周文杰，吳 潔

江蘇省人民醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，南京 210036

絕經(jīng)激素治療(menopausal hormone therapy，MHT)，一般指自然絕經(jīng)的女性應(yīng)用激素治療的方法以緩解絕經(jīng)癥狀及低雌激素帶來(lái)的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)。2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組指出，對(duì)于卵巢功能減退的女性建議盡早啟動(dòng)MHT[1-2]。然而，對(duì)于女性惡性腫瘤幸存者能否應(yīng)用MHT，情況要復(fù)雜得多。由于雌激素或孕激素的應(yīng)用可能會(huì)帶來(lái)腫瘤復(fù)發(fā)和血栓風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能導(dǎo)致潛在相關(guān)并發(fā)癥的醫(yī)患糾紛，故對(duì)大多數(shù)醫(yī)生來(lái)說(shuō)，避免對(duì)女性惡性腫瘤幸存者應(yīng)用MHT似乎更安全。但腫瘤治療可導(dǎo)致醫(yī)源性卵巢功能不全(包括手術(shù)、化療或放療)，而腫瘤幸存者亦可存活至自然絕經(jīng)年齡，由此出現(xiàn)的低雌激素癥狀及隨后帶來(lái)的骨質(zhì)疏松和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，嚴(yán)重影響了女性的預(yù)期壽命，因此近年來(lái)女性惡性腫瘤幸存者M(jìn)HT的應(yīng)用受到關(guān)注。本文將對(duì)MHT與女性惡性腫瘤的關(guān)系及MHT在惡性腫瘤幸存者中應(yīng)用的利弊進(jìn)行分析。

1 乳腺癌

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。2002年婦女健康倡議(Women’s Health Initiative，WHI)研究因MHT增加了乳腺癌與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)而被終止[3]。該研究數(shù)據(jù)顯示，單用雌激素的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)而呈降低趨勢(shì)(HR=0.79，95% CI：0.67～0.97)[4]；口服和經(jīng)皮雌激素給藥途徑之間，乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差異[5]。然而，另有研究顯示，單用雌激素治療也增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn), 如百萬(wàn)婦女研究中單用雌激素治療的HR為1.38(95% CI：1.32～1.44)，護(hù)士研究中單用雌激素治療的HR為1.21(95% CI: 1.07～1.36)[6-7]。

關(guān)于雌孕激素聯(lián)合治療對(duì)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響結(jié)果亦不一致，不同雌/孕激素種類(lèi)、用藥途徑及時(shí)間，乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均不同。WHI研究結(jié)果顯示, 乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著MHT應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，應(yīng)用時(shí)間達(dá)5年時(shí)，乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)安慰劑組；應(yīng)用11.3年時(shí)，雌孕激素聯(lián)合(孕激素為醋酸甲羥孕酮)治療使乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)升高(HR=1.28，95% CI: 1.11～1.45)；百萬(wàn)婦女研究(HR=1.96，95% CI：1.90～2.02)和護(hù)士研究(HR=1.59，95% CI：1.42～2.22)的結(jié)果與之相似[6-7]。另有研究指出，乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與添加的孕激素種類(lèi)及孕激素應(yīng)用的持續(xù)時(shí)間有關(guān)[8]，與合成孕激素相比，微?；S體酮或地屈孕酮導(dǎo)致乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)可能更低[9]。一項(xiàng)最新研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用MHT(>10 年以上)乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加約10%～30%[10]。

HABITS研究為一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)，對(duì)434例應(yīng)用MHT的乳腺癌患者隨訪2.1年，結(jié)果顯示MHT組乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高(HR=3.3，95% CI：1.5～7.4；MHT組乳腺癌的復(fù)發(fā)率為14.9%，非MHT組的復(fù)發(fā)率為4.7%)[11]。另一項(xiàng)瑞典的RCT(中位隨訪時(shí)間4.1年)結(jié)果顯示，乳腺癌患者應(yīng)用MHT未增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.82，95% CI：0.35～1.9；MHT組的復(fù)發(fā)率為5.9%，非MHT組的復(fù)發(fā)率為6.8%)[12]。在對(duì)HABITS的擴(kuò)展研究中，Holmberg等[13]5年隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用MHT組乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)亦明顯升高(RR=2.4，95% CI：1.3～4.2；MHT組的復(fù)發(fā)率為17.6%，非MHT組的復(fù)發(fā)率為7.7%)。瑞典一項(xiàng)RCT的10年隨訪結(jié)果也表明乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高(HR=1.3，95% CI：0.9～1.9；MHT組的復(fù)發(fā)率為31.9%，非MHT組的復(fù)發(fā)率為25.3%)[14]，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

