王曉瑋 陳國芳 李興佳 劉超

甲狀腺功能減退癥(甲減)是老年人群臨床常見的內分泌代謝性疾病，雖然多個權威學術機構發(fā)布了有關成人甲減的診治指南，但直到2020年6月，法國內分泌學會(French Society of Endocrinology，SFE)才在世界范圍內首次出臺了針對老年人群的專項共識，即《老年人甲狀腺功能異常管理的共識聲明》(簡稱SFE共識)[1]，對老年甲減的管理給出了具體推薦。但有關老年甲減的診斷切點值、篩查人群和指標、干預指征以及治療獲益方面仍有諸多爭議。筆者結合臨床工作經驗以及近年的研究文獻，總結老年甲減診斷和治療方面存在的共識與爭議，以期幫助臨床醫(yī)師提升對老年甲減的規(guī)范性管理水平。

1 老年人促甲狀腺激素(TSH)正常參考值范圍及甲減的流行特征

老年甲減的患病率與年齡、性別、種族等因素有關，但最為關鍵的當屬血清TSH正常值的界定。目前，老年甲減TSH診斷切點值大多采用普通成人標準。不過，美國第三次國家健康與營養(yǎng)調查(NHANES Ⅲ)表明，生理情況下，人群中血清TSH水平隨年齡的增長而增高[2]，這一結果在我國研究中也得到了證實[3]。因此，若診斷老年甲減采用與普通成人相同的診斷標準，可能會導致過度診治。由此可見，基于年齡確立TSH參考值范圍，在甲減的診斷和治療中尤為關鍵。

法國一項研究共納入156 025名受試者，根據年齡和性別建立TSH正常值參考范圍[4]，發(fā)現男性和女性TSH正常參考值下限變化較小，男性為0.26～0.36 mIU/L，女性波動在0.21～0.27 mIU/L之間。而TSH正常參考值上限則隨年齡增長變化較大，男性20～30歲時TSH正常參考值上限為4.42 mIU/L，60～70歲時為4.51 mIU/L；女性20～30歲時TSH正常參考值上限為4.32 mIU/L，60～70歲時為5.20 mIU/L。國內研究表明，20～29歲的成年男性和女性TSH正常參考值范圍分別為0.72～4.39 mIU/L和0.85～5.19 mIU/L，60～69歲老年男性和女性則分別為0.83～7.00 mIU/L和0.72～6.36 mIU/L[3]。NHANES Ⅲ研究建議成人TSH參考值范圍為0.45～4.12 mIU/L。在SFE共識中，建議TSH正常參考值的下限為0.4 mIU/L，上限則從60歲開始，以病人實際年齡/10界定，例如：70多歲的病人，TSH≤7 mIU/L；80多歲的病人，TSH≤8 mIU/L[1]。這一切點的可行性仍需要更多不同種族、不同地區(qū)的人群和臨床研究證實。

因為TSH正常參考值的選擇不同，使得各個國家和研究者報道的老年甲減的患病率呈現較大差異。國外的資料提示，老年男性甲減的患病率約為3%～8%，女性約為5%～20%，亞臨床甲減患病率顯著高于臨床甲減[5]。此外，NANHES Ⅲ發(fā)現，與黑人相比，白人和墨西哥裔美國人TSH水平和抗甲狀腺抗體水平高于正常參考值上限的人群所占比例更高[2]。我國的調查顯示，老年臨床甲減和亞臨床甲減的患病率分別為2.09%和19.87%[6]。

2 老年甲減的臨床特點與危害

老年甲減發(fā)病隱匿，且進展緩慢，臨床表現多不典型，易被誤認為正常衰老或其他常見疾病的征象，造成漏診或誤診。癥狀典型者以代謝率減低和交感神經興奮性下降為主，早期常常出現乏力、困倦、畏寒、便秘等非特異性表現。隨著病情的進展，逐漸出現反應遲鈍、表情淡漠、聲音嘶啞、食欲不振、皮膚粗糙等。較重病例可見黏液水腫征象，其面容為表情淡漠、眼瞼及面頰浮腫、面色蒼白或蠟黃、舌增大或唇增厚等。Carlé等[7]為探究甲減相關癥狀能否預測甲減的發(fā)生，調查了13種甲減相關癥狀的出現頻率，即頸部腫塊、吞咽困難、頸前疼痛、氣喘、呼吸困難、心悸、便秘、脫發(fā)、皮膚干燥、躁動、情緒不穩(wěn)定、疲勞和眩暈，發(fā)現上述癥狀在<60歲病人中更為常見，老年病人中僅疲勞、氣喘和呼吸困難3種癥狀具有參考價值，由此可見，甲減相關癥狀并不能預測老年甲減的發(fā)生。

