宋 娟， 邢 寅， 黃 慧， 陸 帥， 秦 利

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院內(nèi)分泌科，上海 202150）

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）指由于嘌呤代謝紊亂和尿酸代謝障礙導(dǎo)致的血液尿酸水平升高。隨著生活方式的改變及經(jīng)濟(jì)水平的提高，HUA的患病率正在迅速增加[1]，已成為全球的公共健康問題。最新薈萃分析顯示，中國HUA的總體患病率為13.3%[2]，已成為繼糖尿病后又一常見代謝性疾病。HUA不僅會引起痛風(fēng)發(fā)作導(dǎo)致關(guān)節(jié)受損，還使糖尿病、血脂紊亂等代謝性疾病的發(fā)生率明顯增加，同時也是腎臟損害和心血管事件高發(fā)的獨(dú)立危險因素，早期篩查、診斷、干預(yù)尤為重要。上海市社區(qū)橫斷面研究顯示，HUA與作為炎癥指標(biāo)之一的白細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)[3]。國外也有研究證實(shí)慢性低度炎癥參與代謝性疾病的發(fā)生[4]。本研究旨在通過上海市崇明地區(qū)中老年人群前瞻性隊(duì)列研究，進(jìn)一步探討白細(xì)胞計(jì)數(shù)與血尿酸水平之間的相關(guān)性，為HUA的早期診斷提供簡便的預(yù)測手段。

對象與方法

一、研究對象

采用整群抽樣調(diào)查方法，選取2011年5月至10月上海市崇明區(qū)城橋鎮(zhèn)16個村40～70歲常駐居民9 984名作為研究對象。除去資料填寫不全1 474名，共計(jì)8 510名參與數(shù)據(jù)分析，其中男性2 785名 （32.73%），女性5 725名（67.27%）。參照2010年崇明區(qū)人口普查資料，此次調(diào)查對象占崇明區(qū)人口的63.26/萬人。同時對2014年的隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，去除失訪和數(shù)據(jù)不完整或缺失者。本次調(diào)查已通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院（新華醫(yī)院）崇明分院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

二、研究方法

對所有研究對象采用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的流行病學(xué)調(diào)查表，記錄內(nèi)容包括姓名、性別、出生年月、民族、籍貫、聯(lián)系方式、婚姻、職業(yè)、文化程度、煙酒嗜好、飲食情況、鍛煉情況、疾病史及用藥情況、家族史。所有研究人員均為新華醫(yī)院崇明分院的醫(yī)療衛(wèi)生人員，同時經(jīng)過系統(tǒng)培訓(xùn)。問卷調(diào)查表填寫并同時進(jìn)行復(fù)核。

受試者至少安靜休息5～10 min，電子血壓計(jì)（歐姆龍HEM-746C型）測量血壓3次，取平均值。測量受試者身高、體重，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）。測量腰圍、臀圍。檢測空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPPG）、血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇 （high density lipoprotein cholesterol，HDLC）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）、肌酐（creatinine，Cr）、血尿酸、尿微量白蛋白（uric microalbumin，UmAlb）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）。篩選出超聲顯示脂肪肝人群，依據(jù)2003年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組公布的非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。將抽樣人群中基線正常血尿酸者根據(jù)白細(xì)胞水平進(jìn)行四分位，隨訪3年后觀察HUA新發(fā)率及血尿酸值的差異。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。兩兩比較計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，組間計(jì)量資料以x±s表示，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或方差分析，尿酸與各指標(biāo)的相關(guān)性采用Pearman相關(guān)分析和多元逐步回歸分析，Logistic回歸分析尿酸增高與白細(xì)胞計(jì)數(shù)的相關(guān)性。采用二元Logistic回歸模型評估不同白細(xì)胞水平四分位數(shù)間HUA的發(fā)生風(fēng)險。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、抽樣情況

