠時(shí)間短(OR：3.222；95%CI：1.154～8.998；P=0.026)是老年2型糖尿病患者DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表3 DR與睡眠參數(shù)之間的Logistic回歸分析

2.4 VTDR與睡眠參數(shù)之間的Logistic回歸分析 以是否為VTDR為因變量(賦值：是=1，否=0)進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：中度及以上阻塞性睡眠呼吸暫停、AHI、低SaO2可能是VTDR的影響因素，再進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：中度以上阻塞性睡眠呼吸暫停(OR：3.294，95%CI：1.469～7.386，P=0.004)、AHI(OR：1.112，95%CI：1.041～1.184，P=0.001)、低SaO2(OR：0.803，95%CI：0.685～0.924，P=0.026)是老年2型糖尿病VTDR的獨(dú)立影響因素，見(jiàn)表4。

表4 VTDR與睡眠參數(shù)之間的Logistic回歸分析

2.5 DME與睡眠參數(shù)之間的Logistic回歸分析 以是否為DME為因變量(賦值：是=1，否=0)進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：睡眠時(shí)間短和失眠嚴(yán)重程度指數(shù)可能是DME的影響因素，再進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：失眠嚴(yán)重程度指數(shù)(OR：3.819，95%CI：1.146～12.723，P=0.029)是 老 年DME的獨(dú)立影響因素，見(jiàn)表5。

表5 DME與睡眠參數(shù)之間的Logistic回歸分析

3 討論

DR是工作年齡人群第一位的致盲性疾病，在老年2型糖尿病患者中尤為突出，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。我國(guó)成人糖尿病患病率已達(dá)到12.8%，DR患者占糖尿患者群的1/4～1/3，其中重度非增生型DR、增生型DR和糖尿病黃斑水腫(DME)等威脅視力的晚期病變患者數(shù)量估計(jì)各在數(shù)百萬(wàn)之多。本研究發(fā)現(xiàn)：中度以上阻塞性睡眠呼吸暫停和AHI是老年2型糖尿病患者DR和VTDR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)：阻塞性睡眠呼吸暫停與DR風(fēng)險(xiǎn)增加及嚴(yán)重程度密切相關(guān)[5]?？v向數(shù)據(jù)也表明，阻塞性睡眠呼吸暫停是DR進(jìn)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素，持續(xù)氣道正壓治療可降低這種風(fēng)險(xiǎn)[6]。其他研究也發(fā)現(xiàn)，更嚴(yán)重的OSA與DME有關(guān)[7]。雖然本研究中中度以上OSA和AHI是DR和VTDR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)中度OSA及AHI與DME之間有關(guān)系。慢性間歇性缺氧是OSA的主要致病特征，它導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和其他炎癥細(xì)胞因子水平升高，從而導(dǎo)致DR的進(jìn)展[8]。阻塞性睡眠呼吸暫停的診斷和嚴(yán)重程度取決于缺氧發(fā)作的頻率(呼吸暫?；虻屯?。然而，最低血氧飽和度或在低血氧水平下停留的時(shí)間可能是阻塞性睡眠呼吸暫停的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。本研究中，低SaO2與VTDR增加相關(guān)。其機(jī)制可能是因低SaO2可導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷、基底膜增厚、血管閉塞至內(nèi)皮屏障失代償，最終引起出血、滲出的潛在性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血管病變[10]。

有研究發(fā)現(xiàn)短睡眠時(shí)間與DR或VTDR之間存在關(guān)聯(lián)，但本研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的結(jié)果。在這項(xiàng)研究中，使用<5 h作為短睡眠時(shí)間的截點(diǎn)時(shí)間。這與MAZZER等[11]的研究中使用的<6 h的截點(diǎn)時(shí)間不同，這是基于自我報(bào)告的數(shù)據(jù)，往往高估了實(shí)際睡眠時(shí)間。睡眠時(shí)間短與較差的血糖控制，炎癥和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[12]，所有這些都與DR的發(fā)展有關(guān)。然而，在本研究中，C反應(yīng)蛋白是全身性炎癥的標(biāo)志物，與DR無(wú)明顯相關(guān)性。另外，DR可能會(huì)引起晝夜節(jié)律紊亂，導(dǎo)致睡眠時(shí)間縮短[10]。人類(lèi)的晝夜節(jié)律部分受表達(dá)黑色素的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(mRGC)調(diào)節(jié)，而嚴(yán)重的DR患者中這些視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞會(huì)逐漸消失[13]。

失眠的高風(fēng)險(xiǎn)患者與DME發(fā)病率增加密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，失眠可能會(huì)使血清皮質(zhì)醇和腎上腺皮質(zhì)激素水平的升高，促進(jìn)了DME的進(jìn)展[13]。老年2型糖尿病并發(fā)視網(wǎng)膜病變和DME的發(fā)病機(jī)理可歸因于氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮功能障礙[14]。首先，在睡眠障礙的情況下，交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致大腦的皮層、邊緣系統(tǒng)以及下丘腦均受到刺激，并刺激腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺，從而引起一系列炎癥介質(zhì)的釋放以及體內(nèi)的代謝失衡[15]。其次，睡眠剝奪和睡眠碎片化可以激活促炎轉(zhuǎn)錄因子等炎性介質(zhì)，如激活免疫反應(yīng)中的NF-κB通路，同樣睡眠障礙可以引起血管粥樣動(dòng)脈硬化的發(fā)生，刺激血清內(nèi)TNF-α或IL-8的釋放，加劇氧化應(yīng)激，增加內(nèi)皮功能障礙，加劇胰島素抵抗[16]。

總之，本研究報(bào)道了客觀測(cè)量的短睡眠時(shí)間和中等睡眠時(shí)間之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)中度以上OSA和AHI與DR和VTDR增加相關(guān)；最低血氧飽和度與VTDR和黃斑中央厚度增加有關(guān)；失眠的高風(fēng)險(xiǎn)患者中DME發(fā)生率高。這些結(jié)果有助于人們對(duì)睡眠或睡眠障礙與DR之間關(guān)系的認(rèn)識(shí)不斷加深。