李莉娟，張 莉，陳世健，汪蓮開(kāi)*

1.湖北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部(湖北 恩施 445000)

2.湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院心功能科(湖北 恩施 445000)

3.湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院心血管內(nèi)科(湖北 恩施 445000)

缺血性心肌病是全球發(fā)病與死亡的主要原因，其中ST段抬高型心肌梗死(ST-Segment Elevation Myocardial Infarction，STEMI)仍然是其主要類(lèi)型，為致死致殘的主要原因[1]。直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(Primary Percutaneous Coronary Intervention，PPCI)可以完全而持久的開(kāi)通閉塞血管，已成為STEMI最有效和首選的治療方法，能顯著降低患者的死亡率并改善預(yù)后[2]。盡管及時(shí)的PPCI治療，STEMI后仍有顯著的發(fā)病率和死亡率，其中發(fā)病和死亡的主要原因是急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction，AMI)后心力衰竭(Heart Failure，HF)的發(fā)生和發(fā)展[3]，HF的發(fā)生主要取決于心肌梗死(Myocardial Infarction，MI)面積和心臟重塑。因此在再灌注治療基礎(chǔ)上需要新的輔助治療，來(lái)縮小MI面積、防止心臟重塑，減少HF等不良結(jié)果的發(fā)生發(fā)展。對(duì)于STEMI伴嚴(yán)重心功能不全患者，機(jī)械治療成為其獲益選擇。近年來(lái)，STEMI后針對(duì)炎癥、缺血再灌注損傷(Ischemic Reperfusion Injury，IRI)及干細(xì)胞治療受到了廣泛的關(guān)注并得到了階段性的進(jìn)展。因此，本文針對(duì)STEMI心臟保護(hù)治療策略做一綜述。

1 STEMI后HF的發(fā)生機(jī)制

MI后HF發(fā)生時(shí)間的節(jié)點(diǎn)很重要，分入院前、入院期間以及出院后發(fā)生的HF。不同時(shí)間段發(fā)生HF的主要機(jī)制不同，同時(shí)也有部分機(jī)制重疊[4]。MI時(shí)HF的發(fā)生是由于心肌頓抑、心肌細(xì)胞壞死、乳頭肌功能失調(diào)所致急性二尖瓣反流等。住院期間發(fā)生HF也可能是上述原因，再加上液體或造影劑過(guò)量、腎功能不全或一些并發(fā)癥如室間隔缺損或心臟壓塞。晚期HF是心肌細(xì)胞死亡和瘢痕形成與心室重塑共同發(fā)生的結(jié)果。然而PPCI術(shù)后HF的發(fā)生機(jī)制主要為心肌頓抑、心肌壞死、炎癥因素、IRI、微血管阻塞、心室重塑及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活等。其中心肌壞死、IRI以及炎癥反應(yīng)是發(fā)生HF的重要因素，IRI可引起心肌壞死或無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，會(huì)增加最終MI面積，是隨后發(fā)生HF的重要促成因素[5]。MI本身以及IRI引起的炎癥反應(yīng)在確定AMI大小和隨后的左心室重塑中起著關(guān)鍵作用，過(guò)度的、長(zhǎng)期的炎癥反應(yīng)可能參與梗死后HF的發(fā)展[6]。因此針對(duì)炎癥及IRI的治療以及心肌壞死的再生治療有著重要的臨床意義。

2 STEMI患者發(fā)生HF的機(jī)械治療

PPCI治療并不能預(yù)防STEMI合并嚴(yán)重左心室功能不全和/或心臟傳導(dǎo)功能異常患者心臟事件的發(fā)生，心臟植入型電子器械治療可以降低患者的死亡率，包括心臟再同步化治療(Cardiac Resynchronous Therapy，CRT)和植入式心臟復(fù)律除顫器(Implantable Cardioverter Defibrillator，ICD)。CRT用于糾正HF患者的心臟失同步。ICD用于STEMI心臟性猝死的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防，可以改善缺血性HF患者的長(zhǎng)期預(yù)后[7]。對(duì)于病情進(jìn)展至終末期HF的STEMI患者，植入左心室輔助裝置可以提高患者的生存率。STEMI合并心源性休克，且藥物治療無(wú)效，或伴血流動(dòng)力學(xué)障礙、頑固性肺水腫時(shí)，主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏可作為輔助治療手段暫時(shí)改善患者的癥狀，但不能改善患者預(yù)后，因此不推薦常規(guī)使用。高容量負(fù)荷即嚴(yán)重體液潴留，同時(shí)伴利尿劑抵抗的患者可進(jìn)行超濾或血液凈化治療。對(duì)于藥物治療無(wú)效的急性HF或心源性休克患者，可短期應(yīng)用機(jī)械循環(huán)輔助治療，包括經(jīng)皮心室輔助裝置、體外生命支持和體外膜肺氧合裝置。

