馬艷梅，劉 玉，倪 宏，覃惠英*

1.中山大學護理學院，廣東 510080；2.中山大學腫瘤防治中心

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）是指一類在免疫反應(yīng)過程中具有抑制免疫調(diào)節(jié)作用位點的單克隆抗體，可阻斷T 細胞負性調(diào)控信號，解除免疫抑制，增強機體T 細胞抗腫瘤效應(yīng)[1]。全球研究較多且有藥物制劑獲批上市的ICIs 包括程序性死亡受體1（programmed cell death，PD‐1）及其配體（PD‐L1）和細胞毒性T 淋巴細胞相關(guān)抗原4（cyto‐toxict lymphocyte associated antigen‐4,CTLA‐4）；國內(nèi)已有6 種抗PD‐1 抗體和1 種PD‐L1 抗體藥物獲批應(yīng)用于特定的非小細胞肺癌、頭頸部腫瘤、黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤病人的治療。隨著大量單藥和聯(lián)合用藥在臨床或臨床試驗中使用，ICIs 的應(yīng)用人群將越來越廣泛[2‐3]。ICIs 在增強機體抗腫瘤效應(yīng)的同時，也可能異常增強自身正常免疫反應(yīng)，使機體免疫耐受失衡，導致免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune‐related adverse events,irAEs）的發(fā)生。由于ICIs 治療機制和irAEs 發(fā)生機制與傳統(tǒng)化療和分子靶向治療不同，臨床護理尚缺乏針對性的指引規(guī)范，影響ICIs 在非腫瘤科室或基層醫(yī)療機構(gòu)的安全使用[4]。因此，本研究基于對現(xiàn)有指南、指引和專家共識、藥物臨床試驗中的護理探索，以及對既往化療和靶向藥物護理措施的分析和總結(jié)，對腫瘤病人ICIs‐irAEs 護理進行介紹，旨在為臨床規(guī)范ICIs 治療的護理提供參考。

1 ICIs 治療相關(guān)不良反應(yīng)的特征和類型

irAEs 發(fā)生機制尚不明確，可能與ICIs 導致機體自身免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)發(fā)生變化、誘發(fā)T 細胞的抗宿主組織活性有關(guān)，且與個體使用ICIs 之前已存在的器官特異性炎癥、造血干細胞或器官移植自身免疫性疾病的遺傳易感性以及炎性細胞因子有關(guān)[5‐9]。因此，與化療及靶向治療引起的毒性反應(yīng)相比，ICIs 導致的irAEs具有其獨特性。①發(fā)生部位、時間和人群特征：irAEs可在治療后任何時間發(fā)生在任何組織和器官；不同瘤種、使用不同ICIs 的病人irAEs 發(fā)生譜有差異；具有影響免疫狀態(tài)的疾病、治療史或特殊情況的病人其使用ICIs 安全性各異。②安全性：總體安全性高，多數(shù)irAEs 為輕度，且可通過早期暫停給藥和使用類固醇皮質(zhì)激素得到逆轉(zhuǎn)。③罕見irAEs：高致死率，如心肌炎的致死率可達39.7%。根據(jù)現(xiàn)有臨床指南，ICIs‐irAEs分為常見毒性反應(yīng)和罕見毒性反應(yīng)，常見毒性反應(yīng)包括皮膚、胃腸道、內(nèi)分泌、肺、類風濕性/骨骼肌和肝臟毒性反應(yīng)；罕見毒性反應(yīng)包括心臟、血液、腎、神經(jīng)和眼毒性反應(yīng)[6,10‐11]。由于目前尚無針對irAEs 的護理指南，臨床護理人員在應(yīng)用ICIs 時，應(yīng)綜合現(xiàn)有資料注重針對irAEs 的健康教育，密切觀察用藥效果，實施針對性預防策略，達到早觀察、早識別和早管理的目標。

