駱珺婕，孫立元

(桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541199)

慢性腦低灌注(chronic cerebral hypoperfusin，CCH)，又稱慢性腦缺血(chronic cerebral ischemia)，是指全腦組織的灌注量長期低于生理閾值的一種病理生理狀態(tài)。正常生理狀態(tài)下，成年人每100 g腦組織的血流量約為50 ml/min，當(dāng)腦血流量降低至25～45 ml/min時，即處于低灌注狀態(tài)[1]。已有多項(xiàng)研究證明慢性腦低灌注會使全腦組織長時間處于缺血缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致漸進(jìn)性、持久性的神經(jīng)功能和認(rèn)知功能障礙是引起血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)的重要危險(xiǎn)因素之一[2]。目前，血管性認(rèn)知功能障礙列于全球認(rèn)知障礙類疾病的第二位，具有較高的發(fā)病率、致殘率和致死率，嚴(yán)重危害人類的生存與生活質(zhì)量[3]。

1 慢性腦低灌注的現(xiàn)狀

慢性腦低灌注人群多為老年人，常見的癥狀有頭暈、頭痛、注意力不集中、記憶力及認(rèn)知力下降等，表現(xiàn)為行動障礙，信息處理遲緩，額葉執(zhí)行能力下降等，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，甚至繼發(fā)精神異常，情緒波動異常等。該疾病的早期，臨床癥狀不典型，體格檢查以及影像學(xué)檢查中也沒有表現(xiàn)出明顯異常，在一定程度上增加了診斷與治療的難度[4]。

許多臨床研究表明，大血管狹窄是導(dǎo)致慢性腦低灌注的最常見病因之一，大血管狹窄可導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。研究表明，頸動脈疾病引起的血流量下降會導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，不論癥狀性和非癥狀性的頸動脈閉塞患者，均表現(xiàn)出認(rèn)知功能損害[1]。對無血管狹窄的人群、單側(cè)頸動脈狹窄人群、雙側(cè)頸動脈狹窄人群分別進(jìn)行認(rèn)知障礙評估，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙的發(fā)生率依次增高，且與血管狹窄程度呈正比[5]。與正常人群相比，長期頸內(nèi)動脈狹窄的患者在記憶力、執(zhí)行力、運(yùn)動力等各方面均有明顯損害，且雙側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄的患者更加嚴(yán)重[6]。針對上述臨床研究結(jié)果，認(rèn)為若能對頸動脈狹窄患者進(jìn)行早期評估與治療，將利于阻止認(rèn)知功能障礙的發(fā)生和發(fā)展。

2 慢性腦低灌注的腦損傷機(jī)制

大腦深層結(jié)構(gòu)的血液供應(yīng)有限，隨著腦血流量的長期減少，側(cè)支循環(huán)的代償不能起到有效的補(bǔ)償作用。人類和嚙齒類動物大腦中的白質(zhì)區(qū)血供多呈動脈分水嶺區(qū)域供應(yīng)模式，幾乎沒有吻合的末端動脈，最容易受低灌注的影響[7-8]?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，慢性腦低灌注狀態(tài)可以引起血管內(nèi)皮功能障礙、血腦屏障破壞，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激與神經(jīng)炎性反應(yīng)，影響神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，使腦組織處于能量代謝障礙的狀態(tài)，引起少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡、髓鞘軸突損傷、白質(zhì)損害，突觸破壞、神經(jīng)元結(jié)構(gòu)破壞等，進(jìn)而導(dǎo)致永久性的神經(jīng)損傷和認(rèn)知功能障礙[9-10]。

目前，已建立多種慢性腦低灌注動物模型，例如小鼠雙側(cè)頸總動脈狹窄模型(bilateral common carotid artery stenosis，BCAS)，大鼠雙側(cè)頸總動脈閉塞模型(bilateral common carotid artery occlusion，BCCAO)等均被廣泛應(yīng)用于相關(guān)機(jī)制研究。

