熊 琦，辛玲麗，宋 琪，楊 波△

(1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科，北京 100853;2.中國(guó)人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心婦產(chǎn)科，北京 100088)

在腫瘤治療中，多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的結(jié)論是國(guó)內(nèi)外治療指南制定的依據(jù)[1-2]。然而在臨床實(shí)際診療中，因腫瘤患者個(gè)體間具有高度異質(zhì)性，具有嚴(yán)格納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的RCT研究結(jié)論可能在外推到實(shí)際臨床病例時(shí)存在一定的局限[3]。在歐美甚至不乏依據(jù)RCT獲批的藥物在真實(shí)世界中療效并未達(dá)到預(yù)期而退市的案例[4]。真實(shí)世界研究(RWS)以其對(duì)實(shí)際的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行研究而得出結(jié)論，近年越來(lái)越受到腫瘤專業(yè)臨床研究人員的青睞。因此，作為未來(lái)腫瘤科醫(yī)生后備力量的腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生，對(duì)其開(kāi)展RWS教學(xué)將對(duì)研究生學(xué)習(xí)及今后的工作有重要的意義。本文將探討RWS在腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生教育中的作用，并就如何指導(dǎo)腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生開(kāi)展RWS提出初步的想法和思考。

1 RWS概述

RWS即在真實(shí)世界環(huán)境下收集與患者有關(guān)的數(shù)據(jù)，通過(guò)分析獲得醫(yī)療產(chǎn)品的使用價(jià)值及潛在獲益或風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)。RWS最早于2010年由中醫(yī)科學(xué)家引入中國(guó)，2018年首個(gè)國(guó)內(nèi)RWS指南發(fā)布[5]。和RCT在理想狀態(tài)下評(píng)估新藥物或新干預(yù)措施臨床功效不同，RWS關(guān)注的是藥物上市后實(shí)際臨床療效，并發(fā)現(xiàn)藥物慢性及潛伏的反應(yīng)和罕見(jiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)，因此多應(yīng)用于藥物的有效性和安全性評(píng)價(jià)方面[6]。腫瘤的治療日新月異，不斷有新的藥物被推薦用于臨床，因此在腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生開(kāi)展RWS教育的重要性相對(duì)其他學(xué)科更為突出。

2 RWS在腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生教育中的重要作用

當(dāng)前，我國(guó)腫瘤學(xué)教育以研究生教育為主。醫(yī)學(xué)研究生分為醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)位和醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)位2種。醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生培養(yǎng)目的是使學(xué)生臨床知識(shí)和技能達(dá)到高年資住院醫(yī)療水平，且具備一定臨床科研能力[7]。醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生培養(yǎng)應(yīng)科研和臨床并重，且科研需要緊貼臨床，從而使學(xué)生具備發(fā)現(xiàn)臨床問(wèn)題并開(kāi)展相關(guān)臨床研究，解決臨床實(shí)際問(wèn)題的能力[8]。但如何培養(yǎng)腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生的這個(gè)能力尚無(wú)太多的參考。

醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生需要進(jìn)行臨床科室輪轉(zhuǎn)，按期完成規(guī)范化培訓(xùn)，還需要完成既定的科研培訓(xùn)要求。因?yàn)樗麄冊(cè)趯?shí)驗(yàn)室工作的時(shí)間非常有限，無(wú)法系統(tǒng)、完整地完成基礎(chǔ)研究。這就要求醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生的培養(yǎng)要區(qū)別科學(xué)學(xué)位研究生，而以臨床病例為研究對(duì)象的臨床研究則為培養(yǎng)專業(yè)學(xué)位研究生的臨床科研能力提供了條件。

