劉雨凡,王 繼，郭彩霞,李艷博

（1.首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生毒理與衛(wèi)生化學(xué)系，北京100069；2.首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院環(huán)境毒理學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100069；3.首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院勞動(dòng)衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學(xué)系，北京100069）

《納米科學(xué)與技術(shù)：現(xiàn)狀與展望2019》［1］指出：預(yù)計(jì)到2024年納米科技對(duì)世界經(jīng)濟(jì)貢獻(xiàn)將超過1 250億美元。納米技術(shù)的迅速發(fā)展使得工程化納米材料被廣泛應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域，但其獨(dú)特的理化特性對(duì)人類健康和環(huán)境安全可能產(chǎn)生新的或不同的影響。作為納米材料的重要一員，納米二氧化硅（silica nanoparticles，SiNPs）位列全球納米材料制造的第2位，年產(chǎn)量近150萬噸［2］。憑借高穩(wěn)定性、可降解性、可調(diào)節(jié)性和生物相容性等特性，SiNPs被廣泛應(yīng)用于化工、食品、化妝品和生物醫(yī)藥等領(lǐng)域。然而，SiNPs的大量生產(chǎn)和廣泛應(yīng)用不可避免地帶來人類暴露和健康效應(yīng)問題。SiNPs已被經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（Organization for Economic Co-operation and Development，OECD）列入需優(yōu)先進(jìn)行毒性評(píng)估的納米材料之一。SiNPs可通過呼吸道吸入、消化道攝入、皮膚接觸甚至醫(yī)源性靜脈注射等途徑進(jìn)入人體。與納米技術(shù)的快速發(fā)展比較，納米毒理學(xué)評(píng)價(jià)遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后。以往有研究［3］報(bào)道了SiNPs的系統(tǒng)毒性，但其心血管系統(tǒng)毒性及作用機(jī)制方面缺乏系統(tǒng)性的闡述。系統(tǒng)認(rèn)識(shí)SiNPs的心血管毒性作用及其機(jī)制可為納米材料的安全性評(píng)價(jià)提供依據(jù)，同時(shí)控制其毒性作用可更好地指導(dǎo)納米材料開發(fā)和應(yīng)用。因此，現(xiàn)結(jié)合國(guó)內(nèi)外有關(guān)SiNPs心血管研究的最新文獻(xiàn)，基于人群流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研究對(duì)SiNPs造成的心血管毒性效應(yīng)及其可能的作用機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)綜述，并且討論了影響SiNPs心血管系統(tǒng)毒性的主要因素，一定程度上解釋了現(xiàn)有研究出現(xiàn)的異質(zhì)性甚至矛盾性現(xiàn)象。

1 SiNPs的心血管毒性作用

1.1 流行病學(xué)證據(jù)流行病學(xué)研究［4-5］顯示：與非職業(yè)接觸人群比較，SiNPs暴露人群心絞痛的發(fā)生率明顯增加；SiNPs暴露與心血管疾病標(biāo)志分子血管細(xì)胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、細(xì) 胞 間 黏 附 分 子（intercellular adhesion molecule，ICAM）和低頻心率變異性的改變有密切關(guān)聯(lián)。國(guó)內(nèi)研究［6］也顯示：與對(duì)照人群比較，SiNPs職業(yè)接觸人群出現(xiàn)血壓升高、心電圖異常、血漿D-二聚體及ICAM-1水平升高以及血常規(guī)指標(biāo)的異常。SiNPs暴露對(duì)作業(yè)工人高血壓與心電圖異常的危險(xiǎn)度比值（odds ratio，OR）分別為5.45（95%可信區(qū)間：1.96～15.18）和7.85（95%可信區(qū)間：3.93～15.68）［7］。上述研究提示：SiNPs暴露是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素。

1.2 實(shí)驗(yàn)室證據(jù)研究［8-10］顯示：無論是呼吸道吸入，還是消化道攝入或皮膚接觸，SiNPs均可到達(dá)循環(huán)系統(tǒng)，通過與心臟、血液和血管系統(tǒng)的直接作用介導(dǎo)心血管效應(yīng)。大鼠經(jīng)氣管內(nèi)滴注SiNPs后，心肌組織和血清中的硅（Si）含量均明顯升高，出現(xiàn)心血管損傷效應(yīng)，且與染毒劑量和顆粒粒徑有密切關(guān)聯(lián)［11］。此外，SiNPs可刺激暴露局部出現(xiàn)炎癥應(yīng)答，甚至引發(fā)系統(tǒng)性炎癥，繼而炎癥狀態(tài)的形成可加速心血管疾病的發(fā)生發(fā)展［12］。