3 針對(duì)炎癥因子的治療

AMI后，針對(duì)炎癥的治療成為改善STEMI預(yù)后的重要治療靶點(diǎn)，及時(shí)解決炎癥可能有助于防止HF的進(jìn)展[8]。早期抑制炎癥的嘗試主要集中在廣泛的免疫抑制和抗炎策略上，如糖皮質(zhì)激素、非甾體消炎藥、甲氨蝶呤、環(huán)孢素A等，這是基于所有炎癥都對(duì)MI后恢復(fù)有害的假設(shè)。隨著對(duì)MI前后長(zhǎng)期免疫效應(yīng)理解的加深，針對(duì)免疫系統(tǒng)預(yù)防MI后HF的研究越來(lái)越多。從廣泛的免疫抑制治療到針對(duì)特定通路和細(xì)胞因子的更精細(xì)的方法，包括活性氧、補(bǔ)體、白細(xì)胞浸潤(rùn)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)系統(tǒng)、炎性細(xì)胞因子IL-1和IL-6等[9]。雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中眾多的抗炎治療策略顯示出了有益的效果，但在臨床應(yīng)用中，很多方法都未能減少M(fèi)I患者的梗死面積或改善臨床預(yù)后，其原因并不清楚。

近年來(lái)，針對(duì)IL-1的藥物治療成為AMI后抗炎治療的熱點(diǎn)，有研究顯示[10]IL-1受體拮抗劑阿那白滯素可以顯著降低STEMI患者的全身炎癥反應(yīng)，對(duì)STEMI后新發(fā)HF有長(zhǎng)期預(yù)防作用[11]?？腔Z單抗是一種針對(duì)IL-1β的人類(lèi)治療性單克隆抗體，CANTOS試驗(yàn)表明卡那基諾單抗在沒(méi)有任何降脂作用的情況下，可顯著降低MI患者主要不良心血管事件的發(fā)生率[12]。研究顯示[13]卡那基諾單抗可以減少M(fèi)I患者的HF住院率，且與藥物劑量相關(guān)。MMP系統(tǒng)也是MI的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)，多西環(huán)素是MMP系統(tǒng)的合成抑制劑，TIPTOP試驗(yàn)表明[14]對(duì)于首發(fā)STEMI合并左室功能不全的患者，及時(shí)給予多西環(huán)素短期治療，在PPCI術(shù)后早期階段，可較好地調(diào)節(jié)左室舒張期充盈模式。

4 針對(duì)IRI的治療

4.1缺血預(yù)處理該方法是在缺血發(fā)生前進(jìn)行的，只能用于選擇性干預(yù)，而不能用于AMI，因此臨床實(shí)用價(jià)值較低。

4.2遠(yuǎn)程缺血中處理(per-RIC) 是指在STEMI后PPCI前對(duì)遠(yuǎn)端肢體進(jìn)行反復(fù)短暫的缺血和再灌注處理。其中，要求此操作不能延誤PPCI治療時(shí)機(jī)。研究顯示[15]per-RIC可以減少M(fèi)I面積及心肌水腫，增加心肌搶救指數(shù)，發(fā)揮心臟保護(hù)作用。還有研究表明[16]per-RIC可以減輕醫(yī)療系統(tǒng)延遲對(duì)STEMI患者心肌搶救的不利影響，表明其心臟保護(hù)作用隨缺血時(shí)間的延長(zhǎng)而增強(qiáng)。然而，HAUSENLOY等[17]研究發(fā)現(xiàn)per-RIC并不能改善患者12個(gè)月的心源性死亡率和HF再住院率，也不能減少患者的梗死面積。

4.3缺血后處理(IPC) 是STEMI行PPCI后進(jìn)行的處理，包括原位IPC和遠(yuǎn)程缺血后處理(Remote Ischemic Post-Conditioning，post-RIC)。原位IPC是在閉塞血管開(kāi)通的瞬間通過(guò)球囊反復(fù)短暫的充氣和放氣實(shí)現(xiàn)，原位IPC可以減少STEMI患者梗死面積并限制IRI[18]，改善左心室重構(gòu)[19]。post-RIC是在血流恢復(fù)后通過(guò)血壓袖帶裝置對(duì)遠(yuǎn)端肢體進(jìn)行反復(fù)短暫的充氣和放氣實(shí)現(xiàn)，實(shí)施簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小，也具有心臟保護(hù)作用，研究顯示[20]post-RIC可以降低STEMI患者6個(gè)月的主要心血管不良事件發(fā)生率。

4.4缺血處理的聯(lián)合治療VEROUHIS等[21]發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)程缺血中、后處理未能對(duì)STEMI患者的IRI提供保護(hù)作用。然而，STIERMAIER等[22]研究顯示per-RIC聯(lián)合原位IpC可以顯著降低STEMI患者的主要心血管不良事件和新發(fā)充血性HF的發(fā)生率，從而改善IRI。CORIC-MI試驗(yàn)研究了全面的缺血處理對(duì)前壁STEMI患者左室功能和左室重塑的影響，全面RIC包括缺per-RIC、post-RIC和術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)進(jìn)行的RIC(延遲的RIC，即術(shù)后2～28 d，1次/d)，該研究仍在進(jìn)行中[23]。