2 ICIs 治療相關(guān)不良反應(yīng)的護理

2.1 健康教育 早期、全程健康教育對病人及照顧者識別irAEs、主動參與預防不良反應(yīng)和自我監(jiān)測至關(guān)重要[4]。如有條件，組建個案管理團隊，與病人保持密切聯(lián)系，進行全程管理。除確保病人和照顧者對免疫治療的機制、風險和獲益充分知情外，應(yīng)重點實施對irAEs 的健康教育。①irAEs 管理的重要性和必要性教育，強調(diào)irAEs 可在任何時間發(fā)生在任何組織或器官，早期識別和管理對于ICIs 治療的連續(xù)性、降低治療費用至關(guān)重要；與病人和照顧者共同制定ICIs 治療的管理目標，確保其在治療過程中保持積極的自我管理。②早期預防和自我監(jiān)測教育，根據(jù)給藥前綜合評估結(jié)果，制定詳細的護理計劃，預防irAEs 的發(fā)生或原有癥狀或體征加重；指導病人進行正確的自我監(jiān)測，告知病人出現(xiàn)任何與基線不同的癥狀、體征或新發(fā)癥狀、體征及其他異常應(yīng)立即向醫(yī)療團隊成員匯報。③動態(tài)鞏固和加強教育，在ICIs 治療后應(yīng)定期評估病人和照顧者對ICIs 及irAEs 的認知水平，鞏固加強教育，避免因早期未發(fā)生irAEs 而忽略其后期發(fā)生的可能性；根據(jù)用藥進程、參考不良反應(yīng)的發(fā)生時間，重點關(guān)注irAEs 的癥狀、體征或其他異常，提醒和再次告知病人，如需接受其他藥物或治療方式時應(yīng)提前告知醫(yī)療團隊進行風險評估[12‐14]。為病人提供詳盡、通俗易懂的宣教資料，告知可采用手機拍照或日記形式記錄任何異常或不適。在條件允許的情況下，提供必要的自我管理工具，如線上、線下的治療日記或遠程監(jiān)測平臺，幫助病人及時匯報異常情況，正確采取應(yīng)對措施。2.2 護理評估 綜合、全面、動態(tài)的護理評估是實現(xiàn)irAEs 三早管理的基石，針對irAEs 的評估應(yīng)持續(xù)至ICIs 治療結(jié)束后至少1 年[11]。首先，治療前對特殊人群和風險因素的篩查與識別對制定irAEs 預防和護理計劃至關(guān)重要。因此，基線評估在腫瘤病史方面，應(yīng)重點關(guān)注包括免疫治療在內(nèi)的既往治療的不良反應(yīng)類型、嚴重程度、管理方法及成效，以及是否仍持續(xù)存在和需要的管理方式；在非腫瘤病史方面需重點關(guān)注影響免疫狀態(tài)的疾病、治療史或特殊情況，包含自身免疫性疾病、造血干細胞或器官移植、感染性疾病，如病毒性肝炎、艾滋病和結(jié)核病史、疫苗接種等[6]。其次，每次評估要注重通過問診和查體獲取全身皮膚與黏膜、營養(yǎng)狀態(tài)與排泄、呼吸與循環(huán)、神經(jīng)肌肉與關(guān)節(jié)、認知方面的異常癥狀和體征，詳細記錄是否存在異常、類型、形狀范圍、等級等，在病人知情同意的情況下，可對異常體征進行拍照記錄，建立irAEs 監(jiān)測檔案；同時，評估已有的檢驗、檢查報告，以幫助病人判斷重要臟器在免疫治療前后是否存在器質(zhì)性變化[6]。建議采用量化評估工具對癥狀和體征進行評分或定級，便于持續(xù)追蹤，進行鑒別診斷。定期評估病人的經(jīng)濟負擔、日常生活自理能力、生活質(zhì)量以及病人和照顧者對irAEs的照護能力，以幫助病人尋找可能的支持，改善護理結(jié)局[4,14]。

2.3 irAEs 的護理 護士應(yīng)以基線評估結(jié)果為基準，通過嚴密觀察、聽取主訴、開放性問診及多團隊的合作早期鑒別診斷病人是否發(fā)生ICIs‐irAEs 及其嚴重程度，根據(jù)嚴重程度等級遵醫(yī)囑正確使用各類免疫抑制藥物、抗感染藥物及對癥處理藥物等，制定恰當?shù)淖o理計劃并實施。

