殷云杰 陳燕春

在過(guò)去幾十年間，慢性疾病已成為人們致死的主要原因，而心血管疾病尤其是CHD位居死因的首位[1]。因此，了解CHD的發(fā)病機(jī)制，從而識(shí)別此類高危人群，對(duì)其進(jìn)行早期預(yù)防、積極治療顯得尤為重要。瘦素(leptin，LEP)是由肥胖基因(obese gene，ob)編碼的一種激素蛋白，主要在白色脂肪組織中表達(dá)。早期研究發(fā)現(xiàn)，LEP能夠抑制食物的攝取，從而控制人的食欲，達(dá)到降低體質(zhì)量的作用，是一種導(dǎo)致“厭食癥”的激素。此外，LEP還參與神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)以及肥胖等多種疾病的病理生理過(guò)程。本文將對(duì)LEP及LEP抵抗在CHD中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 CHD的發(fā)病機(jī)制

CHD是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的簡(jiǎn)稱，主要病變發(fā)生在冠狀動(dòng)脈，其主要病理生理改變?yōu)閯?dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)導(dǎo)致動(dòng)脈狹窄缺血，若出現(xiàn)急性血管堵塞，則可導(dǎo)致急性心肌梗死，病人預(yù)后不良。目前，AS的形成機(jī)制尚不清楚，主要學(xué)說(shuō)包括：脂質(zhì)沉積學(xué)說(shuō)、平滑肌細(xì)胞單克隆學(xué)說(shuō)、炎癥學(xué)說(shuō)和損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)等等。

Anitschkov和Chalatov等在1913年提出,膽固醇沉積是導(dǎo)致AS的主要原因，并用膽固醇來(lái)喂養(yǎng)家兔，結(jié)果家兔出現(xiàn)了AS。這個(gè)試驗(yàn)對(duì)AS的病因研究有著十分重要的意義，為后續(xù)研究AS的膽固醇沉積機(jī)制鋪平了道路，脂質(zhì)沉積學(xué)說(shuō)至今仍然被廣泛接受。此后，有學(xué)者提出AS產(chǎn)生的原因可能與微生物感染如細(xì)菌、病毒、支原體等有關(guān)。但是，臨床應(yīng)用抗生素治療該疾病的效果并不好[2]。隨著研究的不斷深入，炎癥假說(shuō)越來(lái)越受到人們的關(guān)注[3]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，AS形成的過(guò)程主要有單核巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、T細(xì)胞等細(xì)胞的參與[4]。各種原因引起血管內(nèi)皮損傷時(shí)，大量的單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞被招募到損傷部位，巨噬細(xì)胞能夠通過(guò)清道夫受體吞噬膽固醇，從而清除內(nèi)膜下的脂質(zhì)。Hansson[5]的研究證明免疫細(xì)胞參與了AS形成。

2 LEP及LEP抵抗

2.1 LEP的生物學(xué)特征 LEP是由ob編碼的、脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類激素，主要由167個(gè)氨基酸殘基組成。LEP在分泌入血的過(guò)程中將除去由21個(gè)氨基酸殘基組成的N端信號(hào)肽，以單體的形式存在于血漿之中，形成具有生物活性的LEP。血漿中的LEP由146個(gè)氨基酸殘基組成，分子量為16 kD[6]。研究發(fā)現(xiàn)，LEP不僅可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，還可以刺激T淋巴細(xì)胞，調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)和免疫功能。此外，LEP能夠維持正常的血脂代謝，還參與消化道潰瘍的愈合、胰腺炎的保護(hù)等過(guò)程。因此，LEP是一種具有多靶器官及廣泛功能的蛋白激素[7]。

LEP的分泌呈晝夜節(jié)律改變，且為脈沖式分泌。研究發(fā)現(xiàn)，LEP的水平與機(jī)體進(jìn)食狀態(tài)、BMI、性別、年齡、種族差異以及某些神經(jīng)激素有關(guān)。LEP在體內(nèi)主要通過(guò)腎臟降解代謝，大部分是通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，而濾過(guò)的LEP則主要在近端腎小管降解[8]。

2.2 LEP抵抗 LEP抵抗是指人體對(duì)LEP不敏感或者無(wú)反應(yīng)，主要表現(xiàn)為控制食欲或者降低體質(zhì)量的能力下降或缺失。肥胖病人血中LEP濃度與BMI呈正相關(guān)[9]。大多數(shù)肥胖者不是缺乏LEP而是存在LEP抵抗。LEP抵抗的機(jī)制目前不是十分清楚，可能有以下原因：(1)LEP運(yùn)輸功能障礙；(2)血清中存在某種與LEP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的物質(zhì)，故而減弱了對(duì)LEP的生理反應(yīng)；(3)瘦素受體(LEPR)基因突變；(4)LEP-LEPR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在缺陷。

3 LEP與CHD

3.1 LEP與LEP抵抗參與CHD的發(fā)病機(jī)制 正常人體脂肪堆積能夠引起LEP分泌增加，導(dǎo)致胰島B細(xì)胞超極化，進(jìn)而抑制胰島素分泌，同時(shí)減少脂肪同化作用，降低脂肪儲(chǔ)存；但在病理狀態(tài)下，LEPR敏感性下降引起胰島B細(xì)胞去極化狀態(tài)，反而會(huì)促進(jìn)胰島素分泌，破壞脂肪-胰島素軸調(diào)節(jié)反饋機(jī)制，導(dǎo)致高胰島素血癥的發(fā)生。由于胰島素對(duì)脂肪代謝的作用主要是促進(jìn)脂肪合成和抑制脂肪分解，而LEP對(duì)脂肪的分解作用本身也造成了胰島素抵抗。國(guó)外的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，LEP在肥胖人群中的表達(dá)水平高于非肥胖人群[10]。陳曉燕等[11]研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓與血清LEP及LEPR水平有關(guān)。以上研究表明，LEP與肥胖、高血壓、血脂紊亂、胰島素抵抗等CHD的高危因素相關(guān)。