臨床研究分為前瞻性和回顧性研究，對(duì)于醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生，如何在有限的時(shí)間內(nèi)掌握專業(yè)相關(guān)臨床基礎(chǔ)知識(shí)和技能并完成科研能力培訓(xùn)，進(jìn)行回顧性研究是一個(gè)較為理想的途徑。RWS的一個(gè)重要類別即是回顧性研究，對(duì)加深學(xué)生對(duì)臨床和統(tǒng)計(jì)知識(shí)的掌握、提高影像學(xué)閱片能力、提高醫(yī)患溝通技巧、培養(yǎng)自主學(xué)習(xí)、查找和閱讀最新外文文獻(xiàn)等具有很大的幫助，尤其適合腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生。因?yàn)槟[瘤的治療進(jìn)展迅速，治療指南每年甚至每月都會(huì)出現(xiàn)更新。而RWS一般是針對(duì)治療指南中新的推薦藥物在實(shí)際臨床病例中的療效，因此首先需要學(xué)生對(duì)指南的更新要點(diǎn)有清晰的認(rèn)識(shí)，然后才能開(kāi)展RWS。所以，通過(guò)開(kāi)展RWS可以幫助腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生更深刻地認(rèn)識(shí)指南，同時(shí)在臨床上真實(shí)地體會(huì)新藥物的療效及相關(guān)不良反應(yīng)，通過(guò)對(duì)比指南所依據(jù)的RCT結(jié)論和RWS結(jié)論的異同，加深對(duì)基礎(chǔ)知識(shí)的掌握，如腫瘤TNM分期、治療原則、腫瘤的分子分型、藥物的藥理基礎(chǔ)、統(tǒng)計(jì)學(xué)原理和方法、藥物相關(guān)不良反應(yīng)譜及處理方法等。

腫瘤治療效果的評(píng)估基本都依賴于影像學(xué)檢查，如CT、核磁共振檢查等。因此，在開(kāi)展RWS時(shí)需要學(xué)生能通過(guò)影像學(xué)檢查評(píng)估治療效果，這就需要學(xué)生掌握影像學(xué)的閱片技能，尤其是對(duì)胸腹盆CT、肝臟和顱腦核磁共振等的讀片能力，這也是醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生規(guī)范化培訓(xùn)中所必須熟練掌握的技能。因此，開(kāi)展RWS能提高腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生的影像學(xué)閱片技能。另外，RWS中需要學(xué)生對(duì)患者進(jìn)行治療后的隨訪，而良好的隨訪是獲得真實(shí)可信臨床數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)。目前，由于腫瘤還是“不治之癥”，患者或其家屬在心理上或多或少都有一定的抵觸，在隨訪時(shí)可能出現(xiàn)拒絕或者不愿意回答一些問(wèn)題。所以要求學(xué)生需要具備一定的醫(yī)患溝通技巧，而這正是臨床規(guī)范化培訓(xùn)中要求掌握的技能。通過(guò)RWS可以訓(xùn)練學(xué)生與患者或其家屬溝通的能力和技巧，為今后工作中順利與患者或家屬溝通打下良好的基礎(chǔ)。最后，在目前的醫(yī)學(xué)教育領(lǐng)域中，以問(wèn)題為導(dǎo)向、學(xué)生為主體、小組討論為形式的以問(wèn)題為基礎(chǔ)的學(xué)習(xí)(PBL)教學(xué)模式已經(jīng)獲得廣泛認(rèn)可[9-10]。指導(dǎo)腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生開(kāi)展RWS則是PBL教學(xué)一個(gè)很好的體現(xiàn)。首先，RWS以臨床問(wèn)題出發(fā)，即新的治療措施在臨床中實(shí)際療效到底如何；然后，以學(xué)生自主學(xué)習(xí)為主體，即需要學(xué)生認(rèn)真查閱學(xué)習(xí)RCT研究的詳細(xì)內(nèi)容，從中還可培養(yǎng)學(xué)生文獻(xiàn)搜索和閱讀外文文獻(xiàn)的能力，因而同時(shí)能提高學(xué)生的英語(yǔ)水平；接下來(lái)進(jìn)行小組討論，即討論RWS具體實(shí)施方案細(xì)節(jié)，教師則進(jìn)行相應(yīng)地補(bǔ)充和解答臨床中可能存在的實(shí)際問(wèn)題。因此，對(duì)腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生進(jìn)行RWS教育是PBL教學(xué)這一新理念的具體實(shí)施，能大大激發(fā)學(xué)生的自主學(xué)習(xí)。