內(nèi)皮功能障礙是多種心血管疾病的初始事件，與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征和心力衰竭等有關(guān)。已有研究［13-14］表明：直徑小于100 nm的SiNPs可引起小腸系膜動(dòng)脈和主動(dòng)脈血管內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙。但也有研究［15］表明：70 nm的SiNPs即可引起離體大鼠胸主動(dòng)脈血管舒張。產(chǎn)生差別的原因可能與其作用機(jī)制不同有關(guān)。SiNPs通過內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）解偶聯(lián)以及破壞一氧化氮（nitric oxide，NO）的生成和釋放，引起血管擴(kuò)張反應(yīng)降低［14］；其誘導(dǎo)血管舒張則是通過激活磷脂酰肌醇三激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋 白 激 酶B（protein kinase B，Akt）/eNOS信號(hào)通路，促進(jìn)NO產(chǎn)生［15］。

動(dòng)脈粥樣硬化作為心血管疾病的共同病理基礎(chǔ)，是造成心血管疾病發(fā)生和死亡的重要因素。內(nèi)皮損傷被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)。體內(nèi)研究［10，16］顯示：大鼠氣管內(nèi)滴注SiNPs后，血漿內(nèi)皮素1（endothelin 1，ET-1）水平隨著染毒劑量的增加而明顯升高，內(nèi)皮完整性被破壞、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并出現(xiàn)內(nèi)皮功能紊亂。越來越多的體外研究［17-19］證實(shí)：SiNPs可激發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、NO/NOS失衡以及誘導(dǎo)DNA損傷等遺傳毒性，激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）/核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子（nuclear transcription factor E2-related factor 2，Nrf2）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/p53和核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）等信號(hào)通路，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生自噬、凋亡或壞死，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和功能障礙。

巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞形成是動(dòng)脈粥樣硬化的重要特征。NAPIERSKA等［20］報(bào)道：SiNPs促使單核細(xì)胞招募、黏附和遷移到受損的血管內(nèi)皮。PETRICK等［21］采用體外研究證實(shí)：SiNPs可抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）和激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitive lipase，HSL）的蛋白表達(dá)和活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膽固醇和甘油三酯水平明顯升高，分別升高22%和63%。GUO等［22］研究也證實(shí)：SiNPs通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS），調(diào)控脂質(zhì)流入/流出分子表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積，加速泡沫細(xì)胞形成。MA等［23］首次從整體動(dòng)物水平上證實(shí)SiNPs暴露可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展，表現(xiàn)為ApoE－/－小鼠主動(dòng)脈根部斑塊面積增加，可能與ERS促進(jìn)巨噬細(xì)胞表面清道夫受體白細(xì)胞分化抗原36（cluster of differentiation 36，CD36）的表達(dá)有關(guān)。

血管內(nèi)皮損傷、血流動(dòng)力學(xué)改變和高凝狀態(tài)是血栓形成的主要決定因素。研究［24-25］顯示：SiNPs可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷，抑制主動(dòng)脈血流速度和心輸出量；通過激活內(nèi)源/外源凝血系統(tǒng)，抑制纖溶系統(tǒng)，促進(jìn)凝血功能。SiNPs還可直接作用于血小板，通過血栓素A2和基質(zhì)金屬蛋白酶2介導(dǎo)的途徑引起血小板活化和聚集［26］；也可通過內(nèi)皮細(xì)胞損傷間接激活血小板，使血小板在受損內(nèi)皮表面黏附和聚集形成血栓［10，13，27］。也有體內(nèi)研究［28］顯示：靜脈注射粒徑為150 nm的SiNPs后，BALB/c小鼠未見血小板聚集，而是出現(xiàn)血小板數(shù)量減少，可能是因?yàn)镾iNPs注入后主要分布到各組織器官，在血液循環(huán)中丟失的緣故。

心肌收縮功能障礙是心肌病和心力衰竭（心衰）的重要標(biāo)志。體內(nèi)研究［29-31］顯示：?jiǎn)未戊o脈注射SiNPs可造成斑馬魚心包水腫、心動(dòng)過緩和心輸出量減少；可使小鼠心壁發(fā)生纖維化和鈣化；大鼠經(jīng)氣管內(nèi)滴注SiNPs可檢測(cè)到心臟收縮功能不全，并伴有心肌結(jié)構(gòu)損傷、肌絲排列紊亂、間質(zhì)水腫和心肌細(xì)胞凋亡。體外研究［32］顯示：SiNPs作用于心肌細(xì)胞可造成細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線粒體功能障礙和低能量狀態(tài)，從而降低心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)鈣離子（Ca2+）-ATP酶活性，減少Ca2+釋放，抑制心肌細(xì)胞收縮。SiNPs可通過線粒體途徑誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡從而直接導(dǎo)致心肌缺血甚至心力衰竭［11］。還有文獻(xiàn)［33］報(bào)道：SiNPs通過誘導(dǎo)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（pulmonary arterial smooth muscle cell，PASMC）中Ca2+水平升高，造成肺動(dòng)脈高壓，引發(fā)右心衰。

