牛玉清， 楊冰， 王麗， 田成旺，4， 張鐵軍， 廖茂梁， 徐旭， 陳昆南

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617；2.天津藥物研究院，天津市中藥質(zhì)量標(biāo)志物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300301；3.天津藥物研究院，釋藥技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300301；4.天津藥物研究院，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物代謝新技術(shù)創(chuàng)新單元，天津 300301；5.廣州白云山明興制藥有限公司，廣東 廣州 510250

肝癌在全球常見癌癥中排名第六，也是第四大癌癥死亡原因[25]。肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國(guó)最常見的惡性腫瘤疾病之一，主要細(xì)化為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，原發(fā)性肝癌是我國(guó)高發(fā)的危害極大的惡性腫瘤，繼發(fā)性肝癌較少見。據(jù)國(guó)際癌癥研究署發(fā)布的《全球惡性腫瘤疾病負(fù)擔(dān)》報(bào)道，每年我國(guó)新發(fā)肝癌病例和肝癌死亡病例均約占全球病例的百分之五十[1]。手術(shù)切除腫瘤和進(jìn)行肝臟移植是目前最主要的治療方法，但這兩種方法存在復(fù)發(fā)概率高、手術(shù)困難、肝源缺乏、預(yù)后較差等問題[2]。中醫(yī)對(duì)肝癌的醫(yī)治強(qiáng)調(diào)整體性的調(diào)治、扶正祛邪、調(diào)節(jié)平衡，具有提高人體免疫力、殺死腫瘤細(xì)胞、改善患者體質(zhì)、減輕化療和放療的毒副反應(yīng)等多方面的作用，可以有效彌補(bǔ)西醫(yī)的不足、減輕病患痛苦[3]。研究發(fā)現(xiàn)，許多中藥復(fù)方中的中藥可通過抑制癌細(xì)胞增殖、阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、提高免疫力和調(diào)節(jié)信息通路等來達(dá)到控制和殺死肝癌細(xì)胞的目的[4]（見表1）?，F(xiàn)對(duì)抗肝癌中藥作用機(jī)制的文章進(jìn)行整理與總結(jié)，旨在為中藥抗肝癌作用機(jī)制的進(jìn)一步研究及其臨床合理應(yīng)用提供科學(xué)參考據(jù)。

表1 中藥復(fù)方中抗肝癌成分及作用機(jī)制

1 中醫(yī)治療肝癌的理論

中醫(yī)理論中并無肝癌這一概念，肝癌在中醫(yī)中應(yīng)歸屬于“肝積”“脅痛”“臌脹”“積聚”等。各家對(duì)肝癌的病因有不同的理解，主要分為脾虛、肝脾失調(diào)、正氣虧虛、癌毒等理論[57]。各家對(duì)病因理解不同，所用的辨證治療也不相同。脾虛所致肝癌應(yīng)益氣健脾，用疏肝理氣、清熱利濕等中藥；正氣虧虛應(yīng)扶正祛邪，予疏肝行氣、活血化瘀、補(bǔ)腎益精等方法；癌毒類應(yīng)用清熱解毒、化瘀軟堅(jiān)等法，清熱解毒藥有白花蛇舌草、半邊蓮等。

2 抗肝癌中藥的作用機(jī)制

2.1 抑制癌細(xì)胞增殖

肝癌細(xì)胞的增殖具有不受控制的特點(diǎn)[26]，中藥可以通過抑制肝癌細(xì)胞的快速增殖來達(dá)到抑制肝癌的作用。

丹參的功效是活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰。常用于氣血瘀滯、熱毒內(nèi)蘊(yùn)類肝癌。Qing-LanWang等[27]用不同濃度的丹酚酸B培養(yǎng)Hep G2細(xì)胞，再通過SYTOX-Green核酸染色測(cè)定細(xì)胞增殖發(fā)現(xiàn)丹參中的有效成分丹酚酸B具有抑制癌細(xì)胞增殖的作用，且具有濃度依賴。研究發(fā)現(xiàn)伽馬刀聯(lián)合復(fù)方丹參注射液對(duì)肝癌患者進(jìn)行用藥，可提高患者CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD4+T/CD8+T細(xì)胞比值及血清免疫球蛋白IgM、IgG、IgA水平，改善患者免疫功能[74]。賀茂林等[21]用不同濃度的雞骨草總皂苷作用于Hep G2細(xì)胞，測(cè)其細(xì)胞抑制率。發(fā)現(xiàn)隨雞骨草總皂苷濃度增加，細(xì)胞活力下降。因此雞骨草總皂苷能抑制細(xì)胞增殖。張衛(wèi)國(guó)等[20]用不同濃度的葛根素對(duì)SMMC-7721細(xì)胞分別處理不同時(shí)間后，用MTT方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)高濃度葛根素能顯著抑制肝癌細(xì)胞增殖且具有時(shí)間和劑量依賴關(guān)系。宋秋佳等[19]通過MTT法獲知預(yù)知子種子醇提物能抑制Hep G2肝癌細(xì)胞的增殖及黏附作用。韋錦斌等[54]利用金花茶的正丁醇、乙酸乙酯、水層提取物對(duì)人肝癌細(xì)胞株作用48 h后，檢測(cè)其增殖抑制率，發(fā)現(xiàn)均有抑制作用，且呈現(xiàn)一定的濃度依賴性，其抑制作用強(qiáng)弱為：水層＞正丁醇層＞乙酸乙酯層。農(nóng)彩麗等[55]對(duì)細(xì)胞給藥不同濃度的金花茶總黃酮并培養(yǎng)48 h后，利用MTT法檢測(cè)OD值，計(jì)算對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制率，發(fā)現(xiàn)金花茶總黃酮對(duì)肝癌細(xì)胞具有抑制增殖的作用，且具有劑量依賴關(guān)系。以上實(shí)驗(yàn)可證明金花茶具有抗肝癌的潛力。

