王芝馀 陶潤儀 馮錦騰 范坤 王泓懿 趙恒 劉博豪 李益行 張言鵬 張佳 張廣健 付軍科

近年來，隨著人們健康意識的增強，越來越多的人開始重視癌癥篩查，肺癌發(fā)病率及病死率都很高，是惡性腫瘤的篩查重點。另一方面，低劑量螺旋計算機斷層掃描（low-dose spiral computed tomography，LDCT）技術(shù)的發(fā)展使越來越多的肺結(jié)節(jié)在肺癌篩查中被發(fā)現(xiàn)。有研究[1]顯示切除的磨玻璃結(jié)節(jié)樣本中20%～30%伴有其他多個肺內(nèi)小磨玻璃結(jié)節(jié)病灶。而Marjolein等[2]的NELSON研究顯示：在肺癌篩查中，3 392名肺結(jié)節(jié)患者中約一半存在多發(fā)肺結(jié)節(jié)。現(xiàn)階段對于多發(fā)肺結(jié)節(jié)的研究相對較少，而這些患者的處理建議也尚存在爭議，本文旨在收集相關(guān)的診療指南及文獻，整理和總結(jié)多發(fā)肺結(jié)節(jié)的外科介入時機。

一、多發(fā)肺結(jié)節(jié)的定義及其現(xiàn)狀

多發(fā)肺結(jié)節(jié)[3]是指肺內(nèi)存在兩個及以上直徑均≤3 cm的病灶。根據(jù)肺結(jié)節(jié)內(nèi)實性成分比例，可將其分為純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground-glass nodules，pGGN）、伴有實性成分的混合磨玻璃結(jié)節(jié)（mixed ground-glass nodules，mGGN）、實性結(jié)節(jié)。mGGN也可稱為部分實性結(jié)節(jié)。3種類型中部分實性結(jié)節(jié)的惡性率最高，依次為純磨玻璃結(jié)節(jié)及實性結(jié)節(jié)[4]。純磨玻璃結(jié)節(jié)是指肺內(nèi)模糊的、局灶性的密度增高影，其內(nèi)可見支氣管征象和血管征象。實性結(jié)節(jié)是指其內(nèi)全部是軟組織密度的結(jié)節(jié)，血管及支氣管征象被掩蓋。部分實性結(jié)節(jié)是指既包含磨玻璃密度又包含實性軟組織密度的結(jié)節(jié)。在多發(fā)肺結(jié)節(jié)中，主病灶是指最可疑的結(jié)節(jié)[5]，這與結(jié)節(jié)大小、形態(tài)、位置等有關(guān)，但通常是直徑最大的結(jié)節(jié)，其余的結(jié)節(jié)稱為次要病灶。肺結(jié)節(jié)主要根據(jù)主病灶來管理，但是也應在后續(xù)隨訪中持續(xù)監(jiān)控次要病灶。

多發(fā)肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)可能是非腫瘤性、多原發(fā)肺癌或其他原發(fā)性惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移性腫瘤[6]。通常根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)與影像學檢查來進行初步的鑒別診斷，結(jié)節(jié)的形態(tài)、大小和分布有助于區(qū)分其良惡性。對于多原發(fā)肺癌，有研究表明，肺癌中的多個磨玻璃影病變更多來自不同的起源[7]，而非轉(zhuǎn)移性病變。且多發(fā)肺癌者中絕大多數(shù)的病理類型為腺癌[8]。

肺結(jié)節(jié)的評估方法主要包括個體或臨床特征、影像學方法和臨床肺癌概率[4]。臨床肺癌概率是根據(jù)臨床肺癌預測模型計算的結(jié)節(jié)惡性概率，目前以梅奧臨床人員研發(fā)的模型應用最為廣泛。影像學檢查可以客觀顯示病灶情況及變化，是肺結(jié)節(jié)評估及后續(xù)隨訪中非常重要的方法。

二、多發(fā)肺結(jié)節(jié)的外科介入指征

對于多發(fā)肺結(jié)節(jié)，目前沒有具體的指南發(fā)布，而在其他相關(guān)指南及文獻中，有相關(guān)但不完全的描述。我們對美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、Fleischner學會等發(fā)布的相關(guān)診療指南中有關(guān)于多發(fā)肺結(jié)節(jié)的資料進行了整理。