3 如何指導(dǎo)腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生開(kāi)展RWS

從上述內(nèi)容我們認(rèn)識(shí)到，在腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究中進(jìn)行RWS教學(xué)具有重要作用，那么應(yīng)該如何指導(dǎo)學(xué)生開(kāi)展RWS？雖然RWS不像RCT具有嚴(yán)格納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，但也不是隨意將病例拿來(lái)就開(kāi)始分析，指導(dǎo)學(xué)生開(kāi)展規(guī)范的RWS對(duì)培養(yǎng)其科研思維和臨床思維具有重要意義。本文從病例納入、數(shù)據(jù)采集分析、患者隨訪管理及如何認(rèn)識(shí)RWS結(jié)論與RCT結(jié)論的異同等方面提出初步想法和思考。

第一，RWS如何納入病例：在教學(xué)中強(qiáng)調(diào)RWS應(yīng)該覆蓋較全面的病例，采用納入和排除標(biāo)準(zhǔn)則相對(duì)寬泛，例如可以指導(dǎo)學(xué)生從藥物上市至研究開(kāi)始時(shí)所有經(jīng)過(guò)新藥治療的病例都納入RWS，而不能像RCT那樣制定嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致將一些特殊人群、病情嚴(yán)重或合并癥較多的病例排除，這樣分析所得出的結(jié)論才更能適用實(shí)際臨床[11]。在樣本量方面，一般來(lái)說(shuō)，RWS需要進(jìn)行樣本量估算，以盡可能充分的臨床信息作為估算的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，重點(diǎn)需要考慮效應(yīng)量大小和統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度[5]。在這個(gè)過(guò)程中需要讓學(xué)生熟悉樣本量估算的統(tǒng)計(jì)學(xué)原理。目前，對(duì)RWS的樣本量尚無(wú)統(tǒng)一要求，RWS應(yīng)盡可能納入較多的樣本量，從而獲得真實(shí)的臨床實(shí)踐結(jié)論。第二，如何采集所需的病例資料：在數(shù)據(jù)采集過(guò)程中，首先需要對(duì)電子病歷進(jìn)行篩選，采集盡可能完整的信息，通過(guò)病歷篩選可指導(dǎo)學(xué)生的病歷書(shū)寫(xiě)規(guī)范。然后對(duì)采集到的信息，依據(jù)目前的臨床指南和經(jīng)驗(yàn)加以篩選，需要指導(dǎo)學(xué)生盡量避免主觀因素指標(biāo)，并學(xué)習(xí)掌握一定的數(shù)據(jù)處理知識(shí)，對(duì)采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，以便后期統(tǒng)計(jì)分析。例如，人口學(xué)基本信息、吸煙史、病理報(bào)告、分子檢測(cè)、TNM分期等因素會(huì)影響藥物療效和預(yù)后，而且這些因素都是客觀指標(biāo)，因此需要完整采集并進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。在數(shù)據(jù)采集時(shí)指導(dǎo)學(xué)生再次對(duì)腫瘤的流行病學(xué)、病因?qū)W、TNM分期、治療原則等基礎(chǔ)知識(shí)進(jìn)行系統(tǒng)梳理，加深其臨床基礎(chǔ)知識(shí)的掌握，更好地篩選關(guān)鍵的數(shù)據(jù)指標(biāo)。第三，如何分析采集的數(shù)據(jù)資料：在這個(gè)階段，主要涉及學(xué)生統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)的掌握。RWS數(shù)據(jù)分析所使用的統(tǒng)計(jì)方法包括回歸分析、生存分析、卡方檢驗(yàn)、Fisher檢驗(yàn)、多因素分析及傾向性評(píng)分等。