王斯 魏欣 肖乾鳳 陳曉平

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科，四川 成都 610041)

心肌炎是指心肌的炎癥性疾病，以心肌細(xì)胞壞死和間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤為主要表現(xiàn)。心肌炎的臨床表現(xiàn)多樣，包括急性冠脈綜合征樣表現(xiàn)、新發(fā)或惡化的心力衰竭、慢性心力衰竭以及一些危及生命的情況包括惡性心律失常、猝死、心源性休克以及左心室功能嚴(yán)重受損等[1]。心肌炎好發(fā)于年輕患者，但任何年齡均可發(fā)病[1]。由于心肌炎臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性，且目前尚缺乏對心肌炎診斷金標(biāo)準(zhǔn)的共識，以及各中心對心內(nèi)膜心肌活檢(endomyocardial biopsy，EMB)的可獲得性和解釋不同，心肌炎的確切發(fā)病率尚不清楚[2]。2006—2011年日本全國臨床調(diào)查資料顯示，兒童的心肌炎年發(fā)病率為0.3/100 000[3]，成人的心肌炎發(fā)病率尚未見報(bào)道。根據(jù)病因、臨床表現(xiàn)及組織學(xué)特點(diǎn)，心肌炎有不同的分類方式，不同類型的心肌炎，治療方案不完全一致。

1 心肌炎的分類

1.1 根據(jù)病因分類

根據(jù)病因不同，心肌炎可分為感染性和非感染性。感染性心肌炎可由病毒、細(xì)菌、真菌、原蟲、寄生蟲、螺旋體和立克次體等感染引起；非感染性心肌炎可由免疫/自身免疫介導(dǎo)或藥物及有毒物質(zhì)所致。免疫/自身免疫介導(dǎo)的心肌炎包括與自身抗原[感染陰性的淋巴細(xì)胞性心肌炎(lymphocytic myocarditis,LM)或巨細(xì)胞性心肌炎(giant cell myocarditis,GCM)]相關(guān)、與免疫介導(dǎo)或自身免疫性/自身炎性疾病(炎癥性肌病、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎等)相關(guān)、同種抗原(心臟移植排斥反應(yīng))以及過敏原(天花和破傷風(fēng)類毒素疫苗接種)所致等。其他已知的原因包括重金屬、輻射，蝎子、蜜蜂、黃蜂刺傷，蛇和蜘蛛咬傷等[2]。在北美和歐洲，病原學(xué)診斷最常見的原因是病毒[1，4]，除了經(jīng)典的腸道病毒(柯薩奇病毒B組最常見)，心肌炎樣本中還發(fā)現(xiàn)了其他病毒的基因組，包括人類細(xì)小病毒B19、EB病毒、人類皰疹病毒6型、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、流感病毒、丙型肝炎病毒與人類免疫缺陷病毒等[5-8]。在非洲、亞洲和南美，病原學(xué)數(shù)據(jù)仍缺乏。

1.2 根據(jù)臨床表現(xiàn)分類

根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，心肌炎可分為暴發(fā)性心肌炎、急性心肌炎和慢性心肌炎[9]。暴發(fā)性心肌炎是最為嚴(yán)重的一種類型，起病急驟，進(jìn)展迅速，很快出現(xiàn)嚴(yán)重心力衰竭、循環(huán)衰竭(低血壓或心源性休克)以及各種類型惡性心律失常，并可伴有呼吸衰竭和肝腎功能衰竭，通常需使用血管活性藥物、正性肌力藥物來維持基本循環(huán)，或需機(jī)械循環(huán)和呼吸輔助治療。暴發(fā)性心肌炎是一個(gè)臨床診斷而非組織學(xué)診斷，需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查綜合判斷[10]。相比之下，急性心肌炎患者癥狀不典型，血流動力學(xué)障礙程度較輕，心肌炎癥程度變異性較大[11-12]。慢性心肌炎可由暴發(fā)性心肌炎/急性心肌炎遷延而來，活檢提示持續(xù)性炎癥改變，患者最終可能會發(fā)展為心功能不全。有的患者起病隱匿，在出現(xiàn)心力衰竭時(shí)發(fā)現(xiàn)心肌炎癥性改變。

