王燕清，孟祥慧

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院皮膚科，黑龍江 牡丹江 157011)

帶狀皰疹是由水痘帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)重新激活導(dǎo)致的疾病，因VZV具有親皮膚性和嗜神經(jīng)性，臨床癥狀常為單側(cè)帶狀分布的簇集性皰疹和神經(jīng)痛。據(jù)報(bào)道[1]帶狀皰疹在人群中發(fā)病率為3‰～5‰，超過95%的50歲以上的患者有急性帶狀皰疹相關(guān)的疼痛；60%～70%的患者在疾病發(fā)作后一個(gè)月仍有持續(xù)性疼痛，全世界范圍內(nèi)終生患病率為25%～50%；且40%的患者認(rèn)為他們的疼痛很嚴(yán)重，患者住院率為0.002‰～0.025‰，并呈逐年上升趨勢[2]，嚴(yán)重影響患者的身心健康及生活質(zhì)量，也增加了國家醫(yī)療衛(wèi)生健康壓力。帶狀皰疹一般通過典型的皮損及神經(jīng)痛而診斷，通常予以早期抗病毒、抗炎、止痛、營養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、物理療法如中波紫外線及神經(jīng)阻滯等輔助療法。其中，早期診斷與及時(shí)規(guī)范化抗病毒治療是極其重要的。但常規(guī)治療方式對于較快控制患者病情進(jìn)展有一定局限性，尤其是頭面部帶狀皰疹，而糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是治療面神經(jīng)病毒性炎癥的最佳選擇[1]，且根據(jù)相關(guān)臨床研究、循證醫(yī)學(xué)顯示[3-6]，帶狀皰疹早期在足量抗病毒治療基礎(chǔ)上聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療可明顯縮短皮損的愈合時(shí)間及疼痛緩解時(shí)間，減輕急性期疼痛，提高患者生活質(zhì)量，多作為帶狀皰疹常規(guī)療法的輔助治療。但免疫力低下的患者更容易患帶狀皰疹，鑒于糖皮質(zhì)激素抑制免疫的副作用，其用于治療帶狀皰疹及相關(guān)疾病仍存在一定爭議，本文就糖皮質(zhì)激素治療帶狀皰疹的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用情況、及在帶狀皰疹相關(guān)疾病的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 糖皮質(zhì)激素用于帶狀皰疹的作用機(jī)制

糖皮質(zhì)激素是甾體激素，主要成分為皮質(zhì)醇，其抗炎機(jī)制[7]為：在生理情況下，糖皮質(zhì)激素在細(xì)胞膜上擴(kuò)散并與糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR)的α形式結(jié)合。結(jié)合后，GR-糖皮質(zhì)激素復(fù)合物易位至細(xì)胞核，并以多種方式發(fā)揮其抗炎作用。在細(xì)胞核內(nèi)，GR并與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)基因啟動(dòng)子區(qū)域的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件結(jié)合，從而啟動(dòng)抗炎基因，這些基因包括編碼β2腎上腺素能受體的基因和絲裂原激活蛋白(mitogen-activated protein,MAP)激酶磷酸酶-1，后者可抑制 MAP激酶，從而關(guān)閉促炎基因的表達(dá)。此外，活化的GR可通過募集組蛋白脫乙酰基酶2來增加組蛋白脫乙?；饔?，從而導(dǎo)致被活化B細(xì)胞核因子κ輕鏈增強(qiáng)劑活化的促炎基因的表達(dá)減少。最后，糖皮質(zhì)激素還可以直接增強(qiáng)促炎基因的 mRNA的降解，例如腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)-α等。通過抑制炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子釋放，及時(shí)清除氧自由基，對局部血液循環(huán)也能起到有效的調(diào)節(jié)，有利于神經(jīng)水腫的緩解；通過穩(wěn)定溶酶體膜可以起到抑制溶酶體酶釋放的作用，進(jìn)而可減輕組織損傷；同時(shí)糖皮質(zhì)激素可以抑制某些細(xì)胞因子的表達(dá)抑制一氧化氮合酶mRNA和活性氮介質(zhì)的釋放。亦有研究認(rèn)為[8]，糖皮質(zhì)激素可能通過影響細(xì)胞增殖和凋亡通路中的效應(yīng)分子發(fā)揮其抗凋亡作用，維持細(xì)胞數(shù)量的穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)損傷組織的恢復(fù)。而眾所周知，帶狀皰疹是由潛伏并持續(xù)存在于感覺背根神經(jīng)節(jié)和顱神經(jīng)節(jié)中的水痘帶狀皰疹病毒的重新激活引起的，在體外已證明VZV減少了自然殺傷細(xì)胞(其重要功能是分泌免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子)分泌γ干擾素和 TNF[9]，而TNF對VZV復(fù)制具有強(qiáng)烈的抑制作用[10]。并且通過研究表明[11]，在早期有效抗病毒等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，能夠更好地降低機(jī)體炎癥水平，減輕組織損傷及神經(jīng)水腫，有效抑制炎癥后期毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，防止粘連及瘢痕形成，從而減輕患者疼痛。