和RCT數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析有一個(gè)顯著不同點(diǎn)，那就是RWS還需要分析混雜因素，包括選擇偏倚、錯(cuò)誤識(shí)別偏倚、數(shù)據(jù)截尾產(chǎn)生的偏倚及測(cè)量偏倚等[12]。這就要求學(xué)生對(duì)所涉及的統(tǒng)計(jì)方法、原理及結(jié)果判讀有深刻的認(rèn)識(shí)，雖然目前統(tǒng)計(jì)學(xué)在大多數(shù)醫(yī)學(xué)院校中都是必修課，但由于缺乏實(shí)際的應(yīng)用訓(xùn)練，教學(xué)成效并不理想，常出現(xiàn)選擇統(tǒng)計(jì)方法不當(dāng)?shù)膯?wèn)題。此外，對(duì)于統(tǒng)計(jì)軟件如Graphpad、SPSS等目前并沒(méi)有作為硬性要求讓學(xué)生掌握，所以還存在學(xué)生雖然知道用什么統(tǒng)計(jì)方法，但不會(huì)用計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行實(shí)際操作。因此，在指導(dǎo)學(xué)生開(kāi)展RWS時(shí)，以實(shí)戰(zhàn)的角度再次學(xué)習(xí)統(tǒng)計(jì)原理和統(tǒng)計(jì)軟件的使用，從而更好地掌握統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及相關(guān)計(jì)算機(jī)軟件的運(yùn)用。第四，如何進(jìn)行患者隨訪管理：規(guī)范的隨訪管理是RWS高質(zhì)量完成的關(guān)鍵。因此需要讓學(xué)生充分認(rèn)識(shí)到其重要性，指導(dǎo)學(xué)生制定規(guī)范的隨訪方案，培養(yǎng)學(xué)生的醫(yī)患溝通技能。為了使隨訪的數(shù)據(jù)統(tǒng)一，可讓學(xué)生設(shè)計(jì)隨訪表格和卡片發(fā)放給患者，也可利用一些微信小程序進(jìn)行隨訪，以便患者上傳圖文資料，這樣可減少因溝通不暢等帶來(lái)的信息不全面。第五，如何認(rèn)識(shí)RWS與RCT結(jié)果的差異：RWS是RCT在實(shí)際臨床中評(píng)價(jià)新治療措施的進(jìn)一步驗(yàn)證和補(bǔ)充。由于學(xué)生對(duì)RCT和RWS結(jié)果的差異容易簡(jiǎn)單地將其進(jìn)行孰對(duì)孰錯(cuò)的判斷。所以在結(jié)果解讀時(shí)，應(yīng)該指導(dǎo)學(xué)生從RWS的實(shí)質(zhì)出發(fā)，認(rèn)識(shí)到RWS因其納入和排除標(biāo)準(zhǔn)寬泛，雖然結(jié)果適用性較RCT廣，但也正是因?yàn)槠湓囼?yàn)條件不嚴(yán)格，容易產(chǎn)生偏倚，所以需要著重分析可能引起偏倚的因素及產(chǎn)生差異的原因，并結(jié)合實(shí)際臨床病例進(jìn)行針對(duì)性的分析。

4 結(jié) 語(yǔ)

腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生是腫瘤學(xué)臨床隊(duì)伍的后備力量，對(duì)其臨床和科研能力的培養(yǎng)，將對(duì)推動(dòng)我國(guó)臨床腫瘤事業(yè)發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。RWS作為一種逐漸被臨床腫瘤醫(yī)生接受并運(yùn)用于臨床實(shí)踐中的研究理念，將其付諸實(shí)施于腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生教學(xué)，是一種較為新穎且緊密貼合臨床的教學(xué)方法，有助于培養(yǎng)學(xué)生的自主學(xué)習(xí)、訓(xùn)練臨床和科研思維、加深和提高臨床技能等，值得在腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生教學(xué)中推廣，但其教學(xué)效果還需在今后的實(shí)際教學(xué)中進(jìn)行驗(yàn)證。