1.3 根據(jù)組織學(xué)特點(diǎn)分類

根據(jù)浸潤炎癥細(xì)胞的組成和分布、心肌損傷的組織學(xué)類型和程度以及炎癥累及的部位不同，心肌炎可分為LM、GCM、嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎、心臟結(jié)節(jié)病、中性粒細(xì)胞性心肌炎以及組織病理學(xué)難以分類型[2]。

1.3.1 LM

LM是最常見的組織學(xué)亞型，占到暴發(fā)及非暴發(fā)性心肌炎的70%以上[13]。其特征是心肌的炎性浸潤以單核細(xì)胞為主，其中T淋巴細(xì)胞占主導(dǎo)，巨噬細(xì)胞的表現(xiàn)多樣?？赡艽嬖谏倭恐行粤＜?xì)胞、漿細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞，但通常很少。病毒感染是LM的常見病因，可在30%～40%的病例中，通過逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)檢測到病毒基因組[14]。一些自身免疫性疾病累及心臟，也會表現(xiàn)為LM，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化、炎性肌肉疾病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。程序性細(xì)胞死亡蛋白-1及其配體抑制劑相關(guān)心肌炎、同種異體心臟急性細(xì)胞排斥反應(yīng)也是以淋巴細(xì)胞浸潤為主[15-17]。

1.3.2 GCM

GCM是一種嚴(yán)重的病變，占到暴發(fā)性心肌炎的14.5%，非暴發(fā)性心肌炎的3.6%[12]。其特征是廣泛的混合性炎性浸潤，主要由巨噬細(xì)胞組成，其次是大量的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞來源的多核巨細(xì)胞，典型的呈彌散分布，嗜酸性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞較少表達(dá)[18]。這種類型的心肌炎通常是自身免疫性的[19-20]，是一種獨(dú)特的臨床病理形態(tài)，炎性細(xì)胞包圍并直接攻擊心肌細(xì)胞，心肌損傷廣泛且呈多灶性，常為暴發(fā)性起病，以預(yù)后不良為特征，可導(dǎo)致心源性猝死。

1.3.3 嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎

嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎與多種疾病/狀態(tài)相關(guān)，占到暴發(fā)性心肌炎的11.5%，非暴發(fā)性心肌炎的18.1%[13]。其病因包括：過敏反應(yīng)；免疫介導(dǎo)性疾病，如Churg-Strauss綜合征；特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征；非血液系統(tǒng)惡性腫瘤；寄生蟲感染和藥物/疫苗等。共同的特征是嗜酸性粒細(xì)胞性細(xì)胞浸潤，它可能是主要的炎性成分，也可能是混合炎癥的一部分[21]。壞死性嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎是其中最嚴(yán)重、最具侵襲性的類型，其特點(diǎn)是廣泛的心肌壞死和彌漫性間質(zhì)炎癥，主要由嗜酸性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、散在的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成。

1.3.4 心臟結(jié)節(jié)病

心臟結(jié)節(jié)病多為隱匿性起病，占到暴發(fā)性心肌炎的1.2%，非暴發(fā)性心肌炎的7.2%[13]。和GCM類似，心臟結(jié)節(jié)病有獨(dú)特的組織病理學(xué)特征，在遵循臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)上，一般可由病理學(xué)家明確診斷。組織學(xué)表現(xiàn)與心外結(jié)節(jié)病完全相同，典型表現(xiàn)為形態(tài)良好的、分離的上皮樣肉芽腫，通常有巨細(xì)胞，周圍有T淋巴細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞在早期可大量存在。肉芽腫的特征是非壞死性的，巨細(xì)胞可能包含舒曼小體和星狀小體。

