喬旭華 陽晶 欒婷 李寧 劉起穎

膀胱癌是最常見的泌尿系腫瘤之一，最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示在全球人類最常見的癌癥中膀胱癌發(fā)病率排第九位，膀胱癌的死亡率居第13位[1]。一項(xiàng)從1997至2017年中國(guó)膀胱癌發(fā)病率及死亡率的隊(duì)列研究分析得出一結(jié)論：我國(guó)男性膀胱癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，女性膀胱癌發(fā)病呈平穩(wěn)趨勢(shì)，但男女死亡率均呈下降趨勢(shì)，男性膀胱癌發(fā)病率上升的因素目前有多種說法，暫無明確的病因，還需要進(jìn)一步探究[2]。膀胱癌的死亡率下降與抗癌藥物的高速更新?lián)Q代的進(jìn)展密不可分，其中吉西他濱作為癌癥的化療藥物，在癌癥的治療中有較理想的治療效果，在膀胱癌治療中可聯(lián)合其他藥物達(dá)到可觀的治療效果。吉西他濱是一種胞嘧啶核衍生物，屬于嘧啶類抗腫瘤藥物，吉西他濱進(jìn)入人體后由脫氧胞嘧啶激酶活化起作用，形成吉西他濱磷酸鹽、吉西他濱二磷酸鹽和吉西他濱三磷酸鹽，吉西他濱活化后可通過下調(diào)三磷酸脫氧核苷產(chǎn)量，抑制DNA合成，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[3]。目前吉西他濱是多種腫瘤的一線化療藥物，吉西他濱聯(lián)合順鉑是晚期膀胱癌輔助化療的一線方案，另外，非基層浸潤(rùn)性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer,NMIBC)行電切后立即予以吉西他濱灌注治療，可降低膀胱的復(fù)發(fā)率，但目前未明確其療效是否優(yōu)于其他灌注藥物。鑒于吉西他濱在膀胱癌治療中有重要地位，有必要對(duì)吉西他濱在膀胱治療中的最新研究進(jìn)展進(jìn)行一綜述。

1 吉西他濱在膀胱癌治療中的應(yīng)用

1.1 吉西他濱在NMIBC中的應(yīng)用 最新美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(The National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南提示70%～85%的膀胱癌患者出現(xiàn)的腫瘤局限于黏膜或黏膜下層，即NMIBC，其金標(biāo)準(zhǔn)治療方案為經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)+術(shù)后灌注治療[4]。NMIBC的治療難點(diǎn)是防止腫瘤的復(fù)發(fā)，非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后1年復(fù)發(fā)率為15%～61%,5年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～70%,5 年進(jìn)展率約為50%[5,6]。NMIBC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與其分級(jí)、分期、腫瘤大小等有關(guān)，分級(jí)、分期越高及腫瘤基底部越寬，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大，目前大多的研究都認(rèn)為對(duì)NMIBC術(shù)后予以化療藥物或卡介苗灌注治療，降低NMIBC的復(fù)發(fā)率[7,8]。但也不是所有的NMIBC予以術(shù)后灌注治療可減低其復(fù)發(fā)率，最近一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告顯示TURBT后予以化療藥物或卡介苗膀胱灌注只對(duì)預(yù)防中低風(fēng)險(xiǎn)的NMIBC復(fù)發(fā)有益處，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的NMIBC復(fù)發(fā)無益[9]。故在進(jìn)行灌注治療前，明確膀胱癌的病理分期、分級(jí)尤為重要，做到精準(zhǔn)的病理分期分級(jí)可以為早期膀胱癌提供精準(zhǔn)化的治療，同時(shí)可減少化療藥物的濫用，為醫(yī)療支出減負(fù)。