此外，有些老年甲減還會因為抑郁癥、血壓升高、脂質代謝異常、多漿膜腔積液、心律失常或充血性心力衰竭作為第一發(fā)現就診，個別病人可能因為貧血或磷酸激酶等生化指標異常首診于其他學科[8-11]。

老年甲減可能與諸多臨床不良結局相關。甲減與心血管疾病之間的關聯早已被證實。甲減可致血管阻力增加，心輸出量減少，左心室功能下降，從而導致冠心病的發(fā)生風險和死亡率增加。甲減病人的心肌損傷和心包積液也較甲狀腺功能正常者更為常見。老年甲減還可導致或加重大細胞性貧血、高膽固醇血癥、腎功能不全、癡呆等其他系統(tǒng)疾病[12]。阿根廷一項有關住院病人的前瞻性研究發(fā)現，相比于非甲狀腺疾病或甲亢病人，老年甲減者的死亡率明顯較高(P<0.05)[13]。Tsai等[14]對老年甲減與死亡率的相關性進行系統(tǒng)評價與Meta分析，將27項隊列研究共1 114 638例病人納入分析，發(fā)現甲減病人的全因死亡風險高于甲狀腺功能正常者(合并RR=1.26, 95%CI:1.15～1.37)，而心血管死亡率在二者之間無顯著差異(合并RR=1.10, 95%CI:0.84～1.43)。亞組分析顯示，相比于亞臨床甲減(合并RR=1.14，95%CI:0.92～1.41)，臨床甲減(合并RR=1.10, 95%CI:1.01～1.20)與全因死亡風險增加有關。

3 老年甲減的規(guī)范性管理

3.1 老年甲減的篩查 由于老年甲減的臨床表現常不典型，2012年美國甲狀腺學會和美國臨床內分泌醫(yī)師學會聯合發(fā)布的指南建議，≥60歲的人群應考慮檢測甲狀腺功能，而患有老年常見疾病(如心律失常、充血性心力衰竭和高血壓)的人群則應進行甲減篩查[15]。2016年美國臨床內分泌醫(yī)師學會聯合美國內分泌學會發(fā)布的指南建議，當人群伴有可能與甲減相關的疾病或狀況(甲狀腺疾病家族史、自身免疫性疾病、貧血、頸部放射治療史、甲狀腺手術史和高泌乳素血癥等)或使用藥物(胺碘酮、鋰、酪氨酸激酶抑制劑、干擾素-α等)時，可行甲狀腺功能檢測[16]。SFE共識建議，對原因未知的房顫、近期發(fā)病的認知障礙、不明原因的抑郁或出現其他甲狀腺功能異常征象的病人，可進行甲狀腺功能檢測，不推薦對普通老年人進行常規(guī)篩查。單獨的TSH檢測是老年人群甲狀腺功能評估的一線選擇，游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、抗甲狀腺抗體、甲狀腺超聲檢查均不作為一線推薦[1]。

3.2 老年甲減的干預指征 老年甲減主要推薦左甲狀腺素(levothyroxine，L-T4)替代療法，現普遍認為TSH水平>10 mIU/L的原發(fā)性甲減病人應該接受治療，但對于TSH水平在4～10 mIU/L的老年人群的治療獲益仍有爭議。國外前瞻性研究表明，參考范圍內TSH單獨升高和(或)FT4降低且不使用L-T4治療的老年人群壽命更長[17]。然而，歐洲大型隊列研究發(fā)現，TSH升高(TSH>4.0 mIU/L)與死亡率增加相關。該項研究還發(fā)現，甲減病人治療過度(TSH<0.3 mIU/L)與治療不足(TSH>4.0 mIU/L)均增加死亡風險，且前者影響更大[18]。另有研究表明，與普通成人亞臨床甲減病人不同，對老年亞臨床甲減病人(TSH<10 mIU/L)進行L-T4替代治療不能降低全因死亡率和心血管疾病死亡率[19]，也不能改善癥狀或提高生活質量[20]。