1. NCCN肺癌篩查指南

2020NCCN肺癌篩查指南中無多發(fā)實性結(jié)節(jié)指南；而對于多發(fā)非實性結(jié)節(jié)可分為pGGN和優(yōu)勢結(jié)節(jié)具有部分實性成分。

pGGN非實性結(jié)節(jié)在隨訪或每年的LDCT檢查中發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)增長＞1.5 mm且結(jié)節(jié)≥20 mm可以在 6個月后復查LDCT或考慮活檢或外科手術(shù)切除。

部分實性結(jié)節(jié)當結(jié)節(jié)≥6 mm且實性成分6～7 mm，3個月后復查LDCT或考慮正電子發(fā)射斷層顯像/計算機斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）評估惡性風險。當實性成分≥8 mm行胸部增強CT和/或PET/CT評估惡性風險。對于評估為高危時應行活檢或手術(shù)切除。部分實性結(jié)節(jié)隨訪或每年LDCT中，①隨訪LDCT無變化，但結(jié)節(jié)≥6 mm且實性成分≥8 mm：可6個月后再做LDCT，如無變化則每年復查LDCT；或行PET/CT評估，若高度懷疑肺癌應行活檢或手術(shù)切除；②增長＞1.5 mm或發(fā)現(xiàn)新結(jié)節(jié)，其實性成分≥4 mm時應行胸部增強CT 和/或PET/CT評估，若高度懷疑肺癌應行活檢或手術(shù)切除。

NCCN肺癌篩查指南對外科介入時機給予了推薦，但同時也有其他處理方法，所以具體還是需要臨床醫(yī)生來判斷，決定是否需要外科介入。

2. Fleischner學會指南2017[5]

指南中描述：①多發(fā)實性結(jié)節(jié)：使用最可疑的結(jié)節(jié)作為管理指南。隨訪間隔可能因結(jié)節(jié)大小和風險而異。大小分為以下3個等級：＜6 mm （＜100 mm3）、6～8 mm（100～250 mm3）、＞8 mm（＞250 mm3）。風險分為低風險與高風險。危險因素包括：結(jié)節(jié)大小和形態(tài)、結(jié)節(jié)位置、結(jié)節(jié)增長率、肺氣腫和纖維化、年齡、性別、種族、家族史、煙草和其他吸入致癌物等。根據(jù)美國胸科醫(yī)師協(xié)會建議，低風險因素包括年齡較小、少抽煙、結(jié)節(jié)較小、邊緣規(guī)則以及結(jié)節(jié)位于肺上葉以外區(qū)域；高風險因素包括年齡較大、大量吸煙、結(jié)節(jié)較大、邊緣不規(guī)則或呈毛刺狀以及結(jié)節(jié)位于肺上葉。對于多個直徑＜6 mm的非鈣化實性結(jié)節(jié)，不建議進行常規(guī)隨訪，但對于高?；颊?，可以考慮進行12個月的隨訪。對于多個至少有一個結(jié)節(jié)直徑為6 mm或更大的非鈣化實性結(jié)節(jié)，建議在大約3～6個月進行隨訪，然后根據(jù)風險大小選擇在18～24個月進行第二次隨訪。如果存在更大或更可疑的結(jié)節(jié)，則應按照單發(fā)結(jié)節(jié)管理指南進行隨訪。②多發(fā)亞實性結(jié)節(jié)：≥6 mm（＞100 mm3）：在3～6個月后進行CT檢查，并根據(jù)最可疑的結(jié)節(jié)進行后續(xù)處理；多個≤6 mm的pGGN通常是良性的，但應考慮對選定的高?；颊咴?年和4年時進行隨訪。該指南中只有大方向的描述，無具體時機推薦。

3. 美國胸科醫(yī)師協(xié)會2013[9]

指南中對多發(fā)非實性結(jié)節(jié)無明確指南。對于有多個小而實性結(jié)節(jié)的個體，建議隨訪的頻率和持續(xù)時間應以最大結(jié)節(jié)的大小為基礎。

4. 亞洲共識2016[10]

指南提到一個人具有一個優(yōu)勢結(jié)節(jié)和一個或多個其他的小結(jié)節(jié)，專家組建議每個結(jié)節(jié)獨立評估，不可否定根治性治療，并且如果可以，考慮組織病理學證實是否為轉(zhuǎn)移。