膀胱癌灌注治療是NMIBC術(shù)后的主要輔助治療方式，目前主要有化療灌注和免疫治療灌注兩種方式，化療灌注藥物有羥喜樹堿、表柔比星、阿霉素、吉西他濱等，免疫治療灌注藥物主要以卡介苗為主，干擾素、白細(xì)胞介素-2等免疫調(diào)節(jié)劑也用于灌注治療，其中的大多數(shù)藥物已有相關(guān)臨床診療指南可用于NMIBC的術(shù)后灌注治療，但目前無相關(guān)臨床指南明確指示吉西他濱可應(yīng)用于NMIBC的術(shù)后灌注治療。通過Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明吉西他濱對(duì)淺表性膀胱癌有良好的抗腫瘤作用，給到最大藥物劑量2 000 mg，也不會(huì)出現(xiàn)全身及局部的毒性反應(yīng)，卡介苗與吉西他濱相比，前者藥物耐受性差，毒性反應(yīng)大[10]。經(jīng)過Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)非基層浸潤(rùn)性膀胱癌予以膀胱內(nèi)吉西他濱灌注，它能使23%～56%的患者完全緩解，21%的患者中在1年內(nèi)無復(fù)發(fā)，且對(duì)卡介苗灌注治療失敗后的NMIBC有效[11]。2008至2016年美國(guó)的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)對(duì)懷疑低級(jí)別NMIBC患者行TURBT術(shù)后予以分組并分別立即予以吉西他濱和0.9%氯化鈉溶液灌注，試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)予以吉西他濱灌注組復(fù)發(fā)率顯著低于予以0.9%氯化鈉溶液灌注組，但吉西他濱灌注療效是否優(yōu)于其他灌注藥物的療效及是否對(duì)更高級(jí)別的NMIBC有同樣療效未予以研究[12]。Gontero等[13]通過比較吉西他濱與蒽環(huán)類藥物(表阿霉素和吡柔比星)用于TURBT術(shù)后膀胱灌注，研究發(fā)現(xiàn)吉西他濱在降低膀胱癌的復(fù)發(fā)率、進(jìn)展率明顯優(yōu)于蒽環(huán)類藥物。通過對(duì)吉西他濱和卡介苗對(duì)NMIBC療效和安全性薈萃分析發(fā)現(xiàn)吉西他濱在灌注化療的療效與卡介苗灌注免疫治療的療效相當(dāng)，而且吉西他濱發(fā)生血尿、排尿困難的風(fēng)險(xiǎn)低于卡介苗免疫灌注治療，但該項(xiàng)薈萃分析未根據(jù)NMIBC的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)去驗(yàn)證比較兩者的療效[14]。歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(EAU)、美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)(AUA)、美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(AS-CO)最新指南對(duì)中、高風(fēng)險(xiǎn)NMIBC建議TURBT術(shù)后予以卡介苗灌注治療，并維持1年以上，對(duì)卡介苗治療失敗的NMIBC予以膀胱切除術(shù)[15,16]。NMIBC中高?；颊咧改鲜淄瓶ń槊绻嘧⒅委?，但在卡介苗治療失敗的患者中，吉西他濱可能是較為適合灌注治療的藥物，最近研究發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合多西他賽灌注治療可能是替代卡介苗灌注治療失敗后較好的一方案[17,18]。另外，Cockerill等[19]研究發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合絲裂霉素C可以在高危級(jí)別的NMIBC中起到降低膀胱癌復(fù)發(fā)率的效果，且可能對(duì)部分不適合或拒絕膀胱切除術(shù)的復(fù)發(fā)性NMIBC患者生存期起到腫瘤不復(fù)發(fā)的作用。

因此，在臨床上對(duì)于NMIBC術(shù)后灌注的藥物療效差異、灌注時(shí)機(jī)和周期的選擇，目前有一定的爭(zhēng)議性。目前確定的是吉西他濱灌注治療在低風(fēng)險(xiǎn)的NMIBC有效，且毒性低、效果顯著，但尚無相關(guān)指南推薦吉西他濱作為一線灌注治療藥物，對(duì)于卡介苗治療失敗及中、高風(fēng)險(xiǎn)NMIBC的患者是否推薦吉西他濱聯(lián)合其他藥物灌注治療這需要未來在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步探索。

1.2 吉西他濱在基層浸潤(rùn)性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer,MIBC) 即使在診斷為膀胱癌的患者中只有約20%為晚期膀胱癌，但大多數(shù)的早期膀胱癌會(huì)進(jìn)一步復(fù)發(fā)進(jìn)展為MIBC，發(fā)生癌癥的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者5年生存率極低，最終導(dǎo)致患者死亡，目前認(rèn)為化療是唯一能夠延長(zhǎng)晚期膀胱癌患者生存時(shí)間的治療方案，因此不斷探究MIBC的化療方案，對(duì)膀胱癌的治療有重要的意義。臨床上，吉西他濱可聯(lián)合其他藥物應(yīng)用于MIBC的輔助化療及晚期MIBC的化療。

