評(píng)論者：何婉（深圳市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東深圳，518020；E-mail：hewanshenzhen@hotmail.com）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2021.04.023

［文獻(xiàn)來(lái)源］MORETTO R,GIORDANO M,POMA A M,et al.Exploring clinical and gene expression markers of benefit from FOLFOXIRI/bevacizumab in patients with BRAF-mutated metastatic colorectal cancer:subgroup analyses of the TRIBE2 study[J].Eur J Cancer,2021,153:16-26.

背景：TRIBE2研究的最新數(shù)據(jù)未能表明前期應(yīng)用FOLFOX?IRI/貝伐珠單抗對(duì)BRAF突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者有更多的益處，如先前在TRIBE研究中報(bào)告所述。

病例和方法：對(duì)TRIBE2研究中存在BRAF突變的mCRC患者的臨床特征和基因表達(dá)特征進(jìn)行了評(píng)估，目的是識(shí)別可能從前期強(qiáng)化化療中獲益的患者。

結(jié)果：在分析的46個(gè)BRAF突變腫瘤樣本中，24個(gè)（52%）和22個(gè)（48%）分別歸類為BM1型和BM2型，27個(gè)（59%）和19個(gè)（41%）分別歸類為配體獨(dú)立型（LI）和配體依賴型（LD）的Wnt通路亞組。BM1/BM2亞型和LI/LD亞型之間比較無(wú)明顯的預(yù)后差異。BM1/BM2或LI/LD特征和FOLFOXIRI/貝伐珠單抗提供的獲益之間無(wú)明顯的相互作用。無(wú)進(jìn)展生存期在治療組和原發(fā)灶位置之間（P=0.05）以及治療組和東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)（ECOG-PS；P＜0.001）之間有顯著的相互作用。結(jié)論：基因表達(dá)分析未能識(shí)別BRAF突變mCRC患者中獲益于前期FOLFOXIRI/貝伐單抗的人群。ECOG-PS＞0分和左半腸癌似乎在強(qiáng)化化療治療中無(wú)獲益。

【評(píng)論】BRAF突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌發(fā)生率為8%～12%[1]，其中95%的突變?yōu)锽RAF V600E位點(diǎn)突變且預(yù)示著更差的預(yù)后[2-3]。目前針對(duì)BRAF V600E突變結(jié)直腸癌的一線方案主要來(lái)自于TRIBE研究，提示與FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗相比，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗提高了ORR，并顯著延長(zhǎng)mPFS和mOS，依據(jù)TRIBE研究，該方案至今仍被采納為BRAF V600E突變的結(jié)直腸癌一線優(yōu)選方案[4]。然而，是否所有的BRAF V600E突變的結(jié)直腸癌都能從這種一線貝伐珠單抗聯(lián)合三藥而不是兩藥的方案中獲益呢？2020年發(fā)表在《Journal of Clincal Oncol?ogy》雜志上的一篇基于5項(xiàng)FOLFOXIRI加貝伐珠單抗對(duì)比雙藥（FOLFOX或FOLFIRI）加貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)（CHARTA，OLIVIA，STEAM，TRIBE，TRIBE2）的Meta分析結(jié)果提示BRAF V600E突變左半腸癌似乎不能從三藥的強(qiáng)化化療方案中獲益[5]。實(shí)際上BRAF V600E突變的結(jié)直腸癌是一類異質(zhì)性腫瘤，從轉(zhuǎn)錄組學(xué)的角度來(lái)分，至少可以分為兩個(gè)亞型，包括BM1型和BM2型，其中BM1型具有更高程度的KRAS/mTOR/AKT/4EBP1和EMT活化以及免疫浸潤(rùn)，對(duì)BRAF、BCL2和MEK抑制劑更敏感，而BM2型則為細(xì)胞周期的失調(diào)，對(duì)CDK1抑制劑更敏感[6]。另外，根據(jù)BRAF突變腫瘤中不同路徑驅(qū)動(dòng)Wnt信號(hào)通路激活又可分為配體非依賴型（LI）和配體依賴型（LD）[7-9]。該研究試圖從基因表達(dá)信號(hào)的角度找出BRAF V600E突變的結(jié)直腸癌從三藥加貝伐珠單抗獲益的亞組，然而無(wú)論BM1型還是BM2型，抑或LI型或LD型均與任何臨床特征無(wú)關(guān)，同時(shí)亦無(wú)預(yù)后或療效預(yù)測(cè)作用，且兩種分型之間也無(wú)關(guān)聯(lián)。與基于5項(xiàng)研究的Meta分析結(jié)論一致，同樣發(fā)現(xiàn)BRAF V600E突變的左半腸癌更加傾向獲益于mFOLFOX6加貝伐珠單抗（P=0.05），同時(shí)還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ECOG-PS評(píng)分1分者兩藥加貝伐珠單抗組較三藥加貝伐珠單抗組獲益更多（P＜0.01）。在三藥日趨泛濫的今天，從這些亞組分析看出并非三藥加貝伐珠單抗適合所有結(jié)直腸癌包括轉(zhuǎn)化或姑息治療的目的，除了考慮體力狀態(tài)（ECOG-PS）之外，原發(fā)灶位置還是一個(gè)必須考慮的問(wèn)題。