趙 博，張 意，王 淼，周時(shí)高

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

糖尿病是危害人類健康的重大疾病之一，是全球性公共衛(wèi)生問題，近年來(lái)我國(guó)糖尿病患病率不斷攀升，高達(dá)10.9%[1]，其中以2型糖尿病為主。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的重要因素，且貫穿于2型糖尿病發(fā)病的全過程[2]。因此，有效改善胰島素抵抗是治療2型糖尿病的關(guān)鍵。目前2型糖尿病胰島素抵抗的發(fā)病率越來(lái)越高，有效控制率卻不容樂觀。據(jù)調(diào)查顯示, 城市居民的治療比例為41.8%，而農(nóng)村居民僅為27.6%, 且接受治療的患者中只有一半患者的血糖水平得到有效控制[3]，該病不僅危害人類的健康，也給患者造成了較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此探究針對(duì)該病的有效研究方法更加迫切。目前西藥治療主要采用磺脲類、雙胍類改善胰島素抵抗，但隨著病程的進(jìn)展以及對(duì)藥物的依賴逐漸增加，容易出現(xiàn)腎功能不全等并發(fā)癥[4]，不良反應(yīng)明顯。中醫(yī)藥以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在臨床大放異彩，本文從中醫(yī)藥角度論治2型糖尿病胰島素抵抗的研究進(jìn)展，旨在為臨床治療及科研提供更廣泛的思路。

1 2型糖尿病胰島素抵抗的現(xiàn)代研究現(xiàn)狀

糖尿病是胰島素分泌和(或)作用缺陷引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，2型糖尿病由胰島素抵抗和β細(xì)胞胰島素分泌缺陷導(dǎo)致。IR即胰島素的敏感性和反應(yīng)性減低，指胰島素在糖攝取和利用方面受損，單位胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于預(yù)期正常水平，而產(chǎn)生的一系列病理變化和臨床表現(xiàn)，現(xiàn)代研究表明，IR主要由遺傳及環(huán)境因素共同引起[5]，與肥胖、慢性高血糖和高血脂等多種因素相關(guān)。目前IR的評(píng)價(jià)指標(biāo)主要有：高胰島素-正常血糖鉗夾技術(shù)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(Homa-IR)、胰島素敏感性指數(shù)(ISI)、空腹胰島素抵抗指數(shù)(FIRI)、微小模型技術(shù)(MMT)等。目前針對(duì)原發(fā)性或遺傳性IR尚無(wú)行之有效的治療方法，對(duì)已表現(xiàn)為胰島素抵抗的人群，治療思路主要是刺激β細(xì)胞分泌胰島素、增強(qiáng)胰島素的敏感性以及促進(jìn)葡萄糖降解等作用來(lái)改善IR，以期達(dá)到糾正代謝紊亂，使血糖、血脂、血壓降至正常或接近正常，消除癥狀，防止或延緩并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命的目的。2型糖尿病胰島素抵抗屬于慢性進(jìn)展性疾病，不同的患者在不同的階段對(duì)于不同證型有不同的治療方法，單純使用西藥短期有效果，可是長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥, 相比之下，中醫(yī)藥發(fā)揮著不可替代的作用, 受到越來(lái)越多的重視及研究。

2 2型糖尿病胰島素抵抗的中醫(yī)內(nèi)涵

在世界醫(yī)學(xué)史中，祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病的認(rèn)識(shí)最早，且論述詳細(xì)。糖尿病在中醫(yī)記載中屬“消渴癥”