8 510名體檢者平均年齡為（55.89±7.90）歲，其中男性2 785名，女性5 725名。HUA者349例（4.10%），其中男性195例（7.00%），女性154例（2.69%）。2014年去除失訪和數(shù)據(jù)不完整或缺失1 807名，共6 703名納入統(tǒng)計(jì)，其中男性2 192名(32.70%)，女性4 511名（67.30%），HUA者1 744例（26.02%），其中男性754例（34.40%），女性990例（21.95%），基線和隨訪數(shù)據(jù)顯示男性患病率均明顯高于女性（P=0.000）。

二、各組一般臨床資料比較

按照基線血尿酸水平四位數(shù)分為Q1組（＜0.20 mmol/L）、Q2組（0.20～＜0.24 mmol/L）、Q3組（0.24～＜0.29 mmol/L）、Q4組（≥0.29 mmol/L）。分析顯示，與高四分位組相比，低四分位組年齡、腰圍、FPG、2hPG、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、HbA1c、TC、TG、LDL-C、GPT、GOT、GGT、BMI、白細(xì)胞、Cr、中性粒細(xì)胞、UmAlb和NAFLD患病率更高（P＜0.000 1），HDL-C更低（P＜0.000 1），與Q1組相比，Q2、Q3、Q4組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.000 1），與Q2組相比，Q3組、Q4組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.000 1），Q4組與Q3組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）（見表1）。

表1 各組的一般資料比較[n(%)/（x±s）]

三、基線血尿酸與各指標(biāo)的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析顯示尿酸與HDL-C呈負(fù)相關(guān)（P＜0.000 1），與年齡、腰圍、FPG、2hPG、SBP、DBP、HbA1c、TC、TG、LDL-C、GPT、GOT、GGT、BMI、中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞、UmAlb、Cr、NAFLD呈正相關(guān)（P＜0.000 1）（見表2）。

表2 Pearson相關(guān)性分析尿酸與各指標(biāo)的相關(guān)性

四、多元逐步回歸分析血尿酸水平的影響因素

以尿酸為因變量，以年齡、腰圍、FPG、2hPG、SBP、DBP、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GPT、GOT、GGT、BMI、中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞、UmAlb、Cr、NAFLD為自變量，行多元逐步回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、DBP、TC、TG、GGT、BMI、白細(xì)胞、UmAlb、Cr、NAFLD與尿酸相關(guān)（P＜0.000 1或P＜0.05）（見表3）。

表3 多元逐步回歸分析尿酸水平的影響因素

五、Logistic回歸分析血尿酸增高引起白細(xì)胞升高的相關(guān)風(fēng)險

以Q1組為參照，白細(xì)胞為因變量，血尿酸四分位組為自變量，行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，校正年齡、腰圍、FPG、2 hPG、SBP、DBP、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GPT、GOT、GGT、BMI、中性粒細(xì)胞、UmAlb、Cr、NAFLD因素后，Q2組發(fā)生白細(xì)胞升高的風(fēng)險是Q1組的0.975倍（95%CI：0.554～1.717，P=0.931），Q3組發(fā)生白細(xì)胞升高的風(fēng)險是Q1組的1.149倍（95%CI：0.685～1.929，P=0.598），Q4組發(fā)生白細(xì)胞升高的風(fēng)險是Q1組的2.035倍，差異有顯著性（95%CI：1.220～3.394，P=0.003）（見圖1）。

圖1 Logistic回歸分析血尿酸增高引起白細(xì)胞升高的相關(guān)風(fēng)險

六、白細(xì)胞四分位與HUA的相關(guān)關(guān)系

將基線白細(xì)胞四分位表示：Q1（＜4.8×109/L）、Q2[（4.8～5.79）×109/L]、Q3[（5.8～6.79）×109/L]、Q4（≥6.8×109/L）。二元Logistic回歸分析顯示，Q4的白細(xì)胞水平與HUA的發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)。校正性別、年齡、糖尿病史后，其優(yōu)勢比（odds ratio，OR）=0.641（95%CI：0.491～0.836，P＜0.000 1）。進(jìn)一步校正BMI、腰圍、SBP、DBP、NAFLD后OR=0.680（95%CI：0.519～0.890，P＜0.000 1）。進(jìn)一步 校 正FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GPT、GOT、GGT、Cr后 仍 然 明 顯 相 關(guān)，OR=0.728（95%CI：0.552～0.961，P＜0.000 1）。進(jìn)一步校正中性粒細(xì)胞、UmAlb后，仍然明顯相關(guān)，OR=0.728（95%CI：0.551～0.961，P＜0.000 1）。白細(xì)胞四分位與HUA患病率進(jìn)行χ2檢驗(yàn)（男性：χ2=50.346，P＜0.000 1；女性：χ2=16.803，P＜0.001），隨著白細(xì)胞水平升高，血尿酸也隨之增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表4）。