1.2.1 吉西他濱在新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)中的應(yīng)用:NAC主要適用于可予以手術(shù)治療的T2～T4a期的膀胱癌患者，其主要目的是阻止膀胱癌的繼續(xù)進(jìn)展，降低膀胱癌的危險(xiǎn)分級(jí)，利于手術(shù)治療，NCCN、歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(EAU)、美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)(AUA)等最新更新的指南均推薦臨床分期為cT2～T4aN0M0期MIBC患者術(shù)前行NAC[20,21]。最早由紀(jì)念Sloan-Kettering腫瘤中心數(shù)據(jù)顯示，對(duì)擬行膀胱癌根治術(shù)予以順鉑+阿霉素和長(zhǎng)春新堿+甲氨蝶呤(MVAC)聯(lián)合化療可以延長(zhǎng)患者生存期[22]。在NAC中目前主要有兩種新輔助化療方案：MVAC方案和吉西他濱+順鉑(GC)方案。MVAC方案是傳統(tǒng)上膀胱癌治療的一線方案，該方案已經(jīng)過許多研究證實(shí)其治療有效率在約在60%，但其治療中的毒副作用較大，且長(zhǎng)期存活率與目前的GC方案相當(dāng)[23]。GC方案是目前臨床上比較認(rèn)可的治療方案，可適用于多數(shù)患者，一項(xiàng)在杜克大學(xué)醫(yī)院進(jìn)行的單中心回顧性隊(duì)列研究探究評(píng)價(jià)GC方案在膀胱切除術(shù)前對(duì)肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌新輔助化療中的有效性和安全性，研究發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合順鉑可提高M(jìn)IBC患者的總體和無病生存率，MIBC患者的病理完全應(yīng)答率可達(dá)24%，且大多數(shù)患者對(duì)GC總體耐受性良好，幾乎沒有嚴(yán)重的毒副作用發(fā)生[24]。日本札幌醫(yī)科大學(xué)泌尿外科聯(lián)盟的一項(xiàng)多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)GC方案在NAC中可使病理完全應(yīng)答率達(dá)20.7%，2年生存率高達(dá)95.2%，且提示對(duì)T2期以下的膀胱癌吉西他濱聯(lián)合順鉑的化療方案在患者在病理應(yīng)答率、總體生存率、降低術(shù)前病理分期上優(yōu)于MVAC方案,在T3期及以上的晚期膀胱癌兩種化療方案的治療效果無明顯的差異[25]。Zargar等[26]回顧分析比較增加劑量的MVAC方案與GC方案對(duì)晚期膀胱癌患者的病理完全應(yīng)答率和生存率的影響，以T3-4aN0M0分期的膀胱癌病患者為研究對(duì)象，研究發(fā)現(xiàn)在局部晚期膀胱癌患者的化療中增加劑量的MVAC方案比GC方案具有更高的病理完全應(yīng)答率和更高的生存率，但由于進(jìn)入研究的病例數(shù)較少，且選擇的病例都是T3-4aN0M0患者，其實(shí)驗(yàn)結(jié)論存在一定的偏倚，故需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證增加劑量的MVAC方案比GC方案的有效性。另外，一項(xiàng)單臂前瞻性研究發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合卡鉑應(yīng)用于NAC,其病理完全應(yīng)答率為 23.3%，5年總生存率91.5%，無病生存率83.8%[27]。對(duì)于不適應(yīng)用順鉑的MIBC患者有研究表明可予以卡鉑代替聯(lián)合吉西他濱進(jìn)行新輔助化療，同樣可提高患者總體生存率及病理完全應(yīng)答率[28]。