2.3.1 皮膚毒性反應(yīng)的護理 護理原則為保護皮膚、減少刺激、舒緩不適、及早處理[4,15]。常規(guī)預防措施包括避免日曬；采取溫和的皮膚護理方式，如使用非皂類清潔劑清潔皮膚；保持皮膚濕潤，如使用含尿素或甘油的保濕制劑涂抹皮膚，注意在毛發(fā)生長區(qū)域沿毛發(fā)生長方向涂抹，降低毛囊炎發(fā)生率；避免皮膚摩擦和皮膚破損[16]。已發(fā)生毒性反應(yīng)時，應(yīng)嚴格避免陽光直曬；增加皮膚護理頻率，使用凡士林或含有神經(jīng)酰胺和酯類的保濕制劑；嘗試皮膚緩和方式，如局部冷敷或涂抹有涼爽作用的薄荷或樟腦制劑；溫水盆浴，避免熱水洗??；休息或活動時保持周圍環(huán)境溫度適宜，避免出汗；遵醫(yī)囑使用止癢藥物、口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素，避免搔抓皮膚；及早請皮膚科或造口傷口護士會診，按會診意見實施皮膚護理，必要時轉(zhuǎn)診皮膚科[7,17‐18]。此外，反應(yīng)性皮膚毛細血管增生癥（reactive，cutaneous capillary endothelial proliferation,RCCEP）易 破 潰 出血，告知病人RCCEP 可發(fā)生在皮膚、口腔、鼻腔以及眼瞼結(jié)膜，甚至內(nèi)臟器官，指導病人進行自我觀察，如有異常及時告知醫(yī)護人員，避免抓撓或摩擦，可用紗布保護易摩擦部位，以免出血，破潰出血者可采用局部壓迫止血，必要時采取激光或手術(shù)切除等局部治療[19‐20]。

2.3.2 胃腸道毒性反應(yīng)的護理 日常評估中注意觀察排便次數(shù)或造瘺口排出物情況，有無腹痛、大便黏液、便中帶血以及腹膜炎征象[13‐14]。注意調(diào)整飲食，少量多餐，低纖維，避免辛辣、油膩、高鹽、油炸、生冷食物攝入；減少紅肉、牛奶和奶制品、含糖食物攝入；禁飲咖啡和酒；避免其他產(chǎn)氣、易致瀉的食物攝入；保證液體攝入等[21‐22]，預防胃腸道毒性反應(yīng)。已發(fā)生胃腸道毒性反應(yīng)時，應(yīng)繼續(xù)遵守飲食調(diào)整原則，請營養(yǎng)科會診，做好腸內(nèi)外營養(yǎng)護理，保證營養(yǎng)攝入；嚴密觀察病情，注意腹膜炎和腸穿孔征象；避免使用通便藥或大便軟化劑，謹慎使用止瀉藥物和阿片類鎮(zhèn)痛藥物，需要時給予肛周皮膚護理；妥善留取糞便和其他檢驗標本，協(xié)助執(zhí)行輔助檢查（X 線、內(nèi)鏡或內(nèi)鏡下活檢、CT）以早期鑒別診斷；遵醫(yī)囑正確使用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制藥物，做好癥狀管理，同時評估感染征象[11,23]。此外，抗PD‐1 抗體的使用可致口腔炎和口腔干燥，應(yīng)指導病人做好日?？谇蛔o理，包括治療前咨詢口腔?？漆t(yī)護人員解決口腔問題或調(diào)試義齒；選擇合適的牙具，如使用軟毛刷、牙線，避免使用含增白劑的牙膏和牙簽剔牙；常規(guī)漱口，避免使用含乙醇的漱口液，每日飲水2 000～3 000 mL[14,24‐25]。口腔炎引起疼痛或口腔干燥時，可以小口分次飲用冷水或冰水緩解疼痛和減輕口干，口干時可食用促進唾液分泌的食物，如無糖口香糖、檸檬等；發(fā)生口唇干裂時可涂抹無刺激性的潤唇膏或凡士林[26]。