因此，目前乳腺癌是MHT的禁忌證，不推薦乳腺癌幸存者系統(tǒng)性應(yīng)用MHT。但英國(guó)的一項(xiàng)指南指出，對(duì)于絕經(jīng)癥狀嚴(yán)重的乳腺癌患者，在其他治療無(wú)效的情況下，可在乳腺專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)會(huì)診后應(yīng)用MHT[15]。

2 子宮內(nèi)膜癌

臨床上子宮內(nèi)膜癌分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌為雌激素依賴型腫瘤，占子宮內(nèi)膜癌的90%，常見(jiàn)于相對(duì)較年輕的女性，其發(fā)病與子宮內(nèi)膜受雌激素長(zhǎng)期作用而無(wú)孕激素拮抗有關(guān)。Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌常見(jiàn)于老年女性，其發(fā)病與基因突變有關(guān)，而與雌激素?zé)o關(guān)。MHT與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生是否有關(guān)，目前證據(jù)充分，結(jié)論一致。多個(gè)指南明確指出，保留子宮的患者單用雌激素治療會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，規(guī)范加用孕激素則不增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[1]；MHT連續(xù)聯(lián)合治療方案比序貫治療可更好地保護(hù)子宮內(nèi)膜，雌孕激素序貫方案中孕激素的使用時(shí)間不應(yīng)短于10～14 d；當(dāng)使用高劑量雌二醇，或?qū)τ隗w質(zhì)量指數(shù)較大的女性，需更高劑量的孕激素保護(hù)子宮內(nèi)膜，以達(dá)到足量、足療程應(yīng)用[16]。

MHT不增加子宮內(nèi)膜癌幸存者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，已被較多研究證實(shí)。Chapman等[17]研究了123例Ⅰ期及Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者，隨訪發(fā)現(xiàn)MHT組的復(fù)發(fā)率為3.2%(2/62)，非MHT組為9.8%(6/61)，兩組的無(wú)病生存率無(wú)明顯差異。2001年的一項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，應(yīng)用MHT(單用雌激素或雌激素+孕激素)子宮內(nèi)膜癌幸存者的復(fù)發(fā)率顯著低于非MHT組(2.7%比14.7%，P=0.006)[18]。一項(xiàng)針對(duì)Ⅰ型或Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌的薈萃分析中，單用雌激素與雌激素+孕激素治療后，隨訪42～87個(gè)月得到了相似結(jié)果[19-20]。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，雌激素+孕激素的MHT方案對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)具有保護(hù)作用(OR=0.23，95% CI：0.08～0.66)，而單用雌激素治療未顯示此效應(yīng)(OR=0.35，95% CI：0.06～2.10)[20]。以上研究表明，早期Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌(雌激素依賴型)患者術(shù)后使用雌激素+孕激素獲益明顯，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低；單用雌激素不增加腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且能改善子宮內(nèi)膜癌幸存者的生存質(zhì)量。對(duì)于進(jìn)展期和復(fù)發(fā)型子宮內(nèi)膜癌，其安全性有待證實(shí)。對(duì)于Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌，雖然認(rèn)為其發(fā)生與雌激素?zé)o關(guān)，且雌激素受體低表達(dá)，但由于Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌患者一般發(fā)病年齡較大、惡性程度和復(fù)發(fā)率均較高，術(shù)后是否應(yīng)用MHT仍存爭(zhēng)議。

子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后開(kāi)始應(yīng)用MHT的時(shí)間目前尚不一致。由于術(shù)后2年內(nèi)是子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期，有學(xué)者認(rèn)為此段時(shí)間應(yīng)避免應(yīng)用MHT；也有研究提出術(shù)后4～8周開(kāi)始MHT并不增加復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[21]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南指出，應(yīng)在子宮內(nèi)膜癌術(shù)后6～12個(gè)月開(kāi)始MHT[22]。

綜上，足量、足療程的雌激素+孕激素MHT不增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌早期幸存者應(yīng)用雌激素+孕激素治療方案不增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

3 宮頸癌

宮頸癌為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，多數(shù)為鱗狀細(xì)胞癌，其發(fā)生與人乳頭瘤病毒感染有關(guān)，為非雌激素依賴型腫瘤。WHI的心臟與雌/孕激素補(bǔ)充治療研究(heart and estrogen/progestin replacement study，HERS)結(jié)果顯示，應(yīng)用MHT不增加宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；長(zhǎng)期隊(duì)列研究也得出相似結(jié)果，因此認(rèn)為MHT與宮頸癌的發(fā)生無(wú)相關(guān)性[1,23-24]。

