畢宇芳

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科 上海市內(nèi)分泌代謝病研究所，上海 200025）

糖尿病在世界范圍內(nèi)廣泛流行，中國糖尿病患病率在過去40年間急劇增長。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation,IDF）發(fā)布的最新數(shù)據(jù)，截至2021年，全球糖尿病患者多達(dá)5.37億，全年約670萬人死于糖尿病[1]，其中我國糖尿病患病人數(shù)最多。全國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國成人糖尿病患病率和糖尿病前期率分別為12.8%和35.2%[2]。糖尿病，尤其是2型糖尿病的患病率通常隨著年齡的增長而增加，其高危及易感人群主要為老齡人群[1]。值得注意的是，我國65歲及以上老年人口數(shù)量位列世界第一[3]。巨大的糖尿病患病基數(shù)與糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)人群儲(chǔ)備，以及日益嚴(yán)峻的人口老齡化，將給社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，針對(duì)糖尿病的發(fā)病特征，亟待針對(duì)各年齡人群的糖尿病相關(guān)危險(xiǎn)因素，分別在全人群和高危人群中推進(jìn)更有針對(duì)性、更經(jīng)濟(jì)高效的糖尿病精準(zhǔn)防控。

生命早期危險(xiǎn)因素

盡管老齡人口是糖尿病的重要易感人群，糖尿病的危險(xiǎn)因素在生命早期就初現(xiàn)端倪。在全國范圍內(nèi)開展的一項(xiàng)大型前瞻性研究——中國心血管代謝與惡性腫瘤隊(duì)列（China Cardiometabolic Disease and Cancer Cohort，4C）研究中，率先報(bào)道生命早期（胎兒期）饑荒暴露人群，成年后糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較未暴露人群增加17%[4]。另一項(xiàng)反映生命早期營養(yǎng)不良的危險(xiǎn)因素是低出生體重。孟德爾隨機(jī)研究提示，出生體重每降低1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，成年2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加194%[5-6]。對(duì)于生命早期已存在的危險(xiǎn)因素，即使在成年期，依然有望通過改善生活方式與代謝指標(biāo)，在一定程度上預(yù)防糖尿病的發(fā)生。成年期的理想心血管健康指標(biāo)（ideal cardiovascular health metrics，ICVHM）有助于減弱生命早期危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。ICVHM是美國心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）提出的7項(xiàng)有助于改善長期心血管健康的指標(biāo)，包括飲食、運(yùn)動(dòng)、吸煙、體重、血糖、血壓、血脂。研究發(fā)現(xiàn)，成年后保持2個(gè)及以上ICVHM可顯著改善早期饑荒暴露導(dǎo)致的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，提示孕期及嬰幼兒時(shí)期的營養(yǎng)狀態(tài)及成年后的心血管狀況，對(duì)未來糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防具有重要作用[4]。

青年期危險(xiǎn)因素

青年期是生命周期中相對(duì)健康的時(shí)期，然而對(duì)于女性依然存在一段糖尿病的易感期，即妊娠期。妊娠期特有的生理變化給機(jī)體的胰島素調(diào)控與血糖代謝帶來挑戰(zhàn)[7]。其中，妊娠期糖尿病、超重與妊娠后體重增加，都是增加2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的重要危險(xiǎn)因素[8-10]。在妊娠期，機(jī)體分泌的催乳素具有保護(hù)胰島β細(xì)胞、提高胰島素敏感性的功能，從而幫助機(jī)體調(diào)控額外增加的血糖，維持血糖穩(wěn)態(tài)。那么非妊娠期，泌乳素對(duì)血糖調(diào)節(jié)的作用是否依然存在？我們的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究率先證實(shí)，在非妊娠人群中，血清正常高催乳素水平對(duì)血糖代謝狀態(tài)具有顯著保護(hù)作用，創(chuàng)新揭示催乳素調(diào)節(jié)通路可能是糖尿病預(yù)防的潛在干預(yù)靶點(diǎn)[11]。

中年期和老年期危險(xiǎn)因素

世界衛(wèi)生組織（World Health Organization）將中年期和老年期分別定義為年齡45～59歲以及60歲及以上，為糖尿病的易感時(shí)期，也是既往關(guān)于糖尿病危險(xiǎn)因素研究中關(guān)注最多的人群。既往研究明確了多種糖尿病可改變的危險(xiǎn)因素，包括生活方式如飲食、運(yùn)動(dòng)、睡眠、吸煙、飲酒等，以及代謝狀態(tài)如糖尿病前期、胰島素抵抗、肥胖、高血壓、高血脂等[12-15]。然而，不同年齡階段人群的社會(huì)經(jīng)濟(jì)、生活方式和代謝狀態(tài)不盡相同，可能導(dǎo)致對(duì)糖尿病易感性的差異[16]。因此，開展針對(duì)糖尿病年齡特異性的可改變危險(xiǎn)因素譜的國家級(jí)調(diào)查，對(duì)促進(jìn)糖尿病個(gè)性化預(yù)防和控制策略的制定至關(guān)重要，尤其是正在經(jīng)歷糖尿病流行和人口快速老齡化的國家。