目前研究數(shù)據(jù)都認(rèn)可術(shù)前予以NAC能提高患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存率，降低手術(shù)難度,同時(shí)可使腫瘤降期及消除微轉(zhuǎn)移灶，對(duì)NAC目前需要解決的是化療藥物的選擇需要考慮其有效性、毒副作用，從目前的研究中發(fā)現(xiàn)吉西他濱作為化療藥物具有毒副作用小、患者耐受性好等特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)，可作為NAC首選的基礎(chǔ)用藥，但我們也不能否定未來會(huì)有比吉西他濱有優(yōu)勢(shì)的藥物，作為新輔助化療的一線用藥。

1.2.2 吉西他濱在術(shù)后輔助化療中的應(yīng)用:術(shù)后輔助化療是在手術(shù)后根據(jù)病理學(xué)檢查結(jié)果對(duì)膀胱癌進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)再采取相應(yīng)的化療方案，達(dá)到預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)或延遲膀胱癌進(jìn)展的目的。2018版更新的NCCN指南認(rèn)為對(duì)MIBC患者術(shù)后輔助化療在一定程度上可殺傷殘余的膀胱癌細(xì)胞，能降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)可延長(zhǎng)患者術(shù)后生存時(shí)間，其治療效果在膀胱肌層外受累和淋巴結(jié)陽性的高?；颊咧杏葹槊黠@，但術(shù)后輔助化療對(duì)于患者生存期的改變不如新輔助化療，可作為錯(cuò)過新輔助化療患者的挽救方案[4]。目前無研究結(jié)果論證輔助化療是否可用于新輔助化療之后，何時(shí)可采取輔助化療也未得到解答。膀胱癌細(xì)胞對(duì)多種化療藥物敏感，其中吉西他濱可單一用藥用于MIBC的輔助化療其敏感性約為25%，單用效果弱于聯(lián)合用藥[29]。GC是輔助化療的一線方案，很多研究都證實(shí)了吉西他濱聯(lián)合順鉑的治療方案優(yōu)于培美曲塞聯(lián)合順鉑、順鉑聯(lián)合甲氨蝶呤和長(zhǎng)春花堿及阿霉素[30]。若順鉑出現(xiàn)耐藥性或者或者不適應(yīng)順鉑時(shí)，可選擇二線方案—吉西他濱聯(lián)合多西紫杉醇或紫杉醇[31]。輔助化療方案選擇與新輔助化療方案基本一致，吉西他濱也是作為輔助化療的首選基礎(chǔ)用藥。

1.2.3 吉西他濱在晚期膀胱癌化療中的應(yīng)用:吉西他濱可單藥或聯(lián)合用于晚期膀胱癌的患者，目前臨床上很少采用單藥化療，其中GC方案是晚期膀胱癌的一線化療方案。吉西他濱單獨(dú)用于晚期膀胱癌有效率可達(dá)20%，一線聯(lián)合順鉑藥物治療，有效率可達(dá)44%，對(duì)順鉑不適應(yīng)的晚期膀胱癌，有研究認(rèn)為可予以吉西他濱聯(lián)合卡鉑進(jìn)行化療，吉西他濱聯(lián)合卡鉑的總有效率(63%)高于GC組(40%)[32]。在順鉑出現(xiàn)耐藥中，吉西他濱可聯(lián)合紫杉醇作為二線化療方案用于順鉑耐藥，患者一般情況較差的患者，接受該化療方案的患者，研究表明不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者生活質(zhì)量可得到提高[33]。最近幾年興起的免疫治療在癌癥治療中取得了可喜的治療效果，有研究認(rèn)為檢查點(diǎn)激酶1/2抑制劑AZD7762檢查點(diǎn)抑制劑可聯(lián)合吉西他濱治療晚期膀胱癌，可提高吉西他濱化療敏感性。2020版歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)指南更新建議不適合順鉑化療的PD-L1陽性的轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者，帕博利珠單抗或阿特珠單抗可作為一線治療[34]。在晚期膀胱癌的化療中，吉西他濱也是作為基礎(chǔ)用藥，未來可繼續(xù)探究聯(lián)合其他藥物提高化療的敏感性。

因此，吉西他濱廣泛應(yīng)用于膀胱化療中，目前能肯定的是其抗癌效果、毒性反應(yīng)。若提高化療敏感性我們需基于前人的研究基礎(chǔ)，可探索新的聯(lián)合藥物，并結(jié)合膀胱癌分期分級(jí),探究吉西他濱在膀胱癌中的最佳化療方案，使吉西他濱在癌膀胱癌化療中的療效進(jìn)一步提升。