回顧其他國內外發(fā)布的各項指南，均未明確老年甲減的干預指征。我國《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》指出，70歲以上的老年亞臨床甲減病人的治療目前存在爭議:建議對老年重度亞臨床甲減(TSH≥10 mIU/L)病人給予治療，而老年輕度亞臨床甲減病人(TSH<10 mIU/L)，由于缺乏大規(guī)模的多中心前瞻性研究，其臨床獲益存在不確定性，故建議密切隨訪觀察，謹慎選擇治療[21]。SFE共識則認為老年甲減干預治療的TSH切點值為20 mIU/L。在經過2次TSH檢測后，當TSH>20 mIU/L時，需開始L-T4替代治療；當TSH<10 mIU/L時，尚無證據表明L-T4替代治療具有良好獲益；當TSH水平位于10～20 mIU/L，是否開始L-T4替代治療，應綜合考慮病人意愿、治療獲益和TSH進展情況[1]。需要注意的是，SFE共識中建議10 mIU/L為考慮治療的切點，而不是與病人年齡相關的TSH參考范圍上限；此外，將老年甲減需干預治療的TSH切點值從10 mIU/L放寬至20 mIU/L，是否適用于其他不同種族的人群，仍有待商榷。

3.3 老年甲減的治療 我國《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》提出，L-T4是老年甲減的主要替代治療藥物，不推薦常規(guī)使用 L-T4/L-T3聯合用藥治療甲減。治療劑量一般從25～50μg/d小劑量起始，每次增加25μg，直至達到治療目標。老年甲減病人L-T4替代劑量大約為1.0μg/(kg·d)，低于普通成人的1.6～1.8μg/(kg·d)。需要注意的是，老年病人服用 L-T4前要常規(guī)檢查心臟功能狀態(tài)，患缺血性心臟病者起始劑量宜小，調整劑量宜慢，防止誘發(fā)和加重心臟病。SFE共識建議，普通老年甲減病人可在初始治療時，使用1.1～1.3μg/(kg·d)的L-T4替代劑量，以便在較短時間內(13～19周)使甲狀腺功能恢復正常。這種給藥方式與小劑量起始的給藥方式相比，可以更快地改善癥狀、提高生活質量，且無心血管等不良事件的發(fā)生。但若病人TSH水平明顯升高且心血管狀況未知時，應小劑量開始L-T4替代治療[1]。

在使用L-T4治療時，胃腸道疾病病人(如幽門螺桿菌相關性胃炎、萎縮性胃炎或乳糜瀉)可能由于L-T4吸收障礙，需增加藥物的使用劑量。雌激素/雄激素類藥物、苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、舍曲林等藥物可能影響L-T4的生物利用度，因此藥物合用時需謹慎，適當調整L-T4劑量[15]。

使用L-T4替代治療期間，應定期監(jiān)測甲狀腺功能。我國指南建議，補充L-T4治療初期，每間隔4～6周測定血清TSH及FT4。 根據TSH及FT4水平調整L-T4劑量，直至達到治療目標。治療達標后，至少需要每6～12個月復查1次上述指標[21]。SFE共識建議，對于未行L-T4替代治療的病人，應在開始2年內每隔半年檢測1次TSH水平，如果TSH水平穩(wěn)定，每年復查1次即可。老年甲減病人的TSH控制目標為TSH參考范圍上限(70歲以上病人TSH≤7 mIU/L、80歲以上病人TSH≤8 mIU/L)，同時TSH應≥1 mIU/L，以避免甲狀腺毒癥的發(fā)生[1]。

4 總結

盡管國內外均頒布了關于甲狀腺功能異常規(guī)范性管理的共識或指南，但對老年人這一特殊群體關注不足。SFE共識是國際首次發(fā)布的有關老年人甲狀腺功能異常管理的共識聲明，對老年甲減的診治給出了具體的推薦。但由于老年人群TSH水平生理性增高，SFE共識中推薦的TSH正常參考值范圍有待更多不同種族、不同地區(qū)人群的驗證。L-T4替代治療的切點以及治療的獲益仍需要結合TSH正常切點值進一步探究。我國關于老年甲減的研究有限，未來需開展大規(guī)模臨床研究來建立我國不同地區(qū)老年人群TSH正常值參考范圍，明確干預指征及治療獲益，使得老年甲減的管理更加規(guī)范合理。