李鑫 ，張杰 ，劉偉 ，王棟先 ，王中琳 ，韓曉慧 ，王新陸

（1.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學，濟南 250355）

隨著社會老齡化進程的加快以及神經(jīng)影像學的快速發(fā)展，臨床上腦小血管病檢出率的逐年提高，同時“小卒中、認知及情感障礙、行走步態(tài)欠穩(wěn)”等癥狀在老年人群中廣泛重復出現(xiàn)，人們開始關注曾忽略的小血管慢性低灌注損傷病灶，審視后發(fā)現(xiàn)腦小血管病變會引起一系列腦衰老表現(xiàn)[1]。目前，腦小血管病發(fā)病率高且起病隱匿，在病因病機、治則治法及選方用藥等方面尚缺乏系統(tǒng)的研究?；谕跣玛懡淌凇把獫崂碚摗薄霸幚碚摗盵2]，結合腦小血管的發(fā)病機制和病理改變，認為腦小血管的發(fā)生是由血及腦，先病在于血脈，血脈受損而傷及腦髓。根據(jù)援藥理論[2]應用現(xiàn)代科學技術去觀察疾病、剖析腦小血管的病理學改變，發(fā)現(xiàn)血管內皮下泡沫細胞和成纖維細胞增殖、膽固醇結晶沉積、血管內外膜纖維化、纖維素樣壞死、β-淀粉樣蛋白物質沉積等，這些標靶既作為援藥選擇的依據(jù)，也是應用援藥改善腦小血管病的主要作用靶點。藥對“制何首烏-虎杖”為化濁行血湯的主要組成之一，是以化濁益髓之法立意組方的援藥藥對[3]，為齊魯內科時病流派治療中風病、血濁證多年經(jīng)驗用藥，前期研究發(fā)現(xiàn)血濁與衰老、腦病、缺血性中風、認知功能障礙、糖尿病、代謝綜合征等密切相關[4]，且發(fā)現(xiàn)該藥對可以有效改善中風病后期受損運動功能及血濁癥候。文章通過探討援藥藥對“制何首烏-虎杖”在治療腦小血管病中應用的理論依據(jù)，以期對后期腦小血管病的病因病機以及治療原則進行更深入的探討。

腦小血管病是有多種病因和病理改變的疾病，其中受累的是腦內小動脈、微動脈、微靜脈和毛細血管等。其中，年齡和高血壓相關的腦小動脈硬化以及淀粉樣腦小血管病是最常見的類型[5-6]。該病的血管病理學改變主要表現(xiàn)為[7]：動脈硬化（包括脂質玻璃樣變性、微動脈瘤、微粥瘤和纖維素樣壞死）；深部白質的微動脈迂曲；腦淀粉樣血管病變；腦室旁靜脈膠原組織增生等。顱腦磁共振有腔隙性梗死、腦白質病變、腦微出血等表現(xiàn)。具體發(fā)病機制不明確，氧化應激、血腦屏障破壞、血管內皮損傷、血流動力學改變、炎癥反應等均被認為與腦小血管病的發(fā)生密切相關。

援藥理論由全國名中醫(yī)王新陸教授首次提出[8]，即中醫(yī)在治療現(xiàn)代疾病時，將傳統(tǒng)四診（望、聞、問、切）及現(xiàn)代醫(yī)學檢查（特異性影像學檢查，簡稱“特”；實驗室檢查，簡稱“實”）收集來的患者信息，利用傳統(tǒng)中醫(yī)理論及現(xiàn)代臨床醫(yī)學方法進行分析，并結合中藥藥理學等研究結果，在傳統(tǒng)中醫(yī)辨證論治基礎之上的微觀靶向用藥[2]。援藥理論是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的發(fā)展創(chuàng)新，是在傳統(tǒng)用藥及現(xiàn)代中藥藥理理論指導下，關于援藥臨床應用的理論，其將影像學、實驗室等檢查作為中醫(yī)四診的延伸——“望、聞、問、切、特、實”，在此基礎之上，根據(jù)援藥選用原則把具有明確中藥藥理作用的“援藥”配入傳統(tǒng)方劑中，是傳統(tǒng)臨床整體宏觀調整與現(xiàn)代臨床局部微觀調控的有機融合。