2 膀胱癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱耐藥機(jī)制研究進(jìn)展

2.1 非編碼RNA的功能異常與耐藥 非編碼RNA既可以作為腫瘤抑制因子，也可以作為癌基因，它們參與了癌癥的發(fā)生和發(fā)展，Barth等[35]詳細(xì)闡述了非編碼長(zhǎng)鏈RNA與泌尿系腫瘤的耐藥密切相關(guān)，膀胱癌對(duì)吉西他濱的耐藥與?；撬嵘险{(diào)基因-1、尿路上皮癌相關(guān)-1等小RNA及非編碼長(zhǎng)鏈RNA的調(diào)控異常有關(guān)。miR-143作為一種抑癌基因，其在膀胱癌細(xì)胞及組織中表達(dá)下調(diào)，其表達(dá)水平與膀胱癌的臨床分期呈負(fù)相關(guān)，miR-143在膀胱癌細(xì)胞中過表達(dá)，可提高膀胱癌5637細(xì)胞對(duì)吉西他濱的化療敏感性[36]。Cao等[37]發(fā)現(xiàn)下調(diào)miR-129-5p可使膀胱癌細(xì)胞和組織對(duì)吉西他濱產(chǎn)生耐藥，讓miR-129-5p表達(dá)上調(diào)時(shí)可以顯著增加膀胱癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性并促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞凋亡，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)Wnt5a是miR-129-5p的直接靶基因，若敲除 Wnt5a可以逆轉(zhuǎn)膀胱癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的耐藥性，因此miR-129-5p和Wnt5a可能是攻克膀胱癌對(duì)吉西他濱耐藥的治療靶點(diǎn)。長(zhǎng)鏈非編碼RNA FOXD2-AS1在對(duì)吉西他濱耐藥的膀胱癌細(xì)胞中高表達(dá)，敲除FOXD2-AS1可使抑制吉西他濱抗藥性相關(guān)基因的表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而誘導(dǎo)膀胱癌的耐藥發(fā)生[38]。長(zhǎng)鏈非編碼RNA GHET1表達(dá)上調(diào)可降低膀胱癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱敏感性，其主要機(jī)制是通過上調(diào)ABCC1的表達(dá)促進(jìn)膀胱癌對(duì)吉西他濱耐藥[39]。通過敲除膀胱癌細(xì)胞中長(zhǎng)鏈非編碼RNA UCA1使miR-196a-5p表達(dá)上調(diào)，最終抑制膀胱癌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)可增加膀胱癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的化療敏感性[40]。因此，未來我們深入探究非編碼RNA是如何調(diào)控膀胱癌對(duì)吉西他濱的敏感性，這可能為我們?cè)诎螂装┗熤邪l(fā)現(xiàn)吉西他濱化療的精確靶點(diǎn)，進(jìn)而提高吉西他濱的抗癌療效，同時(shí)可能也為吉西他濱在其他腫瘤治療應(yīng)用中提供新的思路。