基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，LEP能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生，參與血小板聚集，誘發(fā)血栓形成，最終導(dǎo)致CHD。血小板表面可表達(dá)LEPR，LEP與其結(jié)合后，能增強(qiáng)二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集，且呈濃度依賴性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，高瘦素血癥能增加血小板內(nèi)游離鈣離子濃度，進(jìn)而使血小板內(nèi)α顆粒和致密顆粒釋放ADP、血栓素A2等促血小板聚集物質(zhì)，并使血小板表達(dá)黏附分子受體，最終促進(jìn)血小板的黏附及聚集。

Xia等[12]認(rèn)為，LEP通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)心血管系統(tǒng)起作用，從而促進(jìn)AS的發(fā)生與發(fā)展，最終導(dǎo)致CHD。氧化應(yīng)激反應(yīng)在AS以及CHD的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。對(duì)氧磷脂酶是一類與HDL相關(guān)的酶，具有抗AS的作用。一項(xiàng)小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，小鼠注射抗氧化劑對(duì)氧磷脂酶后，受到高水平LEP抑制的Na-K-ATP酶活性升高，說(shuō)明抗氧化能拮抗LEP的作用。

AS是一類慢性炎癥性疾病。在AS的進(jìn)程中，大量的炎癥細(xì)胞及因子被激活，參與AS的發(fā)生及進(jìn)展。已有研究發(fā)現(xiàn)，LEP水平與CRP水平密切相關(guān)，而CRP參與CHD的發(fā)病機(jī)制已被證實(shí)[13]。Hribal等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在感染及炎癥的過(guò)程中，LEP水平明顯增加，提示LEP可能參與炎癥反應(yīng)，并作為一種炎癥因子發(fā)揮作用。Takahashi等[15]的研究還發(fā)現(xiàn)，他汀治療后的CHD病人體內(nèi)的LEP水平顯著下降，但這種他汀治療降低LEP水平的同時(shí)能否降低心血管事件仍需要進(jìn)一步探究。

3.2 LEP及LEPR基因多態(tài)性與CHD的關(guān)系 全基因組關(guān)聯(lián)研究已發(fā)現(xiàn)大量CHD發(fā)病相關(guān)的易感位點(diǎn)。由于LEP與多種心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)，LEP及LEPR基因多態(tài)性受到學(xué)者們的關(guān)注。趙勇等[16]的研究表明，ob啟動(dòng)子G-2548A的多態(tài)性與CHD的易感性有關(guān)，A等位基因可能是CHD發(fā)病的遺傳易感因素。此外，另一項(xiàng)針對(duì)ob多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)，ob啟動(dòng)子C2549A基因多態(tài)性位點(diǎn)AA基因型與早發(fā)CHD的易感性有關(guān)，可能是早發(fā)CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)基因[17]。最近一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)北方漢族人群ob多態(tài)性與CHD發(fā)病關(guān)系的研究表明，obrs2167270和rs7799039基因多態(tài)性與CHD的發(fā)病相關(guān)[18]。然而，國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，obrs2167270與南方漢族人群CHD的發(fā)病無(wú)關(guān)[19]。

LEPR基因遺傳變異最早在肥胖病人中被發(fā)現(xiàn)，隨后有研究表明，CHD與LEPR基因遺傳變異密切相關(guān)。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，LEPR基因rs1137101、rs1137100和rs6700896與CHD及其相關(guān)危險(xiǎn)因素密切相關(guān)[20]。

LEP及LEPR的基因多態(tài)性可能導(dǎo)致血清LEP水平的變化，從而參與CHD的發(fā)病，也可能影響個(gè)體對(duì)CHD的易感性。到目前為止，尚未有大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證LEP及LEPR的基因多態(tài)性與CHD發(fā)病的潛在關(guān)聯(lián)。關(guān)于LEP及LEPR的基因多態(tài)性與CHD的關(guān)系尚需要進(jìn)一步研究。

3.3 LEP與CHD預(yù)后的關(guān)系 已有研究表明，LEP水平升高與CHD病人冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度及不良心臟事件的發(fā)生相關(guān)。一項(xiàng)研究共納入382例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病人，觀察其主要不良心血管事件發(fā)生情況，并分析LEP水平與心血管事件的相關(guān)性。其多變量Cox回歸分析結(jié)果顯示，LEP和狹窄>50%的冠狀動(dòng)脈血管數(shù)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病人不良心血管事件的獨(dú)立影響因素[21]。提示LEP水平可作為預(yù)測(cè)CHD不良預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)，但其機(jī)制仍需要深入研究。

4 總結(jié)

LEP作為一種激素蛋白參與多種疾病的發(fā)生及發(fā)展。近年來(lái)，LEP在CHD中的作用受到了研究者們的關(guān)注。目前研究表明，LEP通過(guò)多種機(jī)制參與CHD的發(fā)生、發(fā)展，包括促進(jìn)內(nèi)皮功能紊亂，導(dǎo)致血小板聚集、血栓形成，同時(shí)參與體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)等。此外，也有大量的研究發(fā)現(xiàn)，LEP及其受體基因遺傳變異可能參與該過(guò)程，這些證據(jù)也進(jìn)一步說(shuō)明LEP在CHD進(jìn)程中的關(guān)鍵作用。深入研究LEP在CHD中的作用能完善AS的發(fā)生及進(jìn)展的機(jī)制，從而為臨床干預(yù)動(dòng)脈粥樣斑塊形成與消退提供新的策略。