4.5心肌缺血藥物處理針對(duì)IRI的藥物治療，有研究認(rèn)為[24]部分藥物有效。P2Y12抑制劑的益處主要?dú)w因于其抗血小板作用，但在IRI情況下也具有心臟保護(hù)作用。目前進(jìn)行的PITRI試驗(yàn)將評(píng)估再灌注前給予P2Y12抑制劑坎格瑞洛是否能減輕STEMI患者的IRI[25]。尼可地爾是一種三磷酸腺苷敏感K+通道開(kāi)放劑和硝酸鹽的結(jié)合劑，能減輕STEMI患者的IRI，改善短期預(yù)后[26]。WANG等[27]發(fā)現(xiàn)持續(xù)給予尼可地爾可降低STEMI患者的梗死面積，改善臨床預(yù)后。同時(shí)尼可地爾可調(diào)節(jié)PCI引起的炎癥反應(yīng)發(fā)揮心臟保護(hù)作用[28]。

5 再生療法

近年來(lái)，為了預(yù)防STEMI患者PPCI術(shù)后充血性HF的發(fā)生，各種各樣的干細(xì)胞已被用于治療AMI，從能夠分化為多種心臟細(xì)胞類(lèi)型的胚胎干細(xì)胞群體到成體干細(xì)胞(包括心臟祖細(xì)胞、脂肪來(lái)源和骨髓來(lái)源的干細(xì)胞)。在AMI的治療中，干細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管再生[29]，干細(xì)胞治療可改善心功能，減少M(fèi)I面積[30]，具有心臟保護(hù)作用。目前正在評(píng)估多種類(lèi)型和來(lái)源的細(xì)胞的再生潛力。中間充質(zhì)干細(xì)胞(Mensenchymal Stem Cell，MSC)和骨髓單核細(xì)胞在STEMI患者中的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注。

MSC廣泛存在于骨髓、外周血、臍帶、胎盤(pán)、脂肪等組織中，移植的MSC可遷移至梗死心肌組織，減輕炎癥反應(yīng)及纖維化，促進(jìn)新血管形成，分化為心肌細(xì)胞樣細(xì)胞，最終有助于梗死心肌的修復(fù)[31]。在AMI中，MSC治療可以減少梗死面積，減輕心室重塑，改善心功能[32]。研究顯示[33]心肌IRI后立即靜脈輸注骨髓MSC可通過(guò)減弱AMI微血管阻塞的形成。KIM等[34]研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)植入MSC可改善急性前壁STEMI合并左室功能障礙患者12個(gè)月的左室功能。研究顯示，冠狀動(dòng)脈內(nèi)植入Wharton’s jelly源性MSC治療STEMI患者可顯著改善心肌活力和心功能[35]。

冠狀動(dòng)脈內(nèi)輸注骨髓單核細(xì)胞治療STEMI患者是可行且安全的，并有望改善左心室功能和不良重塑[36]。研究顯示[37]STEMI患者PPCI術(shù)后24 h或3～7 d行冠狀動(dòng)脈內(nèi)骨髓單核細(xì)胞植入可顯著增加左心室收縮功能的恢復(fù)及改善重塑。目前進(jìn)行的BAMI試驗(yàn)也旨在證明骨髓單核細(xì)胞治療對(duì)STEMI患者的心臟保護(hù)作用[38]。

STEMI患者在PPCI和最佳藥物治療的基礎(chǔ)上，需要積極采取其他的心臟保護(hù)療法以預(yù)防和控制HF等不良結(jié)果的發(fā)生，針對(duì)炎癥信號(hào)的治療措施可能降低死亡率，并防止AMI患者的HF，但將這些方法轉(zhuǎn)換到臨床應(yīng)用中被證明是具有挑戰(zhàn)性的。由于目前涉及干細(xì)胞治療AMI的臨床研究相對(duì)較少，已有研究中病例樣本量少，因此需要一個(gè)更大規(guī)模和更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪研究來(lái)闡明其安全性及治療益處。針對(duì)IRI的RIC是目前很有前景的心臟保護(hù)策略，與前兩種方法相比，具有實(shí)施方便、副作用小等特點(diǎn)，在臨床中得到廣泛應(yīng)用并獲得了較好的臨床結(jié)果，但其療效存在矛盾，目前還沒(méi)有統(tǒng)一的RIC方案，治療時(shí)機(jī)的選擇以及受評(píng)估療效測(cè)量工具的限制，可能是造成混雜結(jié)果的原因，因此需要更全面、更大規(guī)模的研究來(lái)闡明其是否具有心臟保護(hù)作用以及確定其合理治療方案。對(duì)于HF患者的機(jī)械治療，心臟植入型電子器械治療可以改善患者預(yù)后并在臨床中得到廣泛應(yīng)用，但其植入難度及術(shù)式的選擇仍需在更多的研究中評(píng)估。