的范疇, 消渴是由于情志失調(diào)、飲食不節(jié)、稟賦不足、勞欲過度等致使機(jī)體陰津虧損，燥熱偏盛出現(xiàn)以多飲、多食、多尿、形體消瘦，或尿甜為特征的一種疾病?！跋省辈∶滓娪凇秲?nèi)經(jīng)》，根據(jù)其發(fā)病因素及臨床表現(xiàn)不同，又有消癉、膈消、肺消、消中等名稱的記載，歷代醫(yī)家對(duì)消渴的病因病機(jī)多有闡述，主要形成了三消說(shuō)、陽(yáng)虛致渴說(shuō)、肝氣不遂說(shuō)、痰飲淤血說(shuō)等觀點(diǎn)[6]。早在《素問·奇病論》中就有提到：“此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！敝嗅t(yī)沒有血糖、胰島素抵抗的說(shuō)法和概念。從中醫(yī)理論分析：飲食入胃，通過脾運(yùn)化為水谷精微，產(chǎn)生氣血精液，為人體提供所需的動(dòng)力，類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的能量代謝的過程，2型糖尿病胰島素抵抗是機(jī)體對(duì)過剩能量的一種代償反應(yīng)機(jī)制，當(dāng)能量積蓄過多，胰島素就不能發(fā)揮正常的效應(yīng)，糖脂代謝紊亂，進(jìn)而引起IR[7]。認(rèn)為該病是臟腑功能失調(diào)引起，主要涉及肺、脾、胃、肝、腎等臟腑，為痰、瘀、毒互結(jié)致病。中醫(yī)藥可以明顯改善甚至逆轉(zhuǎn)2型糖尿病胰島素抵抗，且毒副作用小[8]，逐漸受到廣泛的認(rèn)可。

3 從臟腑論治2型糖尿病胰島素抵抗

消渴的“三多”癥狀往往同時(shí)存在，但根據(jù)程度不同，而有上、中、下三消之分，涉及肺、脾(胃)、腎三臟，但隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的人提出消渴與肝亦有密切聯(lián)系。

3.1從肺論治 肺消屬上消，由肺熱津傷引起，以肺燥為主。南宋·竇材《扁鵲心法·卷上》曰“一上消病人飲水三五升，乃心肺壅熱”，金·劉完素《素問病機(jī)氣宜保命集·消渴論》言“上消者，上焦受病，又謂之膈消，肺病也。多飲水而少食，大便如常，或小便清利，知其燥在上焦也，治宜流氣潤(rùn)燥”，指出上消與肺熱壅盛、灼液耗精有關(guān)?，F(xiàn)代研究表明，肺臟可能是糖尿病慢性病變的靶器官之一，2型糖尿病患者存在以限制性通氣功能障礙、小氣道功能及彌散功能減退為主的肺功能損害，高血糖、IR、體質(zhì)指數(shù)(BMI)升高等與肺功能下降密切相關(guān)，病變基礎(chǔ)是微血管[9]。邱愛娟[10]用消渴方加減治療肺熱津傷型2型糖尿病胰島素抵抗患者，消渴方中重用天花粉、生地黃等養(yǎng)陰增液潤(rùn)燥，配伍黃連清熱降火，可有效刺激餐后胰島素β細(xì)胞的分泌，補(bǔ)充機(jī)體缺乏的胰島素，12周后治療組的血糖、血脂、IR水平優(yōu)于單獨(dú)使用西藥的對(duì)照組。沙參麥冬湯加味具有滋陰潤(rùn)肺之功，其可通過降低血清炎癥因子、丙二醛(MDA)的水平，升高超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)的水平，從而減輕胰島素抵抗[11]。玉屏風(fēng)湯聯(lián)合西藥治療2型糖尿病肺衛(wèi)不固證，降糖、緩解IR療效明顯，不良反應(yīng)小[12]。