5. 肺結(jié)節(jié)診治中國專家共識（2018年版）[11]

對于多發(fā)性肺結(jié)節(jié)，此共識中提到：①評估中發(fā)現(xiàn)有1個占主導地位的結(jié)節(jié)和/或多個小結(jié)節(jié)者，建議單獨評估每個結(jié)節(jié)。②對于多發(fā)性pGGN，至少1個結(jié)節(jié)直徑＞5 mm，但＜10 mm，又沒有特別突出的病灶時，推薦首次檢查后3個月再行CT隨訪；如無變化，其后也應長期隨訪，但間隔期可適當放寬。如果結(jié)節(jié)增多、增大，應縮短隨訪周期，或通過評估病灶部位、大小和肺功能情況，選擇性局部切除變化明顯的病灶。③PET/CT有助于診斷是否存在轉(zhuǎn)移，并指導進一步評估。④對有多發(fā)肺結(jié)節(jié)的患者進行分類和選擇最佳治療存在困難時，建議多學科討論[11]。⑤可考慮應用新技術(shù)如超聲支氣管鏡（endobronchial ultrasound，EBUS）、虛擬導航氣管鏡（virtual bronchoscopic navigation，VBN）和電磁導航氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）等在一次檢查操作中對多個較小的周邊病灶進行活檢和組織病理學評估[11]。

6. 上海市肺科醫(yī)院磨玻璃結(jié)節(jié)早期肺腺癌的診療共識（第一版）[12]

對于多發(fā)GGNs此共識提出了相對詳盡的治療建議，整理如下：多原發(fā)肺癌的手術(shù)治療原則為主要病灶優(yōu)先，兼顧次要病灶。如多個GGNs處于同一肺葉內(nèi)，可行多處肺楔形切除、肺段切除或肺葉切除；如多個GGNs位于同一側(cè)的多個肺葉內(nèi)，應根據(jù)病灶的位置，個體化設計手術(shù)方式，在符合腫瘤學原則的基礎上，以盡可能保留肺功能為宜，不推薦行全肺切除術(shù)；如多個GGNs位于雙側(cè)肺內(nèi)，可同期或分期行雙側(cè)電視輔助胸腔鏡（video-assisted thoracic surgery，VATS）肺切除術(shù)，行雙側(cè)肺切除術(shù)者，同期雙側(cè)肺葉切除需慎重考慮，肺的總切除范圍不宜超過10個肺段。應優(yōu)先處理主要病灶；對于次要病灶，如在同側(cè)，且位于優(yōu)勢部位，可考慮同期手術(shù)切除，如在對側(cè)且考慮為浸潤前腺癌，即不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）或原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），可密切隨訪。對于存在殘余病灶的患者應進行密切隨訪，若隨訪過程中病灶出現(xiàn)進展，可根據(jù)患者情況，考慮再次手術(shù)、立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）或多學科綜合治療。對于淋巴結(jié)清掃范圍，該共識推薦清掃或采樣3組6個以上縱隔淋巴結(jié)，至少包括第7組淋巴結(jié)。總的來說，對于肺部多發(fā)GGNs疑診多原發(fā)肺癌時，應評估縱隔淋巴結(jié)情況（PET/CT、EBUS或縱隔鏡），如果N2淋巴結(jié)陽性，則不推薦手術(shù)治療；如果N2淋巴結(jié)陰性，可根據(jù)患者病灶分布和全身狀況來決定切除所有病灶，還是只切除主要病灶[12]。

三、結(jié)語

當前對于多發(fā)肺結(jié)節(jié)的診治尚沒有明確且具有指導性的臨床指南，特別是對于亞厘米pGGNs以及主要病灶切除后剩余病灶的處理問題上仍存在較大的爭議[3]。多個相關(guān)指南中多發(fā)肺結(jié)節(jié)的處理原則為主要病灶優(yōu)先，兼顧次要病灶，綜合選擇治療方案。多發(fā)肺結(jié)節(jié)的處理方式與主要結(jié)節(jié)的大小、患者的肺癌患病風險大小以及肺結(jié)節(jié)的發(fā)展變化相關(guān)，而有關(guān)具體外科介入的時機還是依靠臨床醫(yī)生的判斷。