但也有一些研究［28，34-35］顯示：SiNPs生物相容性較高，在體內(nèi)使用是安全的。直徑為150 nm的SiNPs在BALB/c小鼠的血管內(nèi)注射是安全的；直徑為20、50和80 nm的SiNPs均未引起斑馬魚心臟毒性；30 nm介孔SiNPs在劑量為0.25 g·L－1時(shí)對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）風(fēng)險(xiǎn)較低，可在體內(nèi)用于生物醫(yī)學(xué)目的。還有研究［36］表明：SiNPs可提高干細(xì)胞治療心肌梗死的療效，有可能成為心臟干細(xì)胞治療的最佳候選材料。

2 SiNPs導(dǎo)致心血管毒性的主要機(jī)制

2.1 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是SiNPs導(dǎo)致心血管功能障礙的重要機(jī)制之一。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)［19，37-38］顯示：SiNPs促進(jìn)活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成，抑制抗氧化酶活性，造成HUVECs和大鼠心肌H 9c2（2-1）細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，進(jìn)而ROS激活p53、p21和細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶1（cell cycle checkpoint kinase 1，Chk1）等信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯、DNA損傷甚至細(xì)胞凋亡。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究［10，16，39］顯示：SiNPs暴露可造成心臟、血管等部位發(fā)生氧化還原失衡，進(jìn)而ROS介導(dǎo)心血管損傷。人群研究［5］也顯示：抗氧化酶谷胱甘肽過氧化酶（glutathione peroxide，GPx）活性的降低與SiNPs職業(yè)暴露有密切關(guān)聯(lián)。

2.2 炎癥炎癥也被認(rèn)為是SiNPs影響人類心血管健康的重要生物學(xué)機(jī)制。體內(nèi)研究［40］顯示：除氧化應(yīng)激外，腹腔注射SiNPs可激活小鼠體內(nèi)多組織發(fā)生炎癥應(yīng)答，表現(xiàn)為肺臟、心臟和腎臟組織中腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表達(dá)水平明顯升高。YANG等［12］報(bào)道：巨噬細(xì)胞介導(dǎo)SiNPs造成的組織局部或系統(tǒng)性的炎癥反應(yīng)。SiNPs可激活巨噬細(xì)胞NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor pyrin domaincontaining protein 3，NLRP3）炎性小體和NF-κB信號(hào)通路而導(dǎo)致炎癥因子的大量釋放。DUAN等［29］指出：SiNPs可通過中性粒細(xì)胞募集和趨化，引發(fā)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的心臟炎癥并導(dǎo)致心臟損傷。

當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到SiNPs誘導(dǎo)的炎癥干擾時(shí)，可損害內(nèi)皮細(xì)胞和血管功能。研究［17］顯示：SiNPs可激活NF-κB信號(hào)通路，上調(diào)促炎因子白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、白 細(xì) 胞 介 素6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素8（interleukin-8，IL-8）、TNF-α以及黏附分子ICAM-1、VCAM-1和趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表達(dá)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。SiNPs還可通過Janus激酶1（Janus kinase-1，JAK1）/組織因子（tissue factor，TF）信號(hào)通路誘導(dǎo)炎癥-凝血反應(yīng)和血栓形成，使促炎細(xì)胞因子IL-6、IL-8、MCP-1和促凝因子血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1（platelet endothelial cell adhesion molecule 1，PECAM-1）、TF、血管性血友病因子（von Willebrand’s factor，vWF）以劑量依賴性的方式明顯增加［41］。還有研究［42］顯示：鉀離子（K+）外排是SiNPs觸發(fā)HUVECs炎癥反應(yīng)的早期信號(hào)。