2.2 膀胱腫瘤干細(xì)胞與耐藥 腫瘤干細(xì)胞是一類具有自我更新能力的細(xì)胞群，其能夠產(chǎn)生異質(zhì)性的癌細(xì)胞最后形成腫瘤，腫瘤干細(xì)胞理論的提出，對(duì)腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及腫瘤耐藥性等有了新的認(rèn)識(shí)，目前的研究認(rèn)為是癌癥組織中極少數(shù)的腫瘤干細(xì)胞可以逃避放化療的殺傷,進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及耐藥等發(fā)生[41]。膀胱腫瘤干細(xì)胞于2009 年通過正?；准?xì)胞的標(biāo)記物進(jìn)行分選鑒定而得到，目前已有證據(jù)表明 MIBC 組織中的膀胱癌干細(xì)胞 對(duì)化療藥物具有抗藥性，因而它們能夠逃避化療，在膀胱或其他器官中形成新的腫瘤[42]。敲除長(zhǎng)鏈非編碼RNA-LET可增加膀胱癌細(xì)胞的干性，從而增加癌細(xì)胞的耐藥性，在這基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)吉西他濱可通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-1導(dǎo)致長(zhǎng)鏈非編碼RNA-LET/NF90/miR-145通路失調(diào)進(jìn)而上調(diào)膀胱癌細(xì)胞干性的表達(dá)，最終使膀胱癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱產(chǎn)生耐藥[43]。Qing等[44]研究發(fā)現(xiàn)miR34a表達(dá)上調(diào)，其靶基因GOLPH3過表達(dá)，最后降低了耐吉西他濱等化療藥物的膀胱癌細(xì)胞的干細(xì)胞特性。另外，也有研究發(fā)現(xiàn)β-抑制性蛋白能調(diào)節(jié)膀胱癌干細(xì)胞的生物特性，β-抑制性蛋白2表達(dá)上調(diào)可降低干細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)，同時(shí)可增加膀胱癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性[45]。這些研究證明膀胱癌干細(xì)胞可引起膀胱癌抗吉西他濱作用，雖然目前研究發(fā)現(xiàn)膀胱癌干細(xì)胞與膀胱癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱耐藥有關(guān)，但對(duì)具體的機(jī)制尚不完全清楚，膀胱癌干細(xì)胞的起源也尚未得知。因此，雖然針對(duì)膀胱干細(xì)胞的靶向治療策略未來可期，但在該領(lǐng)域研究中仍然面臨的嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

2.3 其他耐藥機(jī)制 已知在腫瘤的早期階段,自噬在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)中起保護(hù)作用,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，在癌細(xì)胞的化療中,自噬可以通過阻止細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥刺激的發(fā)生,減少有毒蛋白質(zhì)聚集體的積累及活性氧的產(chǎn)生,使腫瘤細(xì)胞避免受損傷，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的耐藥發(fā)生[46]。有研究表明，缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞保護(hù)性自噬可通過增加缺氧上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1-α的表達(dá)，缺氧誘導(dǎo)因子1-α的表達(dá)上調(diào)對(duì)抗吉西他濱誘導(dǎo)的膀胱癌細(xì)胞凋亡，最終發(fā)生膀胱癌細(xì)胞的耐藥[47]。另外，遺傳異常和表觀遺傳改變?cè)诎┌Y的發(fā)生和發(fā)展中都起著至關(guān)重要的作用,有研究發(fā)現(xiàn)DNA的甲基化、DNA的損傷等異常表達(dá)與膀胱癌耐吉西他濱等化療藥物有關(guān)[48]。

非基層浸潤(rùn)性性膀胱癌容易復(fù)發(fā)，進(jìn)行輔助灌注治療時(shí)易發(fā)生耐藥，基層浸潤(rùn)性膀胱癌在進(jìn)行新輔助化療、全身的系統(tǒng)系化療，在發(fā)生耐藥后可引入新的化療方案，但目前膀胱癌因發(fā)生耐藥導(dǎo)致病情進(jìn)展而死亡的還是占多數(shù)，耐藥的分子機(jī)制仍然不清楚，未來進(jìn)一步探究這些耐藥的機(jī)制，可能改變目前的治療方案。

3 吉西他濱的毒副作用

吉西他濱分子量較大,膀胱灌注治療后膀胱黏膜吸收較少,血藥濃度較低,故全身毒副作用較小,吉西他濱在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其主要毒副作用作用表現(xiàn)在血細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化(中性粒細(xì)胞減少癥20%，貧血23%，白細(xì)胞減少癥11.4%，血小板減少癥14.2%)和肝酶升高(8.6%)[11]。在一項(xiàng)關(guān)于NMIBC灌注治療的安全性和療效性薈萃分析提示用吉西他濱灌注化療患者發(fā)生血尿、膀胱炎、發(fā)熱的風(fēng)險(xiǎn)低于應(yīng)用卡介苗、表阿霉素、絲裂霉素灌注治療[49]。卡介苗雖然作為NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但不良反應(yīng)較多，對(duì)吉西他濱與卡介苗在非基層浸潤(rùn)性浸潤(rùn)性膀胱癌的灌注化療的安全性及療效的薈萃分析得出一結(jié)論：吉西他濱和卡介苗療效相似，吉西他濱灌注治療后發(fā)生血尿及排尿困難的概率低于卡介苗[14]。在新輔助化療中、輔助化療中都表明GC方案毒性弱于MVAC方案[24,25,50]。吉西他濱在化療中發(fā)生的毒副作用較少，但在臨床上研究吉西他濱的毒副作用面臨著各種困難，比如患者診不愿進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)、數(shù)據(jù)缺乏對(duì)比性等因素，容易造成數(shù)據(jù)的缺失及偏倚，目前的研究暫不能證實(shí)吉西他濱是膀胱癌化療藥物中毒副作用最少的化療藥物。另外，吉西他濱引起血液的毒性反應(yīng)很常見，尤其是血小板減少癥，目前主要治療措施是通過減少劑量來解決，但這容易由于劑量減少導(dǎo)致抗癌療效不理想，所以未來需探究是否有更好的方案來解決該毒副反應(yīng)。