2.3.3 內(nèi)分泌毒性反應(yīng)護理 ICIs 治療常見的內(nèi)分泌毒性反應(yīng)包括甲狀腺功能異常、垂體功能減退以及1 型糖尿病[27]。護理人員要有預警意識，及早識別不良反應(yīng)征象，當出現(xiàn)無法解釋的心悸、出汗、進食和排便次數(shù)增多、體重減輕，需考慮甲狀腺功能亢進；當出現(xiàn)無法解釋的乏力、體重增加、毛發(fā)脫落、畏寒、便秘時，需考慮甲狀腺功能減退；當出現(xiàn)無法解釋的持續(xù)頭痛、視覺改變時，需考慮垂體炎；當出現(xiàn)多尿、煩渴、體重下降、惡心、嘔吐時，需考慮1 型糖尿?。猾@取并評估所有的檢驗、檢查報告，明確判斷甲狀腺、垂體、腎上腺功能和血糖變化[10,28‐29]。甲狀腺炎是自限性疾病，分為早期功能亢進階段和后期功能減退階段，在亢進期后1 個月或免疫治療開始后2 個月導致永久性功能減退，應(yīng)在早期及時遵醫(yī)囑給予β 受體阻滯劑緩解癥狀，在功能減退期開始標準的甲狀腺激素替代治療，因功能減退常為不可逆反應(yīng)，應(yīng)告知遵醫(yī)囑替代治療的重要性，指導病人服用激素治療4～6 周后進行甲狀腺功能指標復查，確定維持劑量后12 個月復查1 次；垂體炎病人應(yīng)嚴密觀察是否出現(xiàn)腎上腺危象、嚴重頭痛、視野改變等嚴重/危及生命的癥狀；當診斷為中樞性腎上腺功能不全時，應(yīng)開始糖皮質(zhì)激素替代治療，常規(guī)監(jiān)測清晨促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇水平[6,10,30]。當發(fā)現(xiàn)病人血糖異常時，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測血糖和糖化血紅蛋白水平，遵醫(yī)囑治療；幫助病人調(diào)整飲食和生活方式，及早發(fā)現(xiàn)和干預酮癥酸中毒發(fā)生[31]。

2.3.4 肺毒性反應(yīng)的護理 肺毒性反應(yīng)又稱免疫相關(guān)性肺炎，具有致命性，接受過靶向治療、放療的肺癌病人或有肺部基礎(chǔ)性疾病的腫瘤病人肺毒性反應(yīng)發(fā)生風險更高[13,32]。開始ICIs 治療后應(yīng)注意評估生命體征和靜息、活動的指端血氧飽和度，有無咳嗽、咳痰、疲乏、呼吸困難、胸痛、口唇發(fā)紺，并結(jié)合聽診結(jié)果、胸部X 線 或CT 檢 查 及 早 判 斷 肺 部 是 否 受 累[33‐34]。經(jīng) 評 定發(fā)生毒性反應(yīng)時，應(yīng)增加評估頻次，與基線做比較，有條件者及早入院進行密切觀察，給予持續(xù)心電監(jiān)護、血氧飽和度監(jiān)測，留取血（動脈血）、尿、痰等標本送檢并追蹤檢查結(jié)果，做好肺功能檢測、支氣管鏡檢查、床邊照片、肺通氣治療的準備和護理；開始糖皮質(zhì)激素治療后密切觀察癥狀和體征緩解情況，必要時遵醫(yī)囑使用其他免疫抑制藥物，如英夫利昔單抗、嗎啡麥考酚、免疫球蛋白，在治療、護理過程中需嚴密觀察有無感染征象[6,32,35]。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙病人的肺毒性在停用ICIs 后會加重，因此要告誡并監(jiān)督病人戒煙[36]。