2.3 凝血功能紊亂體內(nèi)研究［13，25］顯示：SiNPs暴露可激活凝血系統(tǒng)，抑制纖溶功能，最終增加血液的高凝傾向。SiNPs通過激活凝血因子Ⅻ（coagulation factorⅫ，F(xiàn)Ⅻ）和血小板促進(jìn)了內(nèi)源性凝血通路的激活［43］。體外研究［44］顯示：SiNPs吸附FⅫ，改變其構(gòu)象，引起明顯的酶原α-FⅫa活化并以比表面積依賴的方式誘導(dǎo)FⅫ裂解。外源性凝血系統(tǒng)的啟動(dòng)是從TF的釋放開始的。血小板活化和內(nèi)皮細(xì)胞損傷是凝血過程的重要觸發(fā)因素。研究［27］顯示：SiNPs可穿透血小板漿膜，刺激NO快速而持久地釋放，導(dǎo)致eNOS解偶聯(lián)，過氧亞硝酸鹽（ONOO－）過量產(chǎn)生，最終導(dǎo)致低［NO］/［ONOO－］比值和高硝氧/氧化應(yīng)激，有利于血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa激活和選擇素P表達(dá)，導(dǎo)致血小板激活和聚集。SiNPs可進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致v WF釋放和內(nèi)皮細(xì)胞壞死，從而產(chǎn)生促凝狀態(tài)［45］。SiNPs通過白細(xì)胞分化抗原 40（cluster of differentiation 40，CD40）及其配體介導(dǎo)的單核細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞相互作用明顯增強(qiáng)促凝反應(yīng)［46］。

2.4 離子通道目前的研究較多集中于SiNPs對(duì)Ca2+通道的影響。有研究［33］顯示：SiNPs作用于PASMC后，可以觀察到細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的強(qiáng)烈瞬時(shí)升高，可能是SiNPs直接或間接刺激原生質(zhì)膜上的電壓操作鈣通道或瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanilloid-1，TRPV 1）通道產(chǎn)生的。SiNPs還通過Ryanodine受體或鈣誘導(dǎo)/鈣釋放機(jī)制促進(jìn)肌漿網(wǎng)鈣釋放。將SiNPs暴露于HUVECs后，3種ATP依賴酶（包括Na+/K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶和Ca2+/Mg2+-ATP酶）活性下降，細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高［47］。線粒體作為鈣緩沖位點(diǎn)，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)協(xié)同調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。心肌細(xì)胞中，SiNPs增加心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線粒體功能障礙從而降低肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶活性，限制Ca2+的釋放，引起心肌毒性［32］。在斑馬魚胚胎顯微注射SiNPs的研究中，SiNPs通過下調(diào)ATP酶相關(guān)基因（tp2a1l、atp1b2b和atp1a3）、鈣通道相關(guān)基因（cacna1ab和cacna1da）和心肌肌鈣蛋白c的調(diào)控基因（tnnc1a），抑制鈣信號(hào)通路和心肌收縮，誘 發(fā) 心 功 能 不 全［29］。還 有 文 獻(xiàn)［42］報(bào) 道：SiNPs導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞鉀通道功能失調(diào)，表現(xiàn)為激活內(nèi)皮細(xì)胞K+通道，從而影響K+流出，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂。

2.5 線粒體損傷線粒體是細(xì)胞內(nèi)ROS的主要來源，同時(shí)也容易遭受ROS的攻擊。已有研究［47-48］報(bào)道：SiNPs可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞中線粒體形態(tài)異常、結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙，進(jìn)而通過線粒體途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡。而且，線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂和線粒體生物合成受損參與SiNPs致內(nèi)皮細(xì)胞線粒體損傷［26］。線粒體膜孔開放是線粒體損傷的早期表現(xiàn)。LOZANO等［49］利用大鼠心臟和人心肌細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)：SiNPs可通過開放線粒體膜通透性促進(jìn)心肌功能障礙。此外，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間存在交互作用。SiNPs可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生ERS，激活CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白（CCAAT enhancer binding protein homologous protein，CHOP）、半胱氨酸蛋白酶12（caspase-12）和肌醇需 求 酶1α（inositol-requiring kinase-1α，IRE1α）/JNK通路，調(diào)節(jié)B細(xì)胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族蛋白表達(dá)，最終促進(jìn)線粒體介導(dǎo)的凋亡級(jí)聯(lián)［50］。此外，SiNPs通過下調(diào)縫隙連接蛋白43（connexin 43，Cx43）和上調(diào)磷酸化縫隙連接蛋白43（phosphorylatied connexin 43，p-Cx43）以濃度依賴的方式降低心肌細(xì)胞間隙連接通訊（Gap junction intercellular communication，GJIC），進(jìn)而GJIC通過線粒體途徑促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡［48］。