3.2從脾(胃)論治 蓋脾胃乃后天之本，根本受損則百恙生焉。《靈樞·本臟》提出“脾脆善病消癉”，歷代醫(yī)家認(rèn)為脾虛是消渴的主要病機(jī)之一，主張從脾論治。2型糖尿病胰島素抵抗主要表現(xiàn)為糖脂、蛋白質(zhì)等精微物質(zhì)的代謝紊亂，脾主運(yùn)化水谷精微，脾失運(yùn)化則清氣不升，精氣下注，形成消渴。食物經(jīng)胰腺分泌的各種消化酶消化過程，相當(dāng)于脾腐熟水谷、升清降濁的過程，當(dāng)人體處于脾虛狀態(tài)時(shí)，胃腸功能會(huì)發(fā)生異常，導(dǎo)致腸道菌群微生態(tài)失衡，中藥可以有效促進(jìn)乳酸菌、雙歧桿菌、厚壁菌等益生菌的生長(zhǎng)，抑制梭桿菌、腸球菌等有害菌的繁殖，從而調(diào)節(jié)胃腸功能，常用的中藥如白術(shù)、生地黃、黃連等[13]。復(fù)方如芩連葛根湯、升降散、參芪飲、姜黃石膏湯等可以調(diào)節(jié)胃腸道菌群，通過抑制體內(nèi)LPS、膽汁酸、SCFAs等物質(zhì)的合成，提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，從而降低IR[14]。胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是胃-腸-胰島軸環(huán)節(jié)中的一種重要的腸促胰島素，GLP-1通過抑制Par-4/NF-κB信號(hào)通路，降低2型糖尿病胰島β細(xì)胞凋亡和促進(jìn)胰島素分泌功能，減輕IR[15]；益氣健脾經(jīng)典方四君子湯就是通過促進(jìn)GLP-1的分泌影響胃腸胰島軸功能從而治療2型糖尿病胰島素抵抗，方中人參與白術(shù)配伍彰顯益氣健脾之功，輔以茯苓祛濕，應(yīng)脾主運(yùn)化水濕、喜燥惡濕之理，合方具有對(duì)抗乙酰膽堿作用，能有效調(diào)整胃腸運(yùn)動(dòng)與胃腸激素，提高巨噬細(xì)胞的吞噬功能增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，更利于食物的化學(xué)消化和營(yíng)養(yǎng)吸收過程[16]。健脾清化方適用于糖尿病、糖尿病前期等多種代謝綜合征的治療，其通過調(diào)節(jié)花生四烯酸COX、LOX代謝通路, 降低血清炎癥因子12-HETE的水平，抑制9-HODE、13-HODE的形成以防止巨噬細(xì)胞脂質(zhì)積累及炎癥發(fā)展，從而提高糖耐量和胰島素耐量，調(diào)節(jié)腸道免疫細(xì)胞，降低血糖，改善IR[17]。張?jiān)傅萚18]研究參芪復(fù)方加味可以降低脾虛型2型糖尿病患者的血糖指標(biāo)，升高SOD、NO等氧化應(yīng)激指標(biāo)，明顯改善相關(guān)的中醫(yī)證候、糖代謝紊亂及IR，還可以阻斷代謝記憶并預(yù)防大血管病變。