多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）診療模式是指由多學科專家圍繞某一種或某一系統(tǒng)疾病的病例進行討論，在綜合各學科意見的基礎上為病人制定出最佳的治療方案的治療模式。MDT診療模式有利于促進臨床跨學科交流和融合，有利于臨床研究與基礎研究的整合發(fā)展，強化跨學科團隊合作與核心人才的培養(yǎng)，促進醫(yī)療資源的優(yōu)化配置[13]。MDT方案確立和后期實施，可提高工作人員積極性和心理健康，提高對疑難問題的決策效率[13]。肺結(jié)節(jié)MDT主要由包括胸外科、呼吸內(nèi)科、腫瘤內(nèi)科、放療科、介入科、影像科、病理科等專家組成。有研究顯示，在發(fā)展中國家，MDT對小的實性肺結(jié)節(jié)的診斷準確性更高[14]。Ung等[15]的研究顯示MDT會議對58%的肺腫瘤患者的管理計劃產(chǎn)生了重大影響。

CT檢查是評估肺結(jié)節(jié)惡性風險的重要方法，而人工智能的應用為改善風險預測的準確性提供了可能性。一項多中心研究[16]基于機器學習算法進行模型構(gòu)建，跨國多中心隊列進行驗證，得出該預測模型在多發(fā)肺結(jié)節(jié)的快速輔助決策中有穩(wěn)健表現(xiàn)的結(jié)論。David等[17]的研究顯示，與Brock預測模型相比，LCP-CNN（the lung cancer prediction convolutional neural network）評分可以在不遺漏癌癥的情況下識別出更多的良性肺結(jié)節(jié)。這有可能大大減少本來所需的CT掃描次數(shù)，從而節(jié)省大量資源，為肺結(jié)節(jié)的評估提供了多一種選擇。

劉丹等[18]的研究將肺結(jié)節(jié)早期篩查納入肺癌規(guī)范診療體系，建立包括健康人群篩查隊列、肺結(jié)節(jié)患者隊列、肺癌患者隊列在內(nèi)的三大研究隊列，在系統(tǒng)、持續(xù)收集、分析各隊列人群臨床診療相關(guān)大數(shù)據(jù)后，得出肺結(jié)節(jié)/肺癌患者全程管理項目可實現(xiàn)肺結(jié)節(jié)高效篩查、隨訪與診療的結(jié)論，這一管理方法值得相關(guān)醫(yī)療機構(gòu)借鑒。

對于無法手術(shù)切除的肺癌患者，在傳統(tǒng)的放化療中獲益有限，許多新的局部治療方法陸續(xù)產(chǎn)生。比如SBRT、消融治療等。有研究[19]表明：SBRT與早期肺癌手術(shù)切除具有相似的預后效果。據(jù)文獻[20]報道，對于同側(cè)或?qū)?cè)肺葉中出現(xiàn)同步性肺結(jié)節(jié)的患者，相比于廣泛的根治性外科手術(shù)，SBRT表現(xiàn)出相對較好的效果。

通過無創(chuàng)的方式來實現(xiàn)對多發(fā)肺結(jié)節(jié)綜合評估是未來發(fā)展的方向之一，如外周血中的循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）是腫瘤細胞壞死或凋亡后釋放到外周血中的游離DNA，是一種特征性的腫瘤標志物。有研究[21]表明：與健康人群相比，非小細胞肺癌患者的外周血ctDNA水平明顯升高，并且與原發(fā)腫瘤組織具有一致性。Chen等[22]的研究顯示：可以使用血漿中的一組甲基化啟動子基因來檢測早期非小細胞肺癌，這種方法具有較高的靈敏度和特異性，甚至可以將檢測范圍擴展至亞厘米結(jié)節(jié)。又例如外泌體所包含的各種蛋白質(zhì)、核酸等生物活性內(nèi)容物對受體細胞的生物學性狀及腫瘤微環(huán)境發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。外泌體源性miRNAs有望在臨床上成為新型的肺癌早期診斷和預后判斷生物學標志物[23]。

總的來說，越來越多的相關(guān)研究使多發(fā)肺結(jié)節(jié)的處理向更加精準、無創(chuàng)以及個體化的方向發(fā)展。