1.3.5 中性粒細(xì)胞性心肌炎

中性粒細(xì)胞性心肌炎是細(xì)菌性心肌炎的一種少見的組織學(xué)類型，通常見于免疫缺陷患者。中性粒細(xì)胞是炎性浸潤的主要組成部分，可在心肌細(xì)胞周圍斑片狀分布，或在微膿腫內(nèi)聚集，可導(dǎo)致顯著的心肌細(xì)胞損傷。中性粒細(xì)胞性心肌炎可由廣泛的細(xì)菌性肺炎擴(kuò)散引起，也可由細(xì)菌性心內(nèi)膜炎引起[22]。在真菌性心肌炎中也可發(fā)現(xiàn)嗜中性微膿腫伴大量心肌壞死或壞死性炎癥。

2 心肌炎的診斷

根據(jù)2013年ESC的心肌炎診治共識，心肌炎的臨床表現(xiàn)包括：急性胸痛、心包炎或假缺血；新發(fā)(3個(gè)月以內(nèi))或惡化的休息或運(yùn)動時(shí)呼吸困難和/或疲勞，伴有或不伴有左/右心衰竭癥狀；亞急性/慢性(>3個(gè)月)或惡化的休息或運(yùn)動時(shí)呼吸困難和/或疲勞，伴有或不伴有左/右心衰竭癥狀；心悸和/或不明原因的心律失常癥狀和/或暈厥和/或心源性猝死；不明原因心源性休克。心肌炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：新發(fā)的心電圖變化；心肌損傷標(biāo)志物如肌鈣蛋白T/肌鈣蛋白I升高；心臟彩超或心臟磁共振顯示心臟的結(jié)構(gòu)和功能異常；心臟磁共振顯示典型心肌炎性水腫和/或釓劑延遲增強(qiáng)。如果臨床表現(xiàn)≥1項(xiàng)且不同類別的診斷標(biāo)準(zhǔn)≥1項(xiàng)，排除冠狀動脈疾病和已知的可解釋該綜合征的既往心血管疾病或心外原因，可診斷臨床懷疑的心肌炎。如果患者無癥狀，應(yīng)符合2項(xiàng)以上的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有臨床懷疑的心肌炎患者應(yīng)該考慮行冠狀動脈造影和EMB。EMB獲得的組織應(yīng)該進(jìn)行進(jìn)一步的組織學(xué)、免疫組化及聚合酶鏈反應(yīng)分析[1]。

但目前也有觀點(diǎn)認(rèn)為，心肌炎患者常規(guī)進(jìn)行EMB并不合理。盡管EMB有一套安全的程序，但仍是一個(gè)侵入性檢查，只有在預(yù)期對治療和預(yù)后分層有重大影響時(shí)可考慮進(jìn)行。比如當(dāng)懷疑心肌受累與全身性炎癥或自身免疫性疾病有關(guān)，或懷疑有巨細(xì)胞性、嗜酸性或中毒性心肌炎時(shí)，EMB的發(fā)現(xiàn)可能是至關(guān)重要的[2，23-24]。

3 心肌炎的治療進(jìn)展

3.1 對癥支持治療

心肌炎的常規(guī)治療以對癥支持為主。無論臨床表現(xiàn)、治療、年齡和性別，患者必須至少6個(gè)月避免競技和休閑體育活動[1]。以心力衰竭為主要表現(xiàn)的心肌炎，在常規(guī)藥物治療無效的基礎(chǔ)之上，需進(jìn)行器械支持治療，包括主動脈內(nèi)球囊反搏、體外膜肺氧合及心室輔助裝置。對于殘余左心室功能不全的患者，可長期使用β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑。目前尚無關(guān)于心肌炎合并心律失常的具體治療建議，合并緩慢性心律失常，可予以臨時(shí)起搏器過渡，合并室性心律失常，治療方法可遵循標(biāo)準(zhǔn)的室性心律失常管理和猝死預(yù)防指南。由于心肌炎常能完全治愈，因此永久起搏器以及植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的適應(yīng)癥尚有爭議。對于有殘留心功能障礙或心律失常的患者，植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器一般在晚期植入。