目前關(guān)于宮頸癌幸存者應(yīng)用MHT的相關(guān)研究報(bào)道較少。Ploch[25]研究了120例宮頸鱗癌Ⅰ/Ⅱ期患者，80例在術(shù)后和/或放療后應(yīng)用MHT，其腫瘤復(fù)發(fā)率為20%，5年總生存率為80%；而40例未用MHT的復(fù)發(fā)率為32%，5年總生存率為65%，證實(shí)MHT不增加宮頸鱗癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此MHT可應(yīng)用于宮頸鱗癌手術(shù)或放療后出現(xiàn)卵巢功能衰退者。另外，宮頸癌中約10%～20%為宮頸腺癌[26]，其生物學(xué)行為類(lèi)似于子宮內(nèi)膜癌，在考慮應(yīng)用MHT方案時(shí)，可參考子宮內(nèi)膜癌。

因此，就目前認(rèn)識(shí)來(lái)看，宮頸癌幸存者應(yīng)用MHT是安全的，但仍需進(jìn)一步積累更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4 卵巢癌

卵巢癌病因復(fù)雜，其在組織學(xué)上分類(lèi)多種多樣。薈萃分析顯示，對(duì)于MHT方案，長(zhǎng)期單用雌激素治療可能與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)輕度增加相關(guān)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。WHI研究未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用MHT(結(jié)合雌激素+醋酸甲羥孕酮)與卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)[28]。

對(duì)于因卵巢癌手術(shù)導(dǎo)致的醫(yī)源性卵巢功能不全女性，術(shù)后應(yīng)用MHT并不增加卵巢癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且顯著提高患者的總體生存率，改善患者生活質(zhì)量[29]。1991年一項(xiàng)RCT顯示，MHT組患者的無(wú)病生存期及總生存率與非MHT組比較無(wú)顯著差異，單雌激素MHT不增加卵巢癌幸存者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(MHT組復(fù)發(fā)率為54.2%，非MHT組復(fù)發(fā)率為62.1%)[30]。另一項(xiàng)多中心研究顯示，MHT組患者的總生存率(HR=0.63，95% CI：0.44～0.90)及無(wú)復(fù)發(fā)生存率(HR=0.67，95% CI：0.47～0.97)均高于非MHT組[31]；2016年一項(xiàng)納入1521例卵巢癌幸存者(MHT組451例，非MHT組1070例)的薈萃分析結(jié)果顯示，MHT組卵巢癌相關(guān)死亡率更低(HR=0.63，95% CI：0.44～0.90)，兩組復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異(OR=0.71，95% CI：0.45～1.14)[32]。

一般認(rèn)為，卵巢生殖細(xì)胞腫瘤幸存者應(yīng)用MHT不增加其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[33]，但某些腫瘤亞型(如顆粒細(xì)胞瘤等)、子宮內(nèi)膜樣癌應(yīng)慎重選擇或盡量避免MHT[34]。MHT在其他更罕見(jiàn)類(lèi)型卵巢癌中的應(yīng)用較少，目前缺乏有力證據(jù)。

5 其他女性惡性腫瘤

其他常見(jiàn)的女性惡性腫瘤包括結(jié)/直腸癌、肝癌、肺癌、血液系統(tǒng)腫瘤、甲狀腺癌、腦腫瘤等。

5.1 結(jié)/直腸癌

諸多研究一致表明，雌激素可降低結(jié)/直腸癌的發(fā)病率和延緩疾病進(jìn)展[35-36]。由于雌激素受體(estrogen receptor，ER)-β表現(xiàn)為抗腫瘤作用，故其表達(dá)甚至可作為提示結(jié)/直腸癌患者預(yù)后較好的標(biāo)志[37]。薈萃分析結(jié)果顯示，MHT停止4年后仍對(duì)降低結(jié)/直腸癌風(fēng)險(xiǎn)有益。因此，對(duì)于結(jié)直腸癌治療后出現(xiàn)絕經(jīng)相關(guān)癥狀的患者，可應(yīng)用MHT。

5.2 肝癌

Adami等[38]于1989年曾報(bào)道MHT可降低肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)。雌激素通過(guò)抗氧化和抗炎作用，預(yù)防了肝纖維化的發(fā)生，并可通過(guò)抑制乙型肝炎病毒感染進(jìn)展，降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生[39]。一項(xiàng)病例對(duì)照研究也證實(shí)了MHT可降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生率，并提高患者的總生存率[40]。