1 腦小血管病病因病機辨析

古籍中沒有腦小血管病系統(tǒng)詳細的記載，根據(jù)臨床癥狀的不同，中醫(yī)多歸于“癡呆”“中風”或“健忘”的范疇，病位在腦，有醫(yī)家認為其重要病機為濁血傷髓[9]、痰濕瘀滯[10]，而血濁是造成髓傷的重要病理因素。血濁是臟腑功能失調的外在表現(xiàn)形式之一，外界環(huán)境因素、精神因素、不良生活習慣均可導致血濁的形成[11]，由此所致陰寒凝滯、氣機不暢、痰濕困滯、熱毒內蘊、氣血虧虛等病理改變促使血濁形成；營衛(wèi)運行紊亂，衛(wèi)氣可內伐于營血，郁遏于血脈之中[12]，亦可形成血濁。濁血傷髓的病機主要有兩方面[9]：一是血經(jīng)脈道留行于周身及諸髓，濁邪亦隨血而行，污濁入髓，積聚日久則致髓傷及髓功能失常；二是血失清純或血行紊亂，血的濡養(yǎng)功能減退，不能及時充養(yǎng)髓以助髓傷的恢復而造成不可逆性損傷?？梢姡獫岬纳蓵绊懪K腑、氣血的正常功能；反之，臟腑、氣血功能的失常也會助于血濁形成。

同時，因情志異常、飲食失調、素體虧虛等所導致的氣滯、痰濁、血瘀、氣血陰陽失調也是引起腦小血管病的原因。《素問·六節(jié)藏象論》曰：“五味入口，藏于腸胃，味有所藏，以養(yǎng)五氣，氣和而生，津液相成，神乃自生?！蹦c胃被傷，五味難藏，津液難成，精氣皆虧，化神乏源。脾胃運化無力，難運化之水谷停久為邪，轉為痰濁，阻礙經(jīng)絡氣血運行，久則更生瘀血，痰瘀合而為病留滯肢節(jié)，易引起肢體關節(jié)活動不利等癥狀?！陡裰掠嗾摗吩唬骸把獨庹?，身之神也。神既衰乏，邪因而入，理或有之。若夫血氣兩虧，痰客中焦，妨礙升降，不得運用，以致十二官各失其職，視聽言動，皆有虛妄?！钡莱鎏悼椭薪箤е隆爸鞑幻鳌薄笆傥！敝??！鹅`樞·營衛(wèi)生會》謂：“血者，神氣也?！薄鹅`樞·本神》謂：“心藏脈，脈舍神?！毙闹餮}，心氣的推動使血脈調和，血液周流全身，而血是神的物質基礎，血脈不利，神機失養(yǎng)，引起“癡呆”等認知和情感障礙類癥狀?！端貑枴な栉暹^論》曰：“離絕菀結，憂恐喜怒，五臟空虛，血氣離守。”情志不遂，肝失疏泄，氣機紊亂，使血行失常，氣滯血瘀，陰陽失調，易引發(fā)小卒中?！端貑枴ねㄔu虛實論》中謂：“凡治消癉、仆擊、偏枯、痿厥、氣滿發(fā)逆，甘肥貴人，則高粱之疾也。隔塞閉絕，上下不通，則暴憂之疾也。暴厥而聾，偏塞閉不通，內氣暴薄也?！蹦昀吓K腑精氣虧耗引起陰陽氣血失調，肢體脈絡失養(yǎng)，髓?？仗摓楸静“l(fā)生的一大原因。情志失調、飲食失節(jié)，內傷臟腑精氣虛衰等引起血有濁邪，血脈不利，阻礙血行，邪濁留于血脈，阻于脈絡，血行不暢，久則瘀血內生，輕者血行遲緩，重者阻滯氣機，不能濡潤臟腑百骸，痰瘀阻滯腦絡，元神失養(yǎng)，濁血污髓，發(fā)而為病。

2 從濁血傷髓論治腦小血管病

“濁血傷髓”為腦小血管病的主要病機，故治療原則以化濁益髓為主，而陰寒凝滯、氣機不暢、痰濕困滯、熱毒內蘊、氣血虧虛等均可助于血濁的形成[11]。根據(jù)“治病必求其本”的原則，臨證之時需根據(jù)病因病機的不同，在化濁益髓的基礎上，配合溫經(jīng)散寒、疏肝理氣、健脾化濕、清熱解毒、補氣養(yǎng)血等治療方法，使氣機調暢，脾胃調和，瘀去新生，氣行血活，血清而髓生，達到治療疾病的目的。