3.2 免疫抑制治療

心肌炎的臨床表現(xiàn)多樣，同種臨床表現(xiàn)的心肌炎可由不同的病因所致，也可有不同的組織學(xué)類型，需結(jié)合病因、臨床表現(xiàn)和組織學(xué)類型制定進(jìn)一步治療方案。由于免疫/自身免疫在心肌炎的發(fā)生和發(fā)展中起到了重要作用，免疫抑制治療是心肌炎病因?qū)W治療的重點(diǎn)。

對于暴發(fā)性心肌炎，既往研究表明，免疫抑制治療不帶來獲益[9]。但隨著組織學(xué)類型的細(xì)分，免疫抑制劑在暴發(fā)性心肌炎中使用的證據(jù)逐漸增多。不同組織學(xué)類型的暴發(fā)性心肌炎，免疫抑制劑的使用推薦存在差異[14]。針對GCM，可使用甲基強(qiáng)的松龍1 000 mg/d，3 d后換用口服強(qiáng)的松60 mg/d，使用15 d，最后減量至10 mg/d，使用6～10周，聯(lián)合抗胸腺細(xì)胞球蛋白和環(huán)孢霉素；針對嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎，使用甲基強(qiáng)的松龍1 000 mg/d，3 d后換用口服強(qiáng)的松1 mg/(kg·d)，并逐漸減少[25]，其他免疫抑制劑的使用也有報(bào)道(如硫唑嘌呤或靜脈注射環(huán)磷酰胺)[26]；針對心臟結(jié)節(jié)病，一線治療包括單獨(dú)靜脈注射皮質(zhì)類固醇或與硫唑嘌呤或甲氨蝶呤聯(lián)合使用[27]，無反應(yīng)可使用環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗；與系統(tǒng)性免疫疾病相關(guān)的心肌炎也推薦使用免疫抑制劑[1]。針對病毒感染后暴發(fā)性LM，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的免疫抑制治療流程，免疫抑制治療的作用仍存在爭議[28-29]。目前的經(jīng)驗(yàn)來源于成人患者中使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療的個(gè)案報(bào)到[30-31]。但基于實(shí)驗(yàn)鼠模型發(fā)現(xiàn)非特異性抗炎療法(或低劑量類固醇)有妨礙病毒清除的風(fēng)險(xiǎn)[32]，2020 AHA暴發(fā)性心肌炎共識中指出，對于暴發(fā)性LM，在給予免疫抑制治療之前，需排除病毒感染[14]。

然而，暴發(fā)性心肌炎起病急驟，進(jìn)展迅速，需盡快診斷和治療?？紤]到EMB的及時(shí)性、可獲得性和安全性，暴發(fā)性心肌炎急性期以EMB結(jié)果指導(dǎo)治療存在一定困難。在187例心肌炎患者的隊(duì)列中，只有50例(27%)進(jìn)行了EMB，從入院到EMB的中位數(shù)時(shí)間為2 d[33]。等待EMB結(jié)果可能錯過暴發(fā)性心肌炎的最佳治療時(shí)間。2013年一項(xiàng)薈萃分析總結(jié)了應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療病毒性心肌炎的8個(gè)臨床試驗(yàn)共計(jì)719例患者[34]，結(jié)果顯示使用糖皮質(zhì)激素治療可使病毒性心肌炎患者的心室功能改善更明顯，病毒復(fù)制并未增加。因此，中國2017年成人暴發(fā)性心肌炎診斷與治療中國專家共識中提到，所有暴發(fā)性心肌炎患者均應(yīng)盡早給予糖皮質(zhì)激素進(jìn)行免疫抑制治療。建議使用甲基強(qiáng)的松龍200 mg/d，3～5 d后依情況減量[10]。不推薦在心肌炎急性期進(jìn)行EMB，但在病情允許時(shí)及好轉(zhuǎn)后做活檢能幫助發(fā)現(xiàn)病原和研究發(fā)病機(jī)制[10]。