表4 白細(xì)胞水平四分位分組人群發(fā)生HUA的風(fēng)險[M（Q1，Q3）]

七、白細(xì)胞水平與HUA新發(fā)率的相關(guān)性

基線正常血尿酸人群白細(xì)胞Q4群體的HUA新發(fā)率高于Q1群體，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）。白細(xì)胞四分位后群體的血尿酸水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.138）（見表5）。

表5 正常血尿酸人群白細(xì)胞四分位分組隨訪3年后HUA新發(fā)率及血尿酸值

八、正常血尿酸人群白細(xì)胞四分位隨訪3年后發(fā)生HUA的風(fēng)險

二元Logistic回歸分析顯示，Q4的白細(xì)胞水平與HUA的發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)。校正性別、年齡和糖尿病史后，OR=0.940（95%CI：0.804～1.098，P=0.004）；進(jìn)一步校正BMI、腰圍、SBP、DBP、NAFLD后 仍 明 顯 相 關(guān) （OR=0.981，95%CI：0.837～1.150，P＜0.000 1）；進(jìn)一步校正FPG、2hPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GPT、GOT、GGT、Cr后，仍明顯相關(guān)（OR=1.034，95%CI：0.878～1.218，P＜0.000 1）（見表6）。

表6 正常血尿酸人群白細(xì)胞四分位分組隨訪3年后發(fā)生HUA的風(fēng)險[M（Q1，Q3）]

九、不同性別白細(xì)胞四分位HUA患者3年后血尿酸水平變化

白細(xì)胞四分位HUA患者3年后血尿酸水平總體趨勢隨白細(xì)胞四分位水平升高而相應(yīng)增加（P＜0.000 1或P＜0.05）（見表7）。

表7 白細(xì)胞四分位HUA患者3年后血尿酸水平變化（x±s，mmol/L）

討 論

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活方式、飲食習(xí)慣的改變，在全球范圍內(nèi)，HUA的患病率明顯增加。本研究顯示，2011年上海市崇明區(qū)城橋鎮(zhèn)HUA患病率4.10%，男性和女性分別為7.00%和2.69%。2014年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，HUA的患病率為26.02%，男性和女性分別為34.40%和21.95%，男性和女性較3年前均增加，且男性HUA的患病率明顯高于女性。考慮原因可能為：①基線與隨訪2次血尿酸在不同的檢測中心進(jìn)行，帶來結(jié)果的偏差；②崇明區(qū)屬于上海的郊區(qū)，島上農(nóng)村人口居多，之前自耕自足，飲食以谷物和蔬菜為主，隨著縣升區(qū)，飲食結(jié)構(gòu)有了明顯的改變，以高脂、高蛋白和喜甜重油重鹽為主等因素導(dǎo)致血尿酸水平明顯升高；③女性體內(nèi)雌激素能促進(jìn)尿酸代謝，而男性由于飲酒多，進(jìn)食富含嘌呤的食物，導(dǎo)致體內(nèi)尿酸來源的途徑多于女性，同時排出尿酸的途徑少于女性。

近十年，一些研究表明HUA與肥胖[6]、脂代謝紊亂[7]、糖尿病[8]、心血管疾病[9]獨(dú)立相關(guān)，HUA也是冠心病的高危因素[10]。因此中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會于2011年頒布了《無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識》，再次強(qiáng)調(diào)重視HUA的治療[11]。HUA的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)對于預(yù)防代謝紊亂，減少心血管事件的發(fā)生尤為重要。