臨床上腦小血管病的治療建議是及早干預，但由于疾病臨床癥狀表現(xiàn)輕微、機制尚不明而被人們忽視，并且目前現(xiàn)代醫(yī)學治療沒有明確療效的治療藥物及辦法，2015年的《中國腦小血管病診治共識》中也只是推薦對癥治療、控制血壓、抗血小板聚集藥物、抗凝治療和他汀類調脂藥物治療等，且治療作用相對有限[13]。而中醫(yī)藥治療藥物不良反應小且善于治未病，“防微杜漸，防患于未然”的特點對于腦小血管病及早干預治療的研究意義就顯得尤為重要。

3 援藥藥對“制何首烏-虎杖”配伍意義

制何首烏和虎杖是中醫(yī)臨床常用的兩味中藥，援藥藥對“制何首烏-虎杖”治療濁血傷髓[9]及氣血臟腑功能失調引起的腦血管類疾病，臨床上獲得了較好的效果。何首烏為蓼科蓼屬植物何首烏的塊根，《本草綱目》記載何首烏：“腎主閉藏，肝主疏泄。此物氣溫，味苦澀。苦補腎，溫補肝，澀能收斂精氣。所以能養(yǎng)血益肝，固精益腎，健筋骨，烏髭發(fā)，為滋補良藥。不寒不燥，功在地黃、天門冬諸藥之上?！薄兜崮媳静荨分性疲骸皾瑘阅I氣，止赤白便濁，縮小便，入血分，消痰毒。治赤白癜風，瘡疥頑癬，皮膚瘙庠。截瘧，治痰瘧?！?015版《中華人民共和國藥典》中，將何首烏分為何首烏與制何首烏：“其性味為苦、甘、澀，微溫，歸肝、心、腎經(jīng)。何首烏的功能與主治為解毒，消癰，截瘧，潤腸通便。用于瘡癰，瘰疬，風疹瘙癢，久瘧體虛，腸燥便秘。制何首烏功能與主治為補肝腎，益精血，烏須發(fā)，強筋骨，化濁降脂。用于血虛萎黃，眩暈耳鳴，須發(fā)早白，腰膝酸軟，肢體麻木，崩漏帶下，高脂血癥?！卑矊W東等[14]認為何首烏配伍澤瀉、黨參、白術、茯苓、瓜蔞、薤白等可以化濁降脂來治療肥胖、胸痹、心悸?；⒄葹檗た妻僦参锘⒄鹊母o及根，《滇南本草》中記載虎杖：“攻諸腫毒，止咽喉疼痛，利小便，走經(jīng)絡。治五淋白濁，痔漏，瘡癰，婦人赤白帶下?！薄吨兴幋筠o典》總結其藥性：苦，微寒。歸肝、膽、肺經(jīng)，功用主治為：活血祛瘀，利濕退黃，清熱解毒。主治婦女經(jīng)閉，痛經(jīng)，產(chǎn)后惡露不下，癥瘕積聚，風濕痹痛，濕熱黃疸，淋濁帶下，跌撲損傷，瘡瘍腫毒，水火燙傷。兩者配伍，共奏清化血濁之功，有化痰通絡之效，可改善濁血傷髓引起的衰老、中風、癡呆、消渴等癥狀并延緩疾病發(fā)生發(fā)展進程。