對于非暴發(fā)性急性心肌炎，病因治療的方案與暴發(fā)性心肌炎類似。在無禁忌癥的情況下，對確診自身免疫性心肌炎(如感染陰性)的患者，包括GCM、心臟結(jié)節(jié)病以及已知的自身免疫性疾病引起的心肌炎，可進(jìn)行免疫抑制治療；對于伴有心功能障礙和/或心律失常的感染陰性的嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎或中毒性心肌炎患者，可使用激素；個(gè)別對標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)的感染陰性的難治性LM患者在無禁忌證的情況下，可考慮免疫抑制治療。但免疫抑制治療應(yīng)該在EMB(通過聚合酶鏈反應(yīng))排除急性感染后才能開始[1]。

針對慢性心肌炎，一項(xiàng)納入85例慢性心肌炎患者的研究表明，在無病毒感染確切證據(jù)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用類固醇和硫唑嘌呤治療6個(gè)月，激素治療組顯著改善左心室射血分?jǐn)?shù)，減少左心室大小和容積，無嚴(yán)重不良反應(yīng)[35]，最近的一項(xiàng)回顧性研究也驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)[36]。因此，在慢性心肌炎患者中，排除EMB的活動性病毒感染后，在標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭和抗心律失常治療的基礎(chǔ)上，可考慮聯(lián)合強(qiáng)的松6個(gè)月[1 mg/(kg·d)，1個(gè)月；0.33 mg/(kg·d)，5個(gè)月]和硫唑嘌呤[2 mg/(kg·d)，6個(gè)月]進(jìn)行治療[35-36]。

但目前仍缺乏大樣本多中心的以心肌炎病因及組織學(xué)分類為導(dǎo)向展開治療的研究，各中心對心肌炎的治療措施并不一致。最新的一項(xiàng)納入220例心肌炎患者的研究表明，對于暴發(fā)性心肌炎，免疫抑制劑的使用率為66.8%，對于非暴發(fā)性心肌炎，免疫抑制治療的使用率為58.5%[13]，但免疫抑制劑使用的具體方案存在較大差別。EMB在指導(dǎo)心肌炎病因治療中的地位及時(shí)機(jī)仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證[37]。

4 心肌炎的預(yù)后及未來研究方向

心肌炎的預(yù)后取決于其病因、臨床表現(xiàn)和組織學(xué)類型。約50%的急性心肌炎患者在2～4周恢復(fù)，但約25%的病例發(fā)展為持續(xù)的心功能障礙，12%～25%的病例會急劇惡化或死亡或進(jìn)展至需心臟移植的晚期擴(kuò)張型心肌病患者[1，5-6，12]。既往研究認(rèn)為，暴發(fā)性心肌炎患者在存活后，心功能可完全恢復(fù)[9]，但最新的隊(duì)列研究表明，暴發(fā)性心肌炎患者的短期及長期心臟死亡率和心臟移植率都顯著高于非暴發(fā)性心肌炎患者[13，33]，組織學(xué)類型和入院心電圖QRS波群增寬>120 ms是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。

隨著心肌活檢技術(shù)的進(jìn)步及安全性的提高，心肌炎的診斷及治療將逐步進(jìn)入精準(zhǔn)化階段，在有條件的情況下，免疫抑制方案需進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化評估和前瞻性監(jiān)測。利用病毒基因組分析和免疫組織化學(xué)標(biāo)記來指導(dǎo)暴發(fā)性心肌炎治療在歐洲越來越普遍。以心電圖和實(shí)時(shí)心臟磁共振指導(dǎo)減少活檢取樣錯誤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。EMB的安全性隨著更小、更靈活的生物切片而提高。特異性抗病毒藥物和免疫表型靶向免疫調(diào)節(jié)(在病毒基因組陰性患者中)的試驗(yàn)已提出。這些試驗(yàn)的結(jié)果和技術(shù)進(jìn)步將會影響心肌炎的管理，有望改善患者的預(yù)后[14]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。