2 糖皮質(zhì)激素治療帶狀皰疹的臨床應(yīng)用情況

根據(jù)目前國內(nèi)已有報(bào)道顯示，應(yīng)用于帶狀皰疹治療的糖皮質(zhì)激素種類有醋酸潑尼松片(強(qiáng)的松)、地塞米松注射液、復(fù)方倍他米松注射液，使用劑量及療程參差不一，具體使用情況如下：醋酸潑尼松片口服10～60 mg/d，驟?；蛑饾u減量，使用3～30 d。地塞米松注射液靜脈注射 5～20 mg/d，驟?；蛑饾u減量，使用8～10 d。復(fù)方倍他米松注射液肌肉注射1 mL(7 mg)/d，驟停，使用3～10 d，其中地塞米松注射液及復(fù)方倍他米松注射液常與利多卡因注射液、甲鈷胺注射液或維生素B12注射液聯(lián)用，通過皮內(nèi)注射(包括神經(jīng)阻滯或穴位注射)用于帶狀皰疹治療，使用3～7 d。趙陽[12]等指出：通常主張?jiān)谧懔靠共《舅幬飸?yīng)用的基礎(chǔ)上，病變早期(出疹5 d以內(nèi))的50歲以上中老年患者出現(xiàn)皮損較重，疼痛明顯時(shí)，排除禁忌證后適當(dāng)使用中小劑量激素作為輔助療法，成人起始劑量潑尼松為30～40 mg/d，分2～3次口服，每7 d減少10 mg左右，3 周為一個(gè)療程。

2.1 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用時(shí)機(jī)根據(jù)已報(bào)道的文獻(xiàn)顯示，糖皮質(zhì)激素多在帶狀皰疹患病早期使用。趙陽[12]認(rèn)為應(yīng)于出疹5 d以內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素，根據(jù)劉廣果[13]等人的臨床研究顯示：病程1～3 d內(nèi)組、3～7 d內(nèi)組相較于病程7 d以上組，聯(lián)用糖皮質(zhì)激素治療老年人帶狀皰疹，發(fā)病時(shí)間7 d以內(nèi)組更能有效地減輕帶狀皰疹神經(jīng)痛和減少帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛( postherpetic neuralgia，PHN)的產(chǎn)生。王英夫[14]等人的臨床研究顯示，在抗病毒治療等常規(guī)療法基礎(chǔ)上聯(lián)用糖皮質(zhì)激素，將發(fā)病時(shí)間少于7 d組與超過7 d組進(jìn)行比較，前者帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛發(fā)生率明顯低于后者(8.33%<18.33%)，但同時(shí)也顯示聯(lián)用糖皮質(zhì)激素的患者的皮損愈合時(shí)間與常規(guī)療法組并無顯著性差異，同其他學(xué)者的研究結(jié)果并不完全一致。盛彩虹[15]等人的研究觀察顯示對帶狀皰疹病程在7 d內(nèi)的患者使用常規(guī)療法聯(lián)用糖皮質(zhì)激素治療與病程超過7 d的的患者的療效相比，前者能明顯縮短皮損的愈合時(shí)間及減輕急性期神經(jīng)痛；且發(fā)病7 d后患者使用聯(lián)合治療的療效與單用常規(guī)治療的療效相比，無顯著性差異。綜上，提示應(yīng)在排除糖皮質(zhì)激素使用禁忌癥后盡早使用糖皮質(zhì)激素，且病程超過7 d的帶狀皰疹患者不建議使用糖皮質(zhì)激素輔助治療，但目前現(xiàn)有報(bào)道的病例數(shù)目較少，仍需更大樣本量的臨床研究來進(jìn)一步探討帶狀皰疹患者使用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用時(shí)機(jī)。

