高鵬程，張妮娜，汪恩煥，崔志強(qiáng)

1 概述

癲癇是一種以突發(fā)性腦神經(jīng)元異常放電為特征，導(dǎo)致一過性腦功能障礙的慢性疾病，定義為自發(fā)性反復(fù)發(fā)作[1]。癲癇的治療方法包括藥物治療、外科手術(shù)治療、生酮飲食療法以及神經(jīng)調(diào)控，最常用的神經(jīng)調(diào)控為迷走神經(jīng)刺激術(shù)(vagus nerve stimulation，VNS)。生酮飲食主要用于兒童、青少年藥物難治性癲癇。藥物治療可以控制大多數(shù)癲癇發(fā)作。當(dāng)藥物治療效果不佳時，采取外科手術(shù)和/或VNS療法。手術(shù)切除受限于致癇灶散在或不能精確定位，或致癇灶位于功能區(qū)而不能實(shí)施[2]。此外，手術(shù)并不能治療所有類型的癲癇[3]。因此，對于藥物難治性癲癇，或不能采取外科手術(shù)治療，或外科手術(shù)后癲癇仍然控制不理想的患者，可以采用VNS療法。本文就VNS控制癲癇的機(jī)制、手術(shù)方式、刺激模式、療效、安全性、耐受性、并發(fā)癥、醫(yī)療費(fèi)用、生活質(zhì)量、癲癇預(yù)后預(yù)測因素等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

2 VNS治療癲癇的機(jī)制

VNS治療癲癇的機(jī)制尚不完全清楚。目前，學(xué)者們提出了一些可能的機(jī)制。一方面，迷走神經(jīng)刺激后，可使去甲腎上腺素、5-羥色胺和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)等神經(jīng)遞質(zhì)增多。電刺激迷走神經(jīng)后，藍(lán)斑活動增強(qiáng)，表現(xiàn)為早期反應(yīng)蛋白(c-fos)的增加，可能引起邊緣環(huán)路去甲腎上腺素的釋放和中縫背核的激活，從而向間腦和端腦發(fā)出彌漫性的5-羥色胺能投射，引起5-羥色胺分泌增多[4]。另外，有研究[5]發(fā)現(xiàn)VNS還可提高GABA的分泌，產(chǎn)生抗癲癇的作用。文獻(xiàn)[6]報(bào)道，VNS治療后，可以觀察到丘腦、海馬、杏仁核、小腦下部和扣帶皮質(zhì)的局部血流增多或代謝增加，這一變化得到了神經(jīng)功能成像的支持。另一方面，在神經(jīng)電生理學(xué)上， Yokoyama等[7]通過分析5名患者術(shù)中VNS開關(guān)相皮質(zhì)腦電圖背景功率譜中記錄的癲癇棘波和電極的數(shù)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比于VNS關(guān)相，在開相時，出現(xiàn)棘波和電極的數(shù)量明顯下降。另外，腦電圖可以記錄到VNS治療引起的腦皮層電活動去同步化。Bodin等[8]通過評估19例接受慢性迷走神經(jīng)刺激患者的頭皮腦電圖同步的信號，發(fā)現(xiàn)對迷走神經(jīng)刺激有療效的患者腦電圖整體同步性比無療效的患者更低，這與VNS治療癲癇引起去同步化結(jié)果一致。

最后還有研究發(fā)現(xiàn)VNS后，邊緣系統(tǒng)、腦島和眶額皮質(zhì)的活動增加了，這在迷走神經(jīng)刺激治療機(jī)制中也起著重要作用[9]。還有一種說法是迷走神經(jīng)刺激治療難治性癲癇的可能機(jī)制是海馬和丘腦皮層神經(jīng)回路的失同步[10]。

3 VNS的手術(shù)方式

目前，手術(shù)方式主要指侵襲性迷走神經(jīng)刺激，刺激左側(cè)迷走神經(jīng)是首選，因?yàn)橛覀?cè)迷走神經(jīng)支配竇房結(jié)，與心臟心房功能密切相關(guān)。相反，左側(cè)迷走神經(jīng)與心室功能有關(guān)，它的刺激不會引起心臟反應(yīng)，如心動過緩[11]。VNS裝置由脈沖發(fā)生器、導(dǎo)線和刺激電極組成，脈沖發(fā)生器植入左側(cè)鎖骨皮下，并連接到導(dǎo)線，左側(cè)迷走神經(jīng)周圍放置兩個螺旋刺激電極，位于喉返神經(jīng)的遠(yuǎn)端[12]。另外一種是經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)(transcutaneous vagus nerve stimulation，tVNS)，即經(jīng)皮迷走神經(jīng)耳穴分支刺激。