本次崇明地區(qū)中老年人群的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，血尿酸水平與外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈明顯正相關(guān)?；€血尿酸四分位后，Logistic回歸分析顯示血尿酸高分位組的白細(xì)胞升高風(fēng)險明顯增加。本研究將基線正常血尿酸人群按照白細(xì)胞四分位分組隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)與HUA發(fā)生風(fēng)險呈明顯正相關(guān)。

尿酸是體內(nèi)最強(qiáng)的抗氧化劑，在體內(nèi)具有抗氧化作用,在低水平時抗氧化作用減弱，當(dāng)超過一定水平時又能引起炎癥。有研究認(rèn)為即使血尿酸濃度在參考范圍內(nèi)，從細(xì)胞質(zhì)釋放到局部組織微環(huán)境中的尿酸也可能會促進(jìn)促炎性免疫反應(yīng)[12]。多項(xiàng)研究表明血清尿酸升高與全身炎癥標(biāo)志物有關(guān)。Ruggiero等[13]報(bào)道在957例無嚴(yán)重腎功能不全意大利老年患者中發(fā)現(xiàn)血尿酸與血清炎癥細(xì)胞因子水平有關(guān)，在尿酸參考范圍內(nèi)監(jiān)測到明顯的線性關(guān)系。提示血尿酸不僅是分解代謝率的標(biāo)志，還可能積極參與全身性炎癥反應(yīng)，特別在老年慢性疾病中尿酸可能增加促炎狀態(tài)。

白細(xì)胞計(jì)數(shù)作為炎癥標(biāo)志物之一，炎癥狀態(tài)下白細(xì)胞升高，中性粒細(xì)胞吞噬后發(fā)生自身解體，釋放出溶酶體酶類溶解周圍組織細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)核酸分解增多，可引起尿酸增加。本研究結(jié)果顯示，將基線外周血白細(xì)胞四分位分組，Q4組較Q1組HUA的發(fā)生風(fēng)險明顯增加，此外，將基線血尿酸正常人群根據(jù)白細(xì)胞水平進(jìn)行四分位分組，隨訪3年后，白細(xì)胞Q4組的HUA新發(fā)率高于Q1組。這一結(jié)果與Kocaman等[14]研究相一致。一項(xiàng)來自上海市其他社區(qū)橫斷面研究，與非HUA患者相比，HUA組白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)與HUA患病率呈正相關(guān)[3]。結(jié)果均表明低度炎癥反應(yīng)參與了HUA的發(fā)生，白細(xì)胞水平升高可能是HUA的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。

有學(xué)者認(rèn)為，血尿酸通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的抗增殖作用和損害一氧化氮的產(chǎn)生，促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[15]，血管內(nèi)皮功能受損，加重動脈粥樣硬化的發(fā)展與惡化。所以HUA作為代謝性疾病之一，是心血管疾病的高危因素。研究表明白細(xì)胞計(jì)數(shù)和動脈粥樣硬化與尿酸獨(dú)立相關(guān)[14]。一項(xiàng)對中老年冠心病伴有HUA的橫斷面研究結(jié)果顯示，HUA患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)與冠心病風(fēng)險有關(guān)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)作為容易獲得的生物炎癥標(biāo)志物，可預(yù)測中老年HUA人群的冠心病風(fēng)險[16]。但是也有研究認(rèn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高和冠心病發(fā)病率無明顯相關(guān)[17]。即便如此，HUA依然要引起我們的高度重視，白細(xì)胞計(jì)數(shù)測定作為一項(xiàng)簡便的檢查方法，能夠及早預(yù)測HUA，盡早進(jìn)行生活方式的干預(yù)或者早期啟動藥物治療，進(jìn)一步預(yù)防HUA所帶來的的心血管事件發(fā)生，所以白細(xì)胞計(jì)數(shù)作為HUA的預(yù)測指標(biāo)有一定的意義。

總之，本隨訪隊(duì)列研究顯示作為炎癥因子的白細(xì)胞計(jì)數(shù)與HUA呈明顯正相關(guān)，可能是HUA簡單方便的預(yù)測指標(biāo)。