2.1 血腦屏障損傷

血腦屏障(BBB)的通透性隨年齡增長而增加，BBB的結(jié)構(gòu)和功能受損在腦損傷時尤為明顯，BBB功能障礙可能是腦損傷的重要機(jī)制之一[1]。研究顯示，BCAS小鼠術(shù)后2 h BBB即出現(xiàn)緊密連接開放、血管內(nèi)皮改變等[11]。BCCAO大鼠術(shù)后3 d可以檢測到基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)的表達(dá)，BBB出現(xiàn)損害[12]。BCAS小鼠術(shù)后6個月檢測到緊密連接蛋白claudin-5的含量顯著降低，BBB受到明顯破壞[13]。

MMP-2在慢性腦低灌注狀態(tài)的炎癥啟動中起關(guān)鍵作用，損傷基膜和緊密連接蛋白而觸發(fā)慢性腦低灌注白質(zhì)病變，致使BBB損傷，出現(xiàn)血管源性水腫以及血清蛋白外滲[14]。研究證明，抑制MMP-2可緩解BBB損傷、降低膠質(zhì)細(xì)胞的活化和腦白質(zhì)損傷；敲除MMP-2基因，BCAS小鼠白質(zhì)損傷程度降低，激活的膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少[15]。

2.2 神經(jīng)炎性反應(yīng)

炎性反應(yīng)也是慢性低灌注致腦損傷的重要病理機(jī)制之一。小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等是腦白質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的重要組成部分，通過釋放炎癥介質(zhì)以維持神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定，這些炎癥介質(zhì)也是導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷的重要因素之一[16]。

慢性腦低灌注致小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，白質(zhì)各區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)從7 d、14 d起明顯增加，且膠質(zhì)細(xì)胞活性較強(qiáng)的區(qū)域與白質(zhì)髓鞘丟失較多的區(qū)域相對應(yīng)[17]。與此同時，炎性介質(zhì)表達(dá)增加，例如白細(xì)胞介素1β。白細(xì)胞介素1β是一個典型的多效性炎性細(xì)胞因子，可作用于特殊神經(jīng)元，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。神經(jīng)炎癥會產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致缺血性損傷并參與后續(xù)氧化損傷。慢性低灌注引起的膠質(zhì)細(xì)胞活化、炎性反應(yīng)與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)[16]，其中小膠質(zhì)細(xì)胞的炎性反應(yīng)占據(jù)重要作用，其數(shù)量的持續(xù)增加是慢性腦低灌注模型的一個重要特征，激活會導(dǎo)致活性氧、促炎細(xì)胞因子等過度產(chǎn)生，從而導(dǎo)致神經(jīng)毒性和神經(jīng)元損傷，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。并且隨著低灌注時間的延長，腦白質(zhì)中的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多與髓鞘軸突的損傷加重有關(guān)[18]。

2.3 腦白質(zhì)損傷

除了小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，少突膠質(zhì)細(xì)胞也是腦白質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的重要組成部分之一。BCAS小鼠術(shù)后3 d，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞完整性受損，少突膠質(zhì)細(xì)胞前體和成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少[18]。BCCAO大鼠術(shù)后14 d，胼胝體內(nèi)的少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量明顯減少、髓鞘消散[19]。BCAS小鼠術(shù)后14 d起觀察到腦白質(zhì)損傷，30 d后出現(xiàn)嚴(yán)重的白質(zhì)疏松[17]，白質(zhì)區(qū)的軸突和髓鞘呈現(xiàn)彌散性損傷，還可見于內(nèi)囊、視束等部位[3]。

慢性腦低灌注激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，隨著血腦屏障通透性的增加，炎性細(xì)胞等神經(jīng)毒性物質(zhì)進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，引起免疫炎癥反應(yīng)。隨著神經(jīng)炎癥反應(yīng)的加重，少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞受損以及少突膠質(zhì)細(xì)胞萎縮死亡，阻礙髓鞘形成，髓鞘密度降低及消散，導(dǎo)致脫髓鞘，髓鞘包繞的軸突也隨之出現(xiàn)嚴(yán)重的功能障礙，引起腦白質(zhì)損傷。脫髓鞘損害神經(jīng)元信號傳遞，引起皮層和皮層下區(qū)域的聯(lián)系通路中斷，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能的改變和喪失[3， 20]。