2.3.5 類風濕/骨骼肌毒性反應(yīng)護理 類風濕/骨骼肌毒性反應(yīng)表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、紅斑、晨起活動不靈/晨僵，可在用藥后持續(xù)2 年以上，應(yīng)做好持續(xù)評估和日常生活指導[5]。開始ICIs 治療前，應(yīng)識別潛在免疫功能紊亂風險因素，治療開始后應(yīng)結(jié)合血常規(guī)、C‐反應(yīng)蛋白、類風濕因子等檢查及異常癥狀對全身皮膚、肌力和關(guān)節(jié)功能進行動態(tài)評估，密切關(guān)注病人的日常生活自理能力與活動安全[37]。告知病人維持適當?shù)倪\動能幫助機體保持功能狀態(tài)、促進睡眠和減少疼痛，應(yīng)在康復或運動科醫(yī)護人員的指導下每周進行150 min（每次30 min、每周5 次）低到中等強度運動鍛煉，可選擇慢跑、快走、瑜伽、太極、氣功、普拉提或舞蹈課程等[38]。已發(fā)生毒性反應(yīng)時，應(yīng)及早請風濕科會診或進行轉(zhuǎn)診[14]。護理人員應(yīng)做好癥狀管理，疼痛時給予鎮(zhèn)痛藥物，關(guān)節(jié)癥狀嚴重時，協(xié)助醫(yī)師進行關(guān)節(jié)腔激素注射；合理安排休息與運動，識別跌倒和墜床風險，做好安全教育和護理。

2.3.6 肝毒性反應(yīng)護理 肝毒性反應(yīng)又稱免疫性肝炎，特征是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和（或）天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高，伴或不伴膽紅素升高，在聯(lián)合用藥和肝細胞癌治療時發(fā)生率升高[11]。護理評估應(yīng)首先鑒別有無肝毒性反應(yīng)發(fā)生的其他可能病因或誘因，因其常無特征性臨床表現(xiàn)，應(yīng)注意動態(tài)、全面評估以實現(xiàn)早期鑒別診斷，包括評估皮膚、鞏膜及大小便顏色，皮膚有無出血點、瘀斑等；評估是否存在疲乏、瘙癢、惡心、嘔吐、食欲下降等及其嚴重程度；進行腹部檢查，評估意識和生命體征；評估血常規(guī)和肝酶、CT 等檢查結(jié)果[4,13]。經(jīng)評定已發(fā)生毒性反應(yīng)時，應(yīng)指導病人進食低脂肪、高蛋白的清淡飲食，合理安排休息與運動，評估跌倒風險；增加肝功能監(jiān)測頻率，避免使用其他可能導致肝損傷的藥物，遵醫(yī)囑合理應(yīng)用護肝藥物；評估糖皮質(zhì)激素的用藥效果，效果不佳可加用麥考酚酯，但避免使用英夫利西單抗；必要時請肝病?？漆t(yī)師會診或進行轉(zhuǎn)診[6,39]。

2.3.7 罕見毒性反應(yīng)的護理 罕見毒性反應(yīng)發(fā)生率雖相對較低，一旦發(fā)生對病人器官功能影響較大，死亡風險相對較高。護理人員應(yīng)提高警惕，做好早期識別和安全護理。①神經(jīng)毒性反應(yīng)表現(xiàn)為非特異性癥狀，如頭痛、乏力、精神狀態(tài)改變。在基線評估基礎(chǔ)上，應(yīng)密切關(guān)注病人的異常變化，如重癥肌無力常以乏力、眼瞼下垂、呼吸無力為早期癥狀，協(xié)助醫(yī)生進行全面神經(jīng)檢查和鑒別診斷檢查，請神經(jīng)內(nèi)科會診或轉(zhuǎn)診；做好癥狀護理，關(guān)注病人自理能力和安全，滿足日常生活需求[6,40]。②血液毒性反應(yīng)早期可能沒有癥狀，但由于腫瘤及其并發(fā)癥、其他抗腫瘤治療均可導致血液系統(tǒng)變化，應(yīng)及早請血液?？茣\或進行轉(zhuǎn)診，動態(tài)評估血液學檢查結(jié)果，做好風險因素識別和鑒別診斷；根據(jù)病人血液毒性反應(yīng)類型，做好出血、感染、貧血的觀察與護理，必要時進行血液及血液制品的輸注[6]。③腎毒性反應(yīng)通常沒有癥狀，主要依靠血肌酐水平進行診斷，護士應(yīng)密切關(guān)注病人泌尿系統(tǒng)的癥狀和體征，觀察有無少尿、血尿、外周性水腫和厭食癥，排除因感染、尿路梗阻或血容量不足等引起的腎功能不全；動態(tài)關(guān)注血清電解質(zhì)、血尿素氮、血肌酐和尿蛋白水平，出現(xiàn)異常時增加監(jiān)測頻率，請腎內(nèi)科會診或進行轉(zhuǎn)診[41‐42]。④心臟毒性反應(yīng)致死率高，在基線評估的基礎(chǔ)上，應(yīng)控制心血管相關(guān)基礎(chǔ)疾病，主動幫助病人規(guī)避可引起心血管毒性反應(yīng)的因素，包括吸煙，高脂、高鹽、高鈉飲食，缺乏運動等；密切關(guān)注病人是否有特異性或非特異性癥狀，及早進行預警，請心血管專科會診，做好檢驗、檢查的配合和結(jié)果追蹤，當發(fā)生毒性反應(yīng)時應(yīng)做好癥狀護理和用藥護理，增加病人舒適度[43]。⑤眼毒性反應(yīng)以前葡萄膜炎最常見，應(yīng)做好病人安全及日常生活護理。在開始ICIs 治療前完成基線眼科檢查；治療過程中警惕出現(xiàn)視力模糊、飛蚊癥、閃光感、色覺改變、眼睛發(fā)紅、畏光或光敏感、視物扭曲、視野改變、暗點或盲點、眼球柔軟、眼球運動時疼痛、眼瞼腫脹、眼球突出或復視；出現(xiàn)癥狀時，應(yīng)及早請眼科會診或轉(zhuǎn)診，酌情使用人造淚液[10,44]。注意勿在完善眼科檢查前開始糖皮質(zhì)激素治療，以免影響診斷的準確性和嚴重程度分級。