3.3從肝論治 肝主疏泄，調(diào)控全身氣血，氣血不暢則影響機(jī)體功能，故“肝為萬(wàn)病之賊”。清代黃元御的《素靈微蘊(yùn)·消渴解》載“而消渴之病，則獨(dú)責(zé)肝木，而不責(zé)肺金”,《四圣懸樞》載“厥陰經(jīng)證為風(fēng)木之性，疏泄而枯燥，土濕水寒，木郁風(fēng)動(dòng)……肺津枯燥，則為消渴”，可知消渴病與肝有關(guān)，肝氣郁結(jié)，郁而化熱，燥熱傷津而致消渴?！峨y經(jīng)》曰“肝之積，名曰肥氣”，即肥胖是因?yàn)楦闻K積存了太多代謝不掉的糖脂，隨著生活壓力增大，越來(lái)越多的人因飲食不節(jié)、情志失調(diào)、肝氣郁結(jié)而導(dǎo)致代謝紊亂，出現(xiàn)肥胖、脂肪肝、IR等疾病?，F(xiàn)代研究表明，肝郁可導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)功能亢進(jìn)，長(zhǎng)期慢性應(yīng)激反應(yīng)使胰腺β細(xì)胞功能紊亂，糖脂代謝異常導(dǎo)致IR[19]，疏肝調(diào)肝治療尤為重要。逍遙散以柴胡疏肝解郁，使肝氣得以條達(dá)為君藥，輔以當(dāng)歸、白芍補(bǔ)血柔肝、補(bǔ)肝體而助肝用，佐以白術(shù)、茯苓、甘草使?fàn)I血生化有源，全方通過上調(diào)IRS-1/PI3K/GLUT4 信號(hào)通路的表達(dá)，調(diào)節(jié)胰島內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ESR)水平，提高慢性應(yīng)激反應(yīng)下的胰島素敏感指數(shù)(ISI)，改善IR[20]。滋水清肝飲有滋陰養(yǎng)血，清熱疏肝的功效，能顯著降低陰虛郁熱型2型糖尿病患者血糖、胰島素、HbA1c、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等指標(biāo)，明顯改善患者臨床癥狀[21]。四逆散用于肝脾不和、陽(yáng)郁厥逆之證，其通過下調(diào)肝臟內(nèi)11βHSD1/GCs/GR信號(hào)通路，合理調(diào)節(jié)肝糖原的生成和釋放，當(dāng)進(jìn)食后血糖逐漸升高時(shí)，促進(jìn)多余的葡萄糖合成糖原儲(chǔ)存在肝臟，當(dāng)機(jī)體需要能量時(shí)，又反饋性地促進(jìn)肝糖原轉(zhuǎn)化為葡萄糖釋放入血液中，使血糖保持穩(wěn)定水平，緩解IR[22]。調(diào)肝瀉火法能降低血清炎性因子水平，提高患者胰島素敏感性、降低HOMA-IR，治療2型糖尿病胰島素抵抗效果顯著[23]。

3.4從腎論治 腎為先天之本，歷來(lái)醫(yī)家推崇治腎為本?！督饏T要略》專設(shè)消渴篇，重視腎在消渴病機(jī)中的地位，提出了白虎加人參湯、文蛤散等方藥，尤其以腎氣丸治療消渴開創(chuàng)了補(bǔ)腎治消之先河。宋代《圣濟(jì)總錄·久渴》云“消渴之病，本于腎氣不足，下焦虛熱”，至明清時(shí)期，提出命門火衰不能蒸騰水氣而致口渴溲多，強(qiáng)調(diào)以蒸液潤(rùn)燥、補(bǔ)益命門為主。腎藏精主水，主生殖發(fā)育, 故與代謝分泌、遺傳因素有關(guān)的疾病當(dāng)不離乎中醫(yī)的腎，糖尿病的典型癥狀尿多、糖尿，按中醫(yī)理論當(dāng)責(zé)之于腎的固攝失司。腎氣丸是治療腎氣不足的代表方，諸藥在溫補(bǔ)腎氣的同時(shí)填補(bǔ)腎精，意在“精中求氣”，微微生火，少火生氣，趙群菊等[24]研究表明腎氣丸可通過改善胰島β細(xì)胞的功能，促進(jìn)葡萄糖、脂肪酸及氨基酸等物質(zhì)的代謝，降低FPG、血清胰島素水平，腫瘤壞死因子(TNF-α)及瘦素含量，提高血清C肽含量，從而明顯改善2型糖尿病腎陽(yáng)虛大鼠的糖脂代謝及IR狀況。六味地黃湯治以滋補(bǔ)腎之陰精為主，兼以清降虛火，該方可以提高2型糖尿病胰島素抵抗大鼠肝臟磷酸化胰島素受體底物2蛋白的表達(dá)水平，調(diào)整胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)，修復(fù)胰島細(xì)胞功能，保護(hù)胰島結(jié)構(gòu)[25]。六味地黃丸用于治療2型糖尿病腎陰虛患者，控制血糖效果確切，能緩解癥狀并改善IR[26]。玉液湯常用于治療2型糖尿病、尿崩癥等屬于氣陰兩虛者，具有益氣滋陰、固腎止渴的功效，有研究表明其能上調(diào)胰島素抵抗大鼠骨骼肌中GLUT-4mRNA的表達(dá)水平，提高胰島β細(xì)胞功能，增加胰島素敏感組織，從而改善IR，其還能增強(qiáng)血管內(nèi)皮活性同時(shí)降低大血管病變的風(fēng)險(xiǎn)[27]。