4 VNS的刺激模式

迷走神經(jīng)刺激有三種刺激模式。包括基線刺激、磁感應(yīng)刺激和自動刺激。基線刺激指1天24 h間斷地釋放規(guī)律可控電刺激。磁感應(yīng)刺激指在基線刺激基礎(chǔ)上，由患者或家屬使用磁鐵劃過脈沖發(fā)射器，釋放磁感應(yīng)電流來達(dá)到治療目的。自動刺激指最新型號的迷走神經(jīng)刺激器，通過識別癲癇發(fā)作前的心動過速表現(xiàn)，在癲癇發(fā)作前，自動產(chǎn)生刺激。文獻(xiàn)[13]報(bào)道，磁感應(yīng)刺激的效果要好于基線刺激。

刺激參數(shù)開啟時間與關(guān)閉時間的比率等于占空比。當(dāng)≤1.1 min，使占空比保持在50 %以下的刺激為快速占空比。Kayyali等[14]回顧性分析了采用迷走神經(jīng)刺激治療50例耐藥癲癇患者，發(fā)現(xiàn)在切換到快速占空比后，患者癲癇發(fā)作頻率降低的比率由45.5 %到77.3 %。并且切換至快速占空比后77.3 %的患者仍然對迷走神經(jīng)系統(tǒng)有反應(yīng)，大部分患者的癲癇發(fā)作率得到改善。

5 VNS治療癲癇后的療效

5.1 發(fā)作頻率 許多臨床研究已經(jīng)證實(shí)VNS在治療癲癇方面是安全有效的。且對各個年齡段的人都有療效，能有效的降低癲癇的發(fā)作頻率。Gurbani等[15]對35例12歲以下頑固性癲癇患兒連續(xù)治療2年，發(fā)現(xiàn)在0.5年、1年2年的治療中，有51.4 %、51.4 %、60.1 %的患兒癲癇發(fā)作頻率減少了50 %。Serdaroglu等[16]分析了植入迷走神經(jīng)刺激器時年齡在4～17歲的56例癲癇患者的治療情況，發(fā)現(xiàn)在實(shí)施VNS治療后的0.5、2、3、5年，癲癇發(fā)作減少50 %的患者百分比分別為9.8 %、24 %、46.4 %和54 %，而末次隨訪顯示有62.5 %的患者癲癇發(fā)作率減少50 %，甚至有20 %的患者無癲癇發(fā)作。來自加拿大的46例確診為包括Lennox-Gastaut綜合征(LGS)和遺傳性廣泛性癲癇(genetic generalized epilepsy，GGE)的難治性癲癇患者，VNS治療10年后，有41.7 %的LGS患者癲癇發(fā)作減少50 %以上，GGE患者則達(dá)到64.7 %。迷走神經(jīng)刺激應(yīng)作為治療耐藥難治性癲癇的一種方法，特別是對GGE患者[17]。也有研究對超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(super-refractory status epilepticus，SRSE)的遺傳性癲癇患者成功地植入了2例的迷走神經(jīng)刺激裝置，分別從VNS植入后第7天和第10天觀察到癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus，SE)穩(wěn)定緩解，抗癲癇藥物治療無變化[18]。但數(shù)據(jù)量較小，需要更多的病例證實(shí)。一項(xiàng)來自韓國的研究，發(fā)現(xiàn)58例癲癇患者接受了迷走神經(jīng)刺激治療，在植入后0.5、1、3、5年，分別有43.1 %、50.0 %、56.9 %和58.1 %的患者表現(xiàn)出減少了50 %的癲癇發(fā)作頻率，減少了致殘性癲癇的發(fā)作[19]。另一項(xiàng)研究中，25例癲癇患者接受了迷走神經(jīng)刺激，也顯示VNS可以降低癲癇的發(fā)作頻率[20]。值得注意的是，局灶性癲癇放電的患者比廣泛性癲癇放電的患者可能更適合用于迷走神經(jīng)刺激。但是也有臨床研究[21]顯示，長期迷走神經(jīng)刺激效果不明顯時，可以終止治療，并不再更換脈沖發(fā)生器。

5.2 特殊類型的癲癇治療效果 VNS對一些特殊類型的癲癇也有效果。Lim等[22-23]的研究證實(shí)迷走神經(jīng)刺激對CDKL5相關(guān)性癲癇也是一種有效的輔助治療，不僅可以減少癲癇的發(fā)作頻率，也可以改善患者的情緒和行為。另外臨床報(bào)道迷走神經(jīng)刺激對SCN1A基因異常相關(guān)的難治性癲癇也有效果[24]。 還有研究[25]發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)刺激對伴發(fā)不同類型抑郁癥狀的癲癇也有效果。但VNS對難治性癲癇患兒癲癇性痙攣和強(qiáng)直性痙攣療效不佳[26]。