5.3 肺癌

MHT與肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍不明確。在過(guò)去幾十年中，肺癌一直被認(rèn)為是雌激素依賴型腫瘤，多項(xiàng)體內(nèi)外研究證實(shí)了雌激素在肺癌中的促腫瘤作用以及ER-α和ER-β表達(dá)的預(yù)后價(jià)值[41]。目前臨床研究結(jié)論尚有爭(zhēng)議，WHI 和一項(xiàng)觀察性研究均提示，單用雌激素或雌孕激素連續(xù)聯(lián)合療法均不增加肺癌的發(fā)病率[42-43]。但根據(jù)目前抗雌激素和芳香化酶抑制劑在肺癌治療中的應(yīng)用研究結(jié)果，雌激素作為MHT的一部分，不建議應(yīng)用于肺癌患者。另外，吸煙是肺癌重要的危險(xiǎn)因素，吸煙者肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加與雌孕激素聯(lián)合治療≥10年存在相關(guān)性[1]。因此，目前不建議肺癌幸存者應(yīng)用MHT。

5.4 血液系統(tǒng)腫瘤

血液系統(tǒng)惡性腫瘤包括各類(lèi)急/慢性白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。血液系統(tǒng)腫瘤由于化療和干細(xì)胞移植治療可導(dǎo)致卵巢功能不全。已有較多研究證實(shí)雌激素對(duì)造血細(xì)胞有益[44]，MHT可降低絕經(jīng)后女性發(fā)生B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)[45]，雌激素通過(guò)影響前體B細(xì)胞的增殖、分化和存活率，減少局部白細(xì)胞介素-6的生成，從而改善彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的無(wú)病生存率[46]。這些研究結(jié)果表明，惡性血液系統(tǒng)腫瘤幸存者應(yīng)用MHT可明顯改善其更年期癥狀，且不增加原發(fā)疾病的復(fù)發(fā)率或死亡率[47]。因此，對(duì)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，MHT的應(yīng)用建議至少是中性的，雌激素的補(bǔ)充甚至表現(xiàn)為對(duì)這些疾病產(chǎn)生了積極影響[48]。

5.5 甲狀腺癌

甲狀腺癌在女性中更常見(jiàn)。既往流行病學(xué)研究并未發(fā)現(xiàn)MHT與甲狀腺癌相關(guān)性的有力證據(jù)，甚至關(guān)于雌、孕激素受體與甲狀腺癌結(jié)局之間的關(guān)系也存在爭(zhēng)議[49]。甲狀腺癌幸存者通常需接受甲狀腺素治療，以抑制促甲狀腺激素、維持亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)，減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。而亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)增加了心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及骨質(zhì)的流失速度，應(yīng)用MHT可抵消這一負(fù)面作用，因此甲狀腺癌不應(yīng)作為MHT的禁忌證。

5.6 腦腫瘤

關(guān)于MHT對(duì)腦腫瘤，特別是腦膜瘤和膠質(zhì)瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響尚存爭(zhēng)議，但雌、孕激素可促進(jìn)腦腫瘤的生長(zhǎng)是明確的。多項(xiàng)研究指出，不同的MHT方案和腦腫瘤之間的關(guān)系存在差異。O’Shea等[50]指出，雌、孕激素和雄激素可刺激腦膜瘤的生長(zhǎng)；Pines[51]研究顯示，MHT使腦膜瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加30%～80%，但不增加膠質(zhì)瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；在一項(xiàng)針對(duì)50～79歲英國(guó)女性的大型研究中，單用雌激素MHT與腦膠質(zhì)瘤和腦膜瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[52]；2019年一項(xiàng)多中心回顧性研究表明，MHT可能是腦膜瘤發(fā)生和發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[53]。以上研究結(jié)果表明，腦部腫瘤尤其是腦膜瘤和膠質(zhì)瘤，可能對(duì)雌、孕激素敏感，可刺激腦部腫瘤的生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)，故此類(lèi)患者應(yīng)避免應(yīng)用MHT。

6 小結(jié)

MHT與女性惡性腫瘤的關(guān)系復(fù)雜，目前研究證據(jù)有限，腫瘤幸存者應(yīng)用MHT能否獲益，可根據(jù)現(xiàn)有的體外研究、臨床研究、薈萃分析及前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)，并結(jié)合腫瘤分期、分級(jí)等進(jìn)行綜合考慮，從而幫助患者確定最好的治療方案。

作者貢獻(xiàn)：周文杰負(fù)責(zé)資料收集、論文撰寫(xiě)；吳潔負(fù)責(zé)選題構(gòu)思、論文修訂。

利益沖突：無(wú)