4 援藥藥對“制何首烏-虎杖”的相關藥理研究

制何首烏的主要成分為：蒽醌類化合物、二苯乙烯苷類化合物、芪類化合物和含有磷脂類化合物，其中二苯乙烯苷類化合物為何首烏水溶性主要成分?；⒄戎饕煞譃椋狠祯惢衔锖投揭蚁┸疹惢衔?。蒽醌類化合物包括大黃素、大黃酚、大黃酸、大黃素甲醚、大黃酚蒽酮等幾種主要化合物；二苯乙烯苷類化合物包括白藜蘆醇、白藜蘆醇苷。由于二者組成成分很接近，均含有二苯乙烯類和蒽醌類成分，且為藥物的主要成分，其作用環(huán)節(jié)和作用性質具有大部分的一致性，強化了靶向治療的療效，屬于同效相須的配伍。有動物實驗研究表明，以制何首烏為君藥的復健片不僅可以激活未損傷側大腦的下調腦區(qū)[15]，還可以有效促進梗死灶對側大腦皮質發(fā)出的皮質脊髓束重塑，跨越中線重新支配梗死灶對側頸髓，從而改善模型大鼠的受損運動功能[16-17]。結合對制何首烏、虎杖的中藥藥理學研究，發(fā)現(xiàn)炮制后何首烏的主要作用有抗氧化及抗衰老[18-20]，保肝[21-23]，調血脂及抗動脈粥樣硬化作用[24-26]，抗炎作用[27-28]，益智[29-30]?；⒄鹊闹饕饔糜锌寡趸饔肹31]，抗炎作用[32]，調血脂及抗動脈粥樣硬化作用[33-34]，抗血栓形成及防止腦出血[35-36]，改善微循環(huán)作用[37-39]，改善認知功能作用[40]。

對于近年來發(fā)現(xiàn)的何首烏肝毒性的問題，王伽伯等[41]基于整合證據(jù)鏈的中藥肝損傷客觀診斷策略和流程，發(fā)現(xiàn)何首烏肝損傷病例總體比率顯著低于常見可致肝損傷的化學藥；并且何首烏肝損傷具有特異質肝損傷特點，未見用藥時間、劑量與發(fā)生率的明顯關聯(lián)，其他影響因素還包括配伍、炮制、服藥方式是否合理等，因此，制何首烏及其制劑總體上是相對安全的，但可能存在特異質體質的易感人群。而吳嚴冰[42]研究發(fā)現(xiàn)，虎杖中的白藜蘆醇可以顯著降低小鼠肝臟組織炎癥情況，還可以顯著減少力竭運動小鼠肝損傷后血清轉氨酶升高的情況，即白藜蘆醇可以有效地保護力竭運動小鼠的肝功能。劉穎等[43]的研究表明，白藜蘆醇能降低大鼠血清中谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）的水平，降低丙二醛（MDA）的含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）的含量，說明白藜蘆醇對肝損傷大鼠具有保肝作用，而對于可能存在的何首烏某種成份的肝損害性，配伍大量白藜蘆醇，能夠起到保肝護肝的作用，此類屬于對抗制約的援藥藥對配伍。

制何首烏與虎杖配伍，對改善腦小血管狀態(tài)、延緩腦小血管病的發(fā)生發(fā)展進程有較好的作用。本藥對作用機制主要表現(xiàn)為以下幾方面。

4.1 抗氧化易激致腦衰老 目前腦小血管病的研究發(fā)現(xiàn)其病因與年齡密切相關，且認為其臨床特征是一系列腦衰老的表現(xiàn)[1]，而衰老很大程度是由氧化應激損傷引起的，選擇援藥藥對制何首烏和虎杖是因為二者所含的白藜蘆醇是一種多酚類化合物，對血管具有顯著的抗老化保護作用，有動物研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對老化大腦的認知具有保護作用，其可能的機制是通過還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶衍生的活性氧途徑，而恢復了腦微血管的內皮功能來發(fā)揮了作用[44]。王旭青等[45]的研究表明，白藜蘆醇（30 mg/kg）對腹腔注射脂多糖小鼠具有一定的保護作用，能延長存活時間并提高其微血管的反應性。白藜蘆醇對于防治與衰老相關的氧化脅迫具有顯著的作用[46]。將制何首烏水煎劑給老年小鼠和青年小鼠喂服，能顯著增加其腦和肝中的蛋白質含量，且對老年小鼠作用更明顯，可顯著對抗老齡小鼠腦、肝、血等組織中SOD活性的降低。何首烏還能通過提高谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性而起到抗氧化作用，并抑制膠聯(lián)劑的合成，增強機體免疫功能，起到延緩衰老的作用[47]。王桂芹等[47]將虎杖根莖中蒽醌類成分與相同濃度的維生素C比較，發(fā)現(xiàn)虎杖根莖中的蒽醌類化合物具有比較強的抗氧化活性，能夠直接清除過量的氧自由基，還可以通過增強體內的抗氧化系統(tǒng)以抑制氧自由基的生成。