2.2 糖皮質(zhì)激素的治療劑量根據(jù)鄭捷[16]的糖皮質(zhì)激素的基因效應(yīng)觀點(diǎn)，以潑尼松為例，臨床上可將糖皮質(zhì)激素分為“小劑量：≤7.5 mg/d”、“中等劑量:7.5～30 mg/d”、“大劑量 30～100 mg/d”、“超大劑量>100 mg/d”、“沖擊療法>250 mg/d”。同樣以潑尼松為例，以人體的體重為基礎(chǔ)的糖皮質(zhì)激素分為：小劑量：<0.5 mg/(kg·d)，中等劑量：0.5～1 mg/(kg·d)，大劑量：>1 mg/(kg·d)。按照上述標(biāo)準(zhǔn)，目前國內(nèi)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于帶狀皰疹的聯(lián)合治療中的使用劑量多為中等劑量、大劑量。有部分學(xué)者通過對帶狀皰疹患者設(shè)計(jì)不同劑量的糖皮質(zhì)激素，同時(shí)聯(lián)合抗病毒治療等常規(guī)治療方法，觀察臨床療效，其中張英偉[17]通過觀察患者的炎性因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平，設(shè)置三組患者在抗病毒治療基礎(chǔ)上分別予以潑尼松20 mg/d、40 mg/d、60 mg/d 口服治療，療程均為2周，發(fā)現(xiàn)潑尼松60 mg/d組患者血清IL-6、IL-10 水平均明顯低于另外兩組，潑尼松40 mg/d組患者血清IL-6、IL-10 水平低于潑尼松20 mg/d組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示抗病毒治療聯(lián)用大劑量糖皮質(zhì)激素輔助治療帶狀皰疹療效更佳。鄧茂[18]通過觀察眼帶狀皰疹患者的臨床表現(xiàn)變化，設(shè)置兩組患者在抗病毒治療基礎(chǔ)上分別聯(lián)用潑尼松30 mg/d、60 mg/d口服治療，療程均為7 d，發(fā)現(xiàn)潑尼松60 mg/d組的水腫消退時(shí)間及疼痛減輕時(shí)間明顯少于潑尼松30 mg/d組，且未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。孫小云[19]設(shè)置潑尼松20 mg/d組、潑尼松40 mg/d組，療程均為14 d，通過聯(lián)合抗病毒治療觀察帶狀皰疹治療的臨床療效得出的結(jié)論一致，即潑尼松40 mg/d組在止皰時(shí)間、水泡消失時(shí)間、結(jié)痂時(shí)間、脫痂時(shí)間與潑尼松20 mg/d組比較明顯較短(P<0.05)。但黃巍[20]等人通過觀察抗病毒藥物聯(lián)合潑尼松治療帶狀皰疹的臨床療效設(shè)置三組潑尼松劑量：15 mg/d、30 mg/d、60 mg/d，發(fā)現(xiàn)三組在止皰時(shí)間、皰疹消退時(shí)間、治療后疼痛緩解評分上無顯著性差異,發(fā)疹后1個(gè)月時(shí)評價(jià)PHN發(fā)生率,各組亦無顯著性差異。雖然在平均止痛時(shí)間上潑尼松60 mg/d組較另外兩組有一定的縮短(P<0.05),但對預(yù)后并無明顯影響。表明在各項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo)上大劑量潑尼松并不比小劑量有更大的治療優(yōu)勢。綜上所述，目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素對帶狀皰疹患者治療的使用劑量的研究結(jié)果并不完全一致，部分報(bào)道顯示大劑量糖皮質(zhì)激素輔助治療帶狀皰疹的臨床療效更顯著，且降低相關(guān)炎癥因子水平方面更明顯，亦有部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的使用劑量差異對治療帶狀皰疹療效方面無顯著差異，可見仍需更多的臨床數(shù)據(jù)及科學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來進(jìn)一步探討對帶狀皰疹患者更為適合的糖皮質(zhì)激素使用劑量。

2.3 糖皮質(zhì)激素的治療療程目前國內(nèi)已報(bào)道的用于治療帶狀皰疹患者中糖皮質(zhì)激素的使用療程參差不一，有3 d、5 d、7 d、12 d、14 d、30 d不等，亦有部分醫(yī)師使用至臨床治愈，且均取得滿意療效，可見臨床上并沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。趙陽[12]等認(rèn)為對排除禁忌癥的帶狀皰疹患者可在疾病早期予以中小劑量糖皮質(zhì)激素治療，并在3周內(nèi)逐漸減量可以減輕炎癥水腫、阻止對神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)纖維的毒性和破壞作用，減少PHN的發(fā)生。綜上，糖皮質(zhì)激素輔助治療帶狀皰疹的使用時(shí)機(jī)、治療劑量及療程，并沒有統(tǒng)一的推薦使用方案，尚需更多有力的臨床數(shù)據(jù)及科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)來進(jìn)一步完善。

3 展望

綜上所述，對于帶狀皰疹患者，應(yīng)盡早在使用抗病毒藥物治療的前提下，對于發(fā)病早期的患者，尤其是頭面部帶狀皰疹患者，排除糖皮質(zhì)激素使用禁忌癥，聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。對于糖皮質(zhì)激素輔助治療帶狀皰疹的治療劑量及使用療程，目前并沒有統(tǒng)一的推薦使用方案，但使用時(shí)間不宜過久，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者具體病情進(jìn)行評估和權(quán)衡后同患者商議后做出選擇，并且在帶狀皰疹治療期間，臨床醫(yī)師應(yīng)密切觀察糖皮質(zhì)激素使用后的不良反應(yīng)問題。總之，帶狀皰疹系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素，尚需更多有力的臨床數(shù)據(jù)及科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)來進(jìn)一步研究。