4 吉西他濱給藥方式

吉西他濱在臨床上給藥方式不同，可能帶來不同的治療效果。有研究表明通過在酸性條件下觸發(fā)含吉西他濱的聚酮前藥納米粒，能增強(qiáng)吉西他濱的抗癌作用[51]。吉西他濱的脂質(zhì)體可有效避免其被血漿吸收，可讓吉西他濱運(yùn)送至腫瘤部位發(fā)揮抗癌作用[52]。Rios等[53]詳細(xì)闡述了利用吉西他濱脂質(zhì)體、白蛋白納米顆粒、磁性納米載體、熱敏水凝膠和黏膜粘附劑可以提高吉西他濱在膀胱癌灌注化療中的抗腫瘤效應(yīng)。當(dāng)前在探究吉西他濱的給藥方式研究甚少，轉(zhuǎn)化于臨床應(yīng)用的研究更少。為了解決吉西他濱在臨床應(yīng)用中存在代謝速度快、耐藥、毒副作用等問題，未來有必要對(duì)吉西他濱的給藥方式進(jìn)行探究，有可能在攻克這些疑難上取得新的進(jìn)展。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，吉西他濱在膀胱癌的化療中有高效、低毒的特性，故在膀胱癌的新輔助化療、輔助化療、灌注化療、晚期化療中有良好的應(yīng)用前景。吉西他濱在低危NMIBC中確實(shí)有降低膀胱癌復(fù)發(fā)率的作用，但在中高危中的作用有待進(jìn)一步研究，還有吉西他濱在灌注化療中的最佳劑量、灌注頻率及維持灌注的時(shí)間目前暫無最佳方案，因此，尚無相關(guān)指南推薦吉西他濱作為膀胱灌注化療的一線方案。吉西他濱在MIBC全身化療中聯(lián)合順鉑作為目前臨床上標(biāo)注化療方案用于新輔助化療，術(shù)前的新輔助化療確實(shí)科能讓患者受益，但術(shù)后的化療是否對(duì)患者有益目前備受爭(zhēng)議。吉西他濱無論是應(yīng)用于膀胱灌注化療還是全身化療，不可避免的一問題是—膀胱癌在化療中發(fā)生耐藥。我們課題組認(rèn)為腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因-2可通過神經(jīng)酰胺通路降低膀胱癌干細(xì)胞的自我更新能力和致瘤性，增加膀胱癌細(xì)胞化療敏感性，未來我們可能在膀胱癌細(xì)胞耐吉西他濱機(jī)制研究中有新的發(fā)現(xiàn)。膀胱癌的耐藥機(jī)制十分復(fù)雜,不同的膀胱癌細(xì)胞對(duì)同一種藥物可能會(huì)有不同的耐藥機(jī)制,吉西他濱作為膀胱癌臨床上常用的化療藥物，未來還需更多的研究以揭示其耐藥機(jī)制以便更好地用于臨床。另外，探究吉西他濱的給藥途徑可能在解決吉西他濱應(yīng)用于膀胱癌化療所面臨的難題上取得新的突破。近年來免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研發(fā)促使晚期膀胱癌的系統(tǒng)治療有了劃時(shí)代的突破，提升了患者長(zhǎng)期生存率，改變了晚期膀胱癌的治療方案。