4 從病理產(chǎn)物論治2型糖尿病胰島素抵抗

4.1從痰濕論治 中醫(yī)自古就有“肥人多痰”“肥人多濕”的經(jīng)驗(yàn)之談?！端貑枴ねㄔu(píng)虛實(shí)論》曰:“消癉……肥貴人,則膏粱之疾也?！奔船F(xiàn)代人常因飲食不節(jié)，嗜肥甘厚膩，水濕痰濁內(nèi)生，體重增加和脂肪異常堆積，導(dǎo)致肥胖型2型糖尿病，皮下和內(nèi)臟的脂肪是導(dǎo)致2型糖尿病胰島素抵抗的重要因素，痰濕體質(zhì)是2型糖尿病胰島素抵抗易感體質(zhì)及病理體質(zhì)。根據(jù)中醫(yī)理論，2型糖尿病胰島素抵抗屬于“陽(yáng)微結(jié)”造成的津液分布不均，用柴胡湯及其類方“開郁布津”為其治療基本大法，這里采用的是和轉(zhuǎn)樞機(jī)之法，張仲景指出服藥后“上焦得通，津液得下，衛(wèi)氣因和”，故可以“得屎而解”，因此祛除痰濕可有效緩解IR；高麗娟[28]用大柴胡湯加減治療肥胖型2型糖尿病患者，能有效降低患者的血糖血脂、體重、HOMA-IR，升高β細(xì)胞功能指數(shù) (HOMA-β)，從而減輕患者的IR和炎癥反應(yīng)，并增強(qiáng)胰島β細(xì)胞功能，延緩病情進(jìn)展及降低并發(fā)癥的發(fā)生率。胰敏湯用于治療痰濕壅盛型2型糖尿病胰島素抵抗患者的效果明顯，能明顯提高胰島素敏感性[29]。黃連溫膽湯治療痰濕壅盛腹型2型糖尿病胰島素抵抗患者，其中黃連素可通過減少肝臟組織中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)的釋放、抑制促炎因子的表達(dá)、促進(jìn)α1-AT的分泌等途徑協(xié)助降低血糖、HOMA-IR、血脂等，減重塑形效果好[30]。葛根芩連湯出自《傷寒論》，兼具解表清里、生津散邪之功，用于治療濕熱困脾型2型糖尿病，主要是通過抑制血清內(nèi)亮氨酸、異亮氨酸及纈氨酸的代謝途徑，以PPARγ為靶點(diǎn)改善2型糖尿病模型大鼠血漿中內(nèi)源性物質(zhì)胰島素抵抗的狀態(tài)，達(dá)到良好的控制血糖和緩解IR的效果[31]。小陷胸湯清熱化痰，是治療痰熱互結(jié)的經(jīng)典方，其可能通過上調(diào)PI3K/Akt/eNOS傳導(dǎo)通路，抑制胰高血糖素信號(hào)通路，減少炎癥因子分泌，提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度、保護(hù)β細(xì)胞、清除氧自由基、抗氧化應(yīng)激和抗炎等多途徑、多靶點(diǎn)來(lái)調(diào)節(jié)糖脂代謝，提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗[32]。