6 生活質(zhì)量和費(fèi)用

6.1 生活質(zhì)量 癲癇發(fā)作對患者生活質(zhì)量造成了極其有害影響，因此，評估迷走神經(jīng)刺激治療癲癇后，患者的生活質(zhì)量改善情況顯得非常有必要。一項(xiàng)5 000例的VNS治療癲癇患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在VNS治療后，患者生活質(zhì)量指標(biāo)(由醫(yī)生評估)如警覺性、發(fā)作后狀態(tài)、簇性癲癇、情緒變化、語言交流、學(xué)業(yè)/專業(yè)成就、記憶等方面有所改善，這些指標(biāo)顯示生活質(zhì)量有所提高[27]。Martorell-Llobregat等[28]在70例采用VNS治療難治性癲癇患者的臨床研究中，也發(fā)現(xiàn)93%的患者顯示生活質(zhì)量有所改善。Al-Said等[29]的研究也表明經(jīng)迷走神經(jīng)刺激后，患者的生活質(zhì)量得到了改善。Kawai等[30]對362例癲癇患者進(jìn)行VNS治療，并進(jìn)行了前瞻性研究，數(shù)據(jù)表明在癲癇發(fā)作頻率降低的同時，生活質(zhì)量也有改善。對于兒童而言，一組45例患者的研究，通過比較發(fā)現(xiàn)，早期(≤5歲)和晚期(>5歲)植入VNS治療，發(fā)現(xiàn)早期植入可顯著改善兒童的生活質(zhì)量[31]。有研究對30名難治性癲癇患兒的父母進(jìn)行了壓力問卷調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在植入VNS后至少12個月的時間里，父母壓力和患兒的癲癇發(fā)作率都會下降[32]。Fan等[33]則發(fā)現(xiàn)植入VNS后，父母壓力與癲癇的發(fā)作頻率下降成正比，而這會減輕癲癇患兒的心理負(fù)擔(dān)，提高患兒的生活質(zhì)量。對于癲癇合并共病心因性非癲癇性發(fā)作(psychogenic non epileptic seizures，PNES)患者，Vivas A C等[34]的回顧性研究表明，迷走神經(jīng)刺激術(shù)亦能改善其生活質(zhì)量。

6.2 費(fèi)用 VNS作為一種新的治療手段，在考慮其療效的同時，也要考慮其使用費(fèi)用是否合理，是否能為大多數(shù)人所能接受。Purser等[35]通過建立Excel模型和利用流行病學(xué)數(shù)據(jù)比較了持續(xù)抗癲癇藥(anti epileptic drug，AED)與迷走神經(jīng)刺激加AED治療的費(fèi)用，發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)刺激平均節(jié)省了5年的凈成本。Kopciuch等[36]也指出VNS是一個合理的選擇，既可以節(jié)省醫(yī)保的資金，又能確保長期治療結(jié)果。 但也有相悖的意見，de Kinderen等[37]采用馬爾可夫決策分析模型，評估生酮飲食(ketogenic-diet，KD)、VNS和常規(guī)護(hù)理的治療效果和成本后，發(fā)現(xiàn)KD和VNS的好處并沒有超過治療的成本。但目前仍然需要大樣本的研究比較。

7 VNS的安全性與耐受性

VNS作為一種新的治療手段，除了考慮療效、費(fèi)用等，還應(yīng)考慮其并發(fā)癥，觀察其安全性與耐受性。VNS的并發(fā)癥可分為手術(shù)不良事件、硬件并發(fā)癥和刺激的不良反應(yīng)。手術(shù)不良事件包括術(shù)后血腫，感染，聲帶麻痹，疼痛和感覺相關(guān)并發(fā)癥，無菌性炎性反應(yīng)，導(dǎo)線處皮膚不適，導(dǎo)線折斷，胸部脈沖發(fā)生器囊袋過大，電池移位等并發(fā)癥。大多數(shù)情況下，手術(shù)操作本身相關(guān)的并發(fā)癥會在正確處理后幾周內(nèi)完全消失[38]。最常見的手術(shù)操作相關(guān)的并發(fā)癥是術(shù)后血腫、感染和聲帶癱瘓。雖然其發(fā)生率相當(dāng)?shù)?，約為2 %，但這些并發(fā)癥可能會造成難以忍受的痛苦，甚至危及生命。硬件相關(guān)的并發(fā)癥包括導(dǎo)線斷裂、設(shè)備障礙，設(shè)備自發(fā)性開啟，導(dǎo)聯(lián)斷裂。刺激不良反應(yīng)有空腹血糖升高等，有一項(xiàng)32例植入VNS的癲癇臨床研究表明植入VNS可以導(dǎo)致患者的空腹血糖慢性升高[39]。未來迷走神經(jīng)刺激技術(shù)的發(fā)展，包括閉環(huán)和無創(chuàng)刺激，可能會減少迷走神經(jīng)的副作用或提高其療效。