2.4 其他反應(yīng)的護理

2.4.1 輸液反應(yīng)護理 ICIs 輸液反應(yīng)表現(xiàn)為發(fā)熱、僵硬、瘙癢、低血壓、呼吸困難、胸部不適、皮疹、蕁麻疹、血管性水腫、喘息、心動過速，以及需緊急處理的變態(tài)反應(yīng)[5]。除個別ICIs 說明書要求使用藥物預防輸液反應(yīng)外，一般不使用預處理藥物，避免使用糖皮質(zhì)激素預防輸液反應(yīng)[6]。用藥過程中推薦給予病人心電監(jiān)護和血氧飽和度監(jiān)測，按藥物說明書要求低速輸注藥液，密切觀察用藥反應(yīng)，主動詢問病人的不適癥狀，以利于發(fā)生輸液反應(yīng)時及早處理，避免嚴重不良事件發(fā)生。

2.4.2 糖皮質(zhì)激素使用護理 糖皮質(zhì)激素的使用對于ICIs‐irAEs 管理至關(guān)重要，但長期使用會帶來一定的風險，應(yīng)嚴格根據(jù)毒性反應(yīng)管理原則，遵醫(yī)囑外用、口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素，保證劑量準確?？诜瞧べ|(zhì)激素應(yīng)盡量選擇在上午，并與食物同服；長期使用時應(yīng)同時使用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻滯劑預防胃腸道反應(yīng)的發(fā)生；長期使用時應(yīng)評估骨質(zhì)疏松癥的風險，注意口服維生素D 和鈣片；常規(guī)評估感染征象，必要時使用抗生素預防感染；大劑量使用后應(yīng)在4～6 周逐步減量，以防止毒性反應(yīng)復發(fā)；指導病人口服糖皮質(zhì)激素時，勿擅自減量或停藥；使用過程中應(yīng)注意評估病人的情緒、食欲、睡眠和水鈉潴留情況，必要時進行對癥處理，以提高病人舒適度和生活質(zhì)量[22,45‐47]。

3 小結(jié)

目前，ICIs 臨床應(yīng)用廣泛，在缺乏針對性的臨床護理指引規(guī)范時，護理人員應(yīng)主動學習，充分運用現(xiàn)有指南和專家共識，基于既往護理經(jīng)驗，總結(jié)臨床實踐經(jīng)驗，嘗試開展原始研究，探索適合免疫治療的最佳臨床護理實踐，落實對病人的護理評估和健康教育，做好各類毒性反應(yīng)的早期識別、早期診斷和早期管理。