4.2 減輕小血管的動脈硬化程度 通過顯微鏡觀察到的腦小血管病動脈硬化的病理學改變有微粥瘤、脂質玻璃樣變性等，其中微粥瘤的組織病理學改變有血管內皮下泡沫細胞和成纖維細胞增殖，膽固醇結晶沉積等；脂質玻璃樣變性表現(xiàn)為血管中層平滑肌細胞丟失、玻璃樣物質沉積，血管內外膜纖維化。選擇援藥援藥藥對“制何首烏-虎杖”是因為，研究發(fā)現(xiàn)制何首烏煎劑能降低血中膽固醇及三酰甘油含量。制何首烏中的芪類化合物具有抗高脂血癥及改善肝功能障礙的作用，制何首烏所含的蒽醌類物質能促進腸蠕動，抑制膽固醇在腸中的再吸收，并促進膽固醇的代謝，而二苯乙烯苷類化合物也能降低大鼠血中膽固醇，卵磷脂能阻止類脂質在血清滯留或滲透到動脈內，故減輕動脈硬化程度，而制何首烏和虎杖中所含蒽醌類化合物中的大黃酸具有抗血管壁纖維化的作用[46]。

4.3 改善認知功能 腦小血管病深部白質的微動脈迂曲，血管方向改變可能使得動脈搏動減弱，血液運行動力喪失，從而妨礙組織間液的流動和血管周圍間隙β-淀粉樣蛋白的清除[48-49]，有學者提出應用白藜蘆醇等血管活性藥物可促進β-淀粉樣蛋白物質的清除，也可能有助于防止認知功能下降[50]。制何首烏能夠改善動物的學習和記憶能力，并能減輕Aβ1-40對海馬CA1區(qū)神經(jīng)元腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達的抑制作用，其所含卵磷脂為構成神經(jīng)組織的成分，其所含制何首烏多糖還具有抗實驗性老年性癡呆的作用[46]。炎癥反應是腦小血管病可能機制之一，而有研究發(fā)現(xiàn)[51]白藜蘆醇可改善異氟醚吸入誘發(fā)的小鼠認知功能障礙，可能與其減輕海馬組織炎癥反應有關。

4.4 保護微血管拮抗微出血 針對腦小血管病可能出現(xiàn)的腦微出血，通過顯微鏡觀察到的纖維素樣壞死呈現(xiàn)為血管自動調節(jié)能力消失，血管壁結締組織壞死，嗜酸性均質樣物質沉積，血管壁可見含鐵血黃素顆粒，王君[36]通過研究發(fā)現(xiàn)虎杖苷具有一定的干預凝血酶致神經(jīng)細胞損傷的作用，具有抗實驗性腦出血的作用，并且能夠通過改善腦水腫、抗細胞凋亡、保護神經(jīng)細胞等來拮抗腦出血后的腦組織損傷。李建生等[52]研究認為，蒽醌類大黃苷元聯(lián)合溶栓對血栓栓塞性腦缺血大鼠微血管基底膜損傷具有保護作用，可降低溶栓后的顱內出血率和死亡率。

5 討論

對于腦小血管病中醫(yī)臨床，由于其臨床癥狀較輕微，主要表現(xiàn)為輕型卒中或輕度認知功能障礙等，傳統(tǒng)中醫(yī)藥思維是在中醫(yī)四診的基礎上對疾病的證候做出了判斷，辨證而論治，據(jù)證而選方用藥，而臨床上腦小血管病的診斷主要是根據(jù)顱腦磁共振檢查結果而判定，導致腦小血管病初期不能及時進行診斷及治療。

單味中藥含有多種成分，中藥復方制劑就更為復雜，每種成分或者具有各自不同的藥理作用，其中或還具有相反的作用，并且中藥作用機制研究又有著諸多影響因素，如炮制、給藥途徑、制劑、作用的多效性等等，這比西藥化學單體研究更加復雜和困難，將援藥應用于傳統(tǒng)組方中，如何將辨“證”用藥和靶向祛“病”良好而有效的組合，這些都待未來的臨床觀察及實驗室研究來進一步完善。