4.2從血瘀論治 《血證論》載:“瘀血在里則口渴……瘀去則不渴矣?！毖鍪?型糖尿病胰島素抵抗并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展的病理基礎(chǔ)，表現(xiàn)為患者的血液高凝狀態(tài)、微血管病變、血液流變學(xué)異常、微循環(huán)障礙和動(dòng)脈粥樣硬化等。2型糖尿病是心血管疾病常見危險(xiǎn)因素及合并癥。由丹參及紅花組成丹紅注射液，具有活血化瘀功效，與口服α糖苷酶抑制劑(拜糖平)相比，其能降低2型糖尿病血瘀證患者的血液黏度，保護(hù)胰島素分泌功能，增加胰島素敏感性，改善IR[33]。有研究顯示，紅花中的紅花黃色素可通過抗炎、增強(qiáng)抗氧化的能力改善血液高凝狀態(tài)，控制血糖，降低HOMA-IR[34]，丹參通過活化血管內(nèi)皮因子改善IR[35]。許晶晶等[36]研究顯示具有益氣活血化瘀功效的黃芪桂枝五物湯，其通過抑制組胺釋放，促進(jìn)血液循環(huán)，抑制炎癥因子NO的合成，減輕機(jī)體過氧化程度，不僅可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，降糖減脂，減少IR，也可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，提高神經(jīng)敏感性，改善微循環(huán)，從而治療2型糖尿病胰島素抵抗導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變。

4.3從毒論治 2型糖尿病胰島素抵抗涉及的“毒”為臟腑失調(diào)、氣血瘀滯以致多余的代謝產(chǎn)物蘊(yùn)積體內(nèi)而化生，謂“內(nèi)毒”。西醫(yī)所謂的“糖脂毒性”由持續(xù)的高血糖和高胰島素血癥產(chǎn)生，中醫(yī)解釋為高糖郁積而化生火熱毒邪[37]；慢性炎癥反應(yīng)伴隨著2型糖尿病胰島素抵抗的全過程，hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8、細(xì)胞黏附分子等促炎因子的高濃度表達(dá)可加重人體內(nèi)外周組織對(duì)胰島素的抵抗程度[38]。黃連解毒湯主治三焦火毒熱盛證，研究表明，其對(duì)多種細(xì)菌有抑制作用，不僅可以下調(diào)IR模型大鼠的IL-1、IL-6、NO及PGE2等炎癥因子的水平，減少TNF-α的過度表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)；通過直接中和細(xì)菌毒素、提高網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能加速內(nèi)毒素的清理；還可以提高2型糖尿病模型大鼠腦內(nèi)海馬GLUT3的表達(dá), 一方面能夠增加神經(jīng)元對(duì)葡萄糖的攝入, 有利于滿足神經(jīng)活動(dòng)代謝所需能量, 另一方面, 攝入的葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后能夠通過己糖胺生物合成途徑生成UDP-Glc NAc, 導(dǎo)致tau蛋白O-Glc NAc糖基化修飾數(shù)量增多[39]。解毒通絡(luò)調(diào)肝方通過下調(diào)IRE1介導(dǎo)的ERS信號(hào)通路，抑制炎癥反應(yīng)，激活機(jī)體排毒，減少胰島β細(xì)胞凋亡及改善IR[40]。清熱解毒方治療2型糖尿病熱毒證患者能有效降低患者體內(nèi)促炎癥因子IL-6、TNF-α的表達(dá)濃度，改善IR程度，且對(duì)患者血糖波動(dòng)無(wú)不良影響，安全有效。

綜上，中醫(yī)藥治療2型糖尿病胰島素抵抗臨床療效良好。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)治療2型糖尿病胰島素抵抗有了新的認(rèn)識(shí)，不僅要求血糖達(dá)標(biāo)，還力求能夠保護(hù)胰島β細(xì)胞, 延緩并發(fā)癥的出現(xiàn)。中醫(yī)藥以臟腑及病理因素辨證論治、治標(biāo)顧本，達(dá)到標(biāo)本兼治，從根本上改善2型糖尿病胰島素抵抗，整體上延緩疾病進(jìn)展、提升患者的生活質(zhì)量。然而因個(gè)體差異的存在，病因病機(jī)理論研究不夠深入，仍需不斷地探索開拓。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。