2.6 其他除上述機(jī)制外，表觀遺傳調(diào)控也被證實(shí)參與SiNPs所致心血管損傷作用。SiNPs通過miR-451a負(fù)向調(diào)控白細(xì)胞介素6受體（interleukin-6 receptor，IL6R）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）/TF信號(hào)通路，觸發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙和血栓前狀態(tài)［25］。此外，納米顆粒對(duì)心血管功能的影響還可能與神經(jīng)元調(diào)節(jié)通路有關(guān)［51］。

3 影響SiNPs心血管毒性作用的因素

SiNPs的心血管毒性作用受作用劑量、作用時(shí)間、理化性質(zhì)和表面修飾等的影響。SiNPs顆粒的粒徑大小影響其細(xì)胞攝取和蛋白冠組成，進(jìn)而影響毒性效應(yīng)［35］。有研究［17，45］顯示：SiNPs的內(nèi)皮細(xì)胞毒性與其作用劑量、作用時(shí)間和顆?？偙砻娣e成正比，與納米顆粒大小成反比。顆粒的表面積是其毒性作用的關(guān)鍵參數(shù)。SiNPs引起的內(nèi)皮依賴性血管舒張的衰減程度與納米顆粒表面積有關(guān)，而與粒徑無關(guān)［14］。SiNPs的形狀、結(jié)構(gòu)和表面修飾通過影響表面Si-OH密度影響ROS生成的數(shù)量以及SiNPs與細(xì)胞和細(xì)胞器的相互作用，從而影響SiNPs毒作用［52］。在納米材料的應(yīng)用中，表面修飾可影響納米顆粒的體內(nèi)行為，可通過表面修飾制備更安全和有效的SiNPs。氨基修飾SiNPs影響其蛋白冠的組成，可抑制凝血級(jí)聯(lián)的異常激活［53］。聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）與介孔SiNPs的共價(jià)結(jié)合不僅提供了更好的生物相容性，而且能夠通過功能化影響納米顆粒的生物分布、藥物釋放、療效和生物降解［54］。

除作用劑量和作用時(shí)間外，染毒途徑也影響SiNPs的心血管毒理學(xué)效應(yīng)，可能是由于不同的暴露途徑導(dǎo)致SiNPs入血的量不同?？紤]到SiNPs經(jīng)鼻腔暴露入血中的含量遠(yuǎn)低于靜脈注射入血的含量，鼻腔暴露SiNPs時(shí)未發(fā)現(xiàn)TF的大量釋放［43］。雖然已經(jīng)證明納米顆?？梢酝ㄟ^消化道途徑進(jìn)入血液循環(huán)，但是口服攝入時(shí)心臟中未觀察到SiNPs，也未引起明顯心臟毒性效應(yīng)［55］。此外，體內(nèi)研究［56］顯示：SiNPs引起的心血管毒性作用與年齡有關(guān)，在相同暴露條件下，SiNPs僅引發(fā)老年大鼠心肌缺血、心律異常、纖維蛋白原濃度和血液黏度增加，成年大鼠和年輕大鼠未見明顯的心血管毒作用，提示作用對(duì)象的自身特征也可影響SiNPs的心血管毒性作用。

4 展望

心血管系統(tǒng)是SiNPs進(jìn)入機(jī)體后重要的作用靶點(diǎn)。目前的研究對(duì)于SiNPs的心血管毒性作用已有了一定的認(rèn)識(shí)，但其具體的作用機(jī)制仍需要更多的實(shí)驗(yàn)加以支持，尤其是流行病學(xué)證據(jù)還很有限。SiNPs的心血管毒性研究存在相矛盾的報(bào)道，可能與其理化性質(zhì)（粒徑、結(jié)構(gòu)、表面修飾及電位等）、細(xì)胞類型、作用方式和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ降扔嘘P(guān)，仍需進(jìn)一步研究。此外，現(xiàn)實(shí)環(huán)境中SiNPs往往是和其他污染物一起作用于人體，但目前SiNPs的心血管毒性研究多局限于單一暴露模式。已有研究［57］顯示：SiNPs和鉛以相加或協(xié)同作用導(dǎo)致機(jī)體高凝狀態(tài)和心血管損傷。即使在低水平暴露的情況下，苯并芘（benzo［a］pyrene，B［a］P）和SiNPs聯(lián)合暴露也會(huì)導(dǎo)致斑馬魚發(fā)生充血-凝血級(jí)聯(lián)和血液高凝狀態(tài)［58］。因此，深入探討和全面認(rèn)識(shí)SiNPs的心血管毒性及其分子作用機(jī)制，將為SiNPs接觸限值的制訂提供參考，同時(shí)有利于指導(dǎo)合成更為安全、無毒或低毒的納米粒子，為其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用提供更為廣闊的前景。