針對(duì)這一關(guān)鍵問題，我們進(jìn)一步在4C研究中尋求答案。通過探討4個(gè)年齡組（40～＜55歲、55～＜65歲、65～＜75歲和≥75歲）人群中，12項(xiàng)可改變的社會(huì)經(jīng)濟(jì)危險(xiǎn)因素（受教育程度較低和中低級(jí)職業(yè)）、生活方式危險(xiǎn)因素（不健康飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)、當(dāng)前飲酒、當(dāng)前吸煙和不健康睡眠）和代謝危險(xiǎn)因素（全身型或腹型肥胖、胰島素抵抗、糖尿病前期、高血壓和血脂異常）與糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性及人群歸因危險(xiǎn)度百分比（population-attributable risk percentage,PARP），率先提出中國成年人年齡特異性的糖尿病相關(guān)可改變危險(xiǎn)因素譜[17]。在所有4個(gè)年齡組中，大多糖尿病新發(fā)病例均歸因于代謝危險(xiǎn)因素，但可歸因于代謝危險(xiǎn)因素的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長略有下降。在40～＜55歲人群中，代謝危險(xiǎn)因素對(duì)新發(fā)糖尿病的貢獻(xiàn)度為73.8%；而在≥75歲人群中為65.5%；其中，糖尿病前期和高血壓是新發(fā)糖尿病的主要危險(xiǎn)因素。另一方面，可歸因于生活方式危險(xiǎn)因素的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長顯著增加：在40～＜55歲人群中，生活方式PARP為9.9%。在≥75歲人群中PARP為29.7%，其中不健康睡眠是≥75歲人群中對(duì)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)貢獻(xiàn)度最大的生活方式危險(xiǎn)因素（PARP為17.0%）。社會(huì)經(jīng)濟(jì)危險(xiǎn)因素對(duì)糖尿病的影響主要來自于受教育程度較低，但是在≥75歲研究對(duì)象中，受教育程度較低并未貢獻(xiàn)額外的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)前研究證據(jù)初步提示，針對(duì)不同年齡階段人群，優(yōu)先考慮對(duì)糖尿病貢獻(xiàn)度較大的危險(xiǎn)因素進(jìn)而有效預(yù)防和管理糖尿病的重要性。然而，在糖尿病的預(yù)防控制和臨床管理中，由于缺乏不同特征中老年人群的臨床流行病與干預(yù)研究的具體信息，幾乎沒有循證指導(dǎo)，這是當(dāng)前糖尿病臨床管理中的顯著局限[16]。特別是老年糖尿病患者常并發(fā)多種心腦血管并發(fā)癥，在醫(yī)療資源、機(jī)體功能和認(rèn)知狀態(tài)等方面各不相同，因此需要對(duì)老年糖尿病患者謹(jǐn)慎制定個(gè)體化治療方案。

事實(shí)上，機(jī)體在不同生命周期中所處的社會(huì)環(huán)境、生活方式、功能健康、自我認(rèn)知等狀態(tài)均有其年齡階段的特征，具有不同年齡階段人群對(duì)糖尿病易感性的差異[18]。以基因組學(xué)為基礎(chǔ)的多組學(xué)平臺(tái)、生物信息學(xué)技術(shù)和大數(shù)據(jù)解析策略的進(jìn)步，為深入研究年齡特異性的機(jī)體生理和病理特征奠定了基礎(chǔ)[19]。從糖尿病的全生命周期危險(xiǎn)因素研究的角度，以下幾個(gè)科學(xué)問題值得進(jìn)一步研究和思考：①是否有必要根據(jù)重點(diǎn)年齡層區(qū)分篩查和診斷糖耐量受損、糖尿病前期以及糖尿病的最佳生物標(biāo)志物及其閾值。②針對(duì)老年人群，是否有必要?jiǎng)澐植煌腔t蛋白閾值在不同年齡層中的控糖目標(biāo)范圍。③與糖尿病前期和患有糖尿病的年輕人群相比，老年人群的血糖控制與疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)聯(lián)有何不同。④是否有必要根據(jù)糖尿病患者的代謝狀態(tài)與并發(fā)癥情況，借助多組學(xué)大數(shù)據(jù)分析技術(shù)區(qū)分糖尿病患者的實(shí)際機(jī)體年齡與生理年齡。

綜上所述，盡管目前糖尿病的全生命周期危險(xiǎn)因素研究領(lǐng)域仍處于證據(jù)積累階段，但有限的研究結(jié)果已經(jīng)提示，精細(xì)刻畫不同年齡階段人群的糖尿病危險(xiǎn)因素譜，尤其是可改變的、可作為潛在干預(yù)靶點(diǎn)的危險(xiǎn)因素，對(duì)于循證建立更精準(zhǔn)有效的糖尿病個(gè)體化防控策略，具有重要的理論和實(shí)踐意義。