三氧化二砷（ATO）已獲批成為急性早幼粒細(xì)胞白血病治療的藥物。為提升白血病的治療效果并擴(kuò)展適應(yīng)癥，中國科學(xué)院過程工程研究所生化工程國家重點實驗室研究員馬光輝、魏煒課題組提出一種“仿生遞送”新策略，并聯(lián)合北京大學(xué)教授馬丁和南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院教授李玉華開展了緊密合作，利用體內(nèi)存在的天然鐵蛋白顆粒（Fn）作為藥物載體，解決了Fn高效裝載ATO的難題并實現(xiàn)了靶向遞送，顯著抑制了多種白血病的進(jìn)展。研究論文于北京時間2021年10月25日在《自然—納米技術(shù)》（Nature Nanotechnology）上發(fā)表。

“仿生遞送”的原理是基于體內(nèi)天然顆粒創(chuàng)建藥物載體，并借助體內(nèi)固有路徑靶向遞送藥物。其優(yōu)勢是能夠克服體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境和多重屏障，并且具有較高的成藥性。

研究團(tuán)隊首先收集大量臨床外周血和骨髓樣本，發(fā)現(xiàn)健康樣本中的紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和粒細(xì)胞的CD71表達(dá)水平較低（平均陽性率10%），而患者樣本中白血病細(xì)胞的CD71表達(dá)水平顯著升高（平均陽性率90%）。CD71的特異性高表達(dá)不受限于白血病的類型和進(jìn)程，證明了其作為白血病細(xì)胞廣譜靶點的可行性。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊提出利用CD71配體Fn作為載體靶向遞送ATO。

研究過程中，由于Fn內(nèi)腔直徑小于8納米，空間十分有限，這對小分子ATO的高效裝載和可控釋放提出了挑戰(zhàn)。為解決這一難題，研究團(tuán)隊基于Fn的耐熱性能、鐵對Fn內(nèi)腔的親和性以及砷與鐵的相互作用，巧妙設(shè)計鐵預(yù)成核的策略并高效錨定了三價砷（Fn：As=1：200），形成砷基鐵蛋白（As@Fn）。實驗顯示，靜脈注射后，砷基鐵蛋白可以借助CD71的識別，靶向富集于白血病細(xì)胞，并在胞內(nèi)酸性溶酶體中選擇性釋放活性三價砷，高效殺傷白血病細(xì)胞。這意味著，上述仿生靶向遞送策略顯著提高了臨床砷制劑的耐受劑量，并且將適應(yīng)癥擴(kuò)展至急性髓系、急性淋系和慢性髓系等多種白血病類型。同時，研究團(tuán)隊在臨床樣本和患者來源的異種移植模型上證明，砷基鐵蛋白可顯著抑制多種白血病的進(jìn)展，效果顯著優(yōu)于現(xiàn)有的單獨ATO和聯(lián)合化療策略。

鑒于Fn為人體內(nèi)源組分且ATO為已批準(zhǔn)用藥，該制劑具有較好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。