2.4 突觸、神經(jīng)元丟失與腦萎縮

研究表明腦血管疾病能導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[2]。BCAS小鼠在1個月后沒有觀察到參考記憶損害，但空間工作記憶有所下降[21-22]，5～6個月時觀察到參考記憶和空間工作記憶均受損，8個月可觀察到海馬萎縮[23]，工作記憶或參考記憶的缺陷與白質(zhì)或海馬的組織學(xué)損傷相一致。而記憶功能的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)是突觸，突觸作為神經(jīng)細(xì)胞間傳遞信息的基本功能單位，其可塑性及完整性是維持認(rèn)知功能正常的前提，突觸的可塑性在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、成熟以及記憶和損傷修復(fù)等方面起重要作用[24-25]。慢性腦低灌注使突觸結(jié)構(gòu)完整性及其可塑性受到損害。

BCCAO大鼠術(shù)后5周，發(fā)現(xiàn)突觸素(synaptophysin，SYN)和突觸后密度蛋白95(PSD95)水平降低，特別是在海馬的軸突終末。電鏡觀察顯示BCCAO大鼠海馬CA1區(qū)的突觸超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[26]，海馬CA1區(qū)與學(xué)習(xí)力、記憶力高度相關(guān)，極易遭受缺血的影響。BCCAO大鼠術(shù)后第1、2、4周，海馬CA1區(qū)神經(jīng)元損傷及死亡的數(shù)量不斷增加，缺血后的海馬細(xì)胞凋亡是神經(jīng)元丟失的主要表現(xiàn)形式，是血管性認(rèn)知功能障礙的重要致病原因[27]。

BCAS模型可觀察到海馬神經(jīng)元丟失，與血管性認(rèn)知功能障礙的晚期特點(diǎn)相似。BCAS小鼠術(shù)后8個月還可以觀察到海馬萎縮，并伴有細(xì)胞固縮和凋亡[28]。腦萎縮發(fā)生在腦白質(zhì)損傷和神經(jīng)元丟失之后，處于低灌流的較晚階段[29]。腦白質(zhì)受損可產(chǎn)生間接影響導(dǎo)致緊密相連的海馬組織萎縮。

3 慢性腦低灌注的干預(yù)及治療

目前，臨床上缺乏治療慢性腦低灌注的特效藥物，雖然常規(guī)藥物如抗血小板聚集藥物阿司匹林，鈣離子拮抗劑尼莫地平，長春西汀等能一定程度地改善腦血流量，達(dá)到減輕癥狀與延緩病情的作用。除了內(nèi)科藥物治療，目前，還有外科手術(shù)治療，經(jīng)顱磁刺激療法(transcranial magnetic stimulation，TMS)、小腦頂核電刺激療法(fastigial nucleus stimulation，F(xiàn)NS)等，但手術(shù)治療也僅僅起到調(diào)節(jié)腦血流量的作用，且術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥多。

研究表明，Ⅲ型磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑能阻止內(nèi)皮細(xì)胞激活，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞增生，改善BCAS小鼠的認(rèn)知功能障礙[30]；抗生素米諾環(huán)素能緩解氧化應(yīng)激損傷，抑制免疫炎癥反應(yīng)，改善BCCAO大鼠的腦白質(zhì)功能以及認(rèn)知功能障礙[31]；腎上腺髓質(zhì)素可促進(jìn)動脈和血管再生、抑制氧化應(yīng)激、促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞再生以減輕腦白質(zhì)損傷等[32]。慢性腦缺血與急性腦缺血相比較，可進(jìn)行干預(yù)的治療時間窗更長，因此，初期治療對血管性認(rèn)知功能障礙的防治具備十分重要的臨床意義。

雖然，慢性腦低灌注造成腦損傷和認(rèn)知功能障礙的防治已取得了一些進(jìn)步，但慢性腦低灌注的腦組織形態(tài)學(xué)、腦脊液的生物分子化學(xué)及影像學(xué)等還需深入研究。目前，慢性腦低灌注的治療還只能達(dá)到緩解癥狀與延緩病情發(fā)展的水平，更有效的防治方法還需要繼續(xù)探索。