8 VNS治療癲癇的預(yù)測因子

VNS治療癲癇的預(yù)測因子是近年來研究的熱點(diǎn)。常用的預(yù)測因子為年齡，有研究認(rèn)為越年輕的患者植入VNS后的效果越好[40]，但也有相反的意見[41-42]。而癲癇持續(xù)時間和潛在病因并不是預(yù)測因子[43]。心率變異性(heart rate variability，HRV)則是被證實(shí)為非常實(shí)用的預(yù)測因子。Chen等[43]發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作時的心率(heart rate,HR)不同，進(jìn)而推測癲癇發(fā)作時不同的HR，即心率變異性，可能影響迷走神經(jīng)的作用，提出癲癇發(fā)作，心率為發(fā)作過速時，患者的迷走神經(jīng)刺激療效較好，為發(fā)作過緩或正常時，療效可能較差。Constantinescu等[44]則通過多三角回歸光譜分析和采用空白對照的方式評估了5名癲癇患者在靜息狀態(tài)和交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)激活試驗(yàn)中的時頻域心率變異性(HRV)參數(shù)。HRV的參數(shù)包括差值平方的平方根(RMSSD),差值大于50 ms的連續(xù)RR間隔對與NN間隔總數(shù)的比例(pNN50), 高頻率(high frequency，HF)和低頻率/高頻率(low frequency/high frequency，LF/HF)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HRV是評價(jià)迷走神經(jīng)活動的有效工具。國內(nèi)也有50名健康對照組和63名接受過VNS植入的耐藥性癲癇患者組的臨床研究[45]。采用傳統(tǒng)線性方法分析術(shù)前心率變異性(HRV)和多尺度熵(multi scale entropy,MSE)分析心律復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)耐藥癲癇患者的復(fù)雜性指數(shù)(CI)和傳統(tǒng)線性HRV測量值均明顯低于健康對照組，說明術(shù)前通過線性和MSE分析評估HRV可以幫助耐藥性癲癇患者預(yù)測迷走神經(jīng)刺激治療的預(yù)后。有研究[46]通過將迷走神經(jīng)刺激裝置植入到一位29歲難治性癲癇患者體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)在迷走神經(jīng)刺激中，對癲癇心率變異性增加的反應(yīng)能夠顯著縮短癲癇發(fā)作時間。還有研究[47]發(fā)現(xiàn)在半乳糖血漿水平較低的難治性癲癇患者中，VNS有較好的治療效果，但需要進(jìn)一步研究。

9 結(jié)語

VNS治療癲癇的機(jī)制目前還沒有完全搞清楚。在治療效果相近的情況下，非侵襲的tVNS比侵襲性的VNS更有應(yīng)用前景。選用快速占空比無疑是更為合理的參數(shù)調(diào)控。VNS對各種類型的癲癇基本都有效果。VNS治療癲癇的生活質(zhì)量均有提高，但費(fèi)用較其他的治療方式更廉價(jià)，目前還有爭議。VNS是一種相對安全的手術(shù)方式，能被大多數(shù)患者所耐受，其安全性較高，并發(fā)癥發(fā)生率低，且并發(fā)癥的處理有相對應(yīng)的治療方法。心率變異性是近年來較為熱點(diǎn)的VNS治療癲癇療效的預(yù)測因子。目前VNS治療癲癇的療效已經(jīng)被大多數(shù)人所認(rèn)可，但VNS治療不同類型癲癇和具體的調(diào)控參數(shù)仍需要進(jìn)一步研究，無創(chuàng)的經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療不同類型的癲癇療效也是如此。

其他的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)包括閉環(huán)刺激和腦深部刺激術(shù)(deep brain stimulation，DBS)[48]治療癲癇的效果仍然在探索中，尤其是當(dāng)藥物、手術(shù)、VNS、DBS、閉環(huán)刺激這些治療方法混合使用時，效果是否會更好，仍需要更多的研究和數(shù)據(jù)來證實(shí)。