2.2 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬

細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡），是個(gè)多基因過程。癌基因和原癌基因的非正常過度表達(dá)引起了肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并且阻斷了肝癌細(xì)胞的凋亡，這導(dǎo)致肝癌細(xì)胞的快速增殖。細(xì)胞自噬是一種促進(jìn)細(xì)胞死亡的過程，被認(rèn)為是肝癌治療方法的靶點(diǎn)。細(xì)胞自噬具有兩面性，即有利于細(xì)胞保持自身穩(wěn)定狀態(tài)，防止有毒或致癌物質(zhì)的積聚，抑制細(xì)胞癌變。但同時(shí)又可幫助腫瘤細(xì)胞通過自噬逃過因不良因素對(duì)腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生的傷害。LC3-Ⅱ能做為細(xì)胞自噬的標(biāo)志物，是因?yàn)樽允上嚓P(guān)蛋白LC3在自噬形成過程由Ⅰ型轉(zhuǎn)變?yōu)棰蛐汀Ｒ虼苏T導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡和自噬有助于抗癌治療反應(yīng)[28]。

魚腥草提取物通過促進(jìn)HIF-1A、FOXO3和MEF2A通路的激活來誘導(dǎo)Hep G2細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖[14]。韓康等[58]通過研究發(fā)現(xiàn)地榆乙酸乙酯提取物通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡發(fā)揮體外抗腫瘤作用。王鳳燕[18]研究發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸通過促進(jìn)自噬作用抑制肝細(xì)胞肝癌。柴胡的功效是和解表里、疏肝解郁、升陽舉陷、退熱截瘧，常用于濕熱瘀結(jié)，熱毒旺盛的肝癌。楊春燕[32]通過Western blot檢測(cè)細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白，在培養(yǎng)過程中用不同濃度的柴胡皂苷d對(duì)細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷d通過上調(diào)LC3-Ⅱ表達(dá)來誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，從而抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)。小柴胡湯重用柴胡，田穎穎等[61]人挑選114例肝癌患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，每組57例。對(duì)照組給予經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療（TACE），研究組在TACE的基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥小柴胡湯，持續(xù)治療3個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組治療后血清甲胎蛋白水平優(yōu)于對(duì)照組，且研究組（96.49%）治療療效明顯高于對(duì)照組（84.21%）。Norito Takahashi等[51]通過化學(xué)方法提取分離出栝樓的抗腫瘤活性成分葫蘆素D和二氫葫蘆素D，又通過細(xì)胞生長(zhǎng)試驗(yàn)、細(xì)胞周期分析、TUNEL染色和Western blot分析栝樓抗腫瘤活性成分的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)葫蘆素D通過激活caspase-3和磷酸化JNK來誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，用不同濃度的葫蘆素E培養(yǎng)Hep G2細(xì)胞，利用流式細(xì)胞儀檢測(cè)其凋亡率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Hep G2細(xì)胞的凋亡率隨藥物濃度的上升而升高。在顯微鏡下觀察染色細(xì)胞呈典型的細(xì)胞凋亡形態(tài)[53]。譚棟等[69]挑選76例不可切除原發(fā)性肝癌老年患者，隨機(jī)分為兩組，所有患者均給予TACE治療，對(duì)照組另給予沙利度胺進(jìn)行治療，觀察組則在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予葫蘆素片進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組有效率89.4%高于對(duì)照組71.1%，總生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組。

2.3 提高機(jī)體免疫能力

免疫系統(tǒng)在對(duì)肝癌細(xì)胞的殺傷過程中起著重要作用，常見的免疫細(xì)胞有T細(xì)胞、B細(xì)胞、CD細(xì)胞、NK細(xì)胞等，常用的細(xì)胞因子有IL-2、TNF、IFN等。肝癌患者由于免疫系統(tǒng)功能下降容易受到外界因素的影響。再加上對(duì)化療等藥物的對(duì)身體的刺激會(huì)導(dǎo)致病情加重。因此提高機(jī)體免疫力非常重要。

魏靜等[29]在小鼠左前肢皮下注射H22肝癌細(xì)胞建立肝癌模型，成模后給藥桑黃多糖15天，進(jìn)行組織切片、血清細(xì)胞因子和T、B細(xì)胞增殖力檢測(cè)發(fā)現(xiàn)血清中IL-2、IL-6等顯著增加，T、B細(xì)胞增殖能力加強(qiáng)。因此桑黃多糖能通過調(diào)節(jié)免疫來促使腫瘤細(xì)胞壞死。陳培豐等[30]建立小鼠H22肝癌模型，分別給予不同濃度的龍葵正丁醇萃取物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟移植瘤生長(zhǎng)受到抑制。這與龍葵正丁醇萃取物能加強(qiáng)荷瘤小鼠免疫功能，改善機(jī)體細(xì)胞免疫因子異常有關(guān)。黃東杉等[70]選取40例患者，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組給予護(hù)肝、支持治療、糾正電解質(zhì)，予甲地孕酮以增進(jìn)食欲，同時(shí)根據(jù)需要，給予止吐、止痛等對(duì)癥處理，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予龍葵合劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組NK細(xì)胞、CD4+/CD8+較治療前明顯增高。

2.4 阻滯細(xì)胞周期

破壞細(xì)胞周期是阻止腫瘤發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，細(xì)胞周期的兩個(gè)重要轉(zhuǎn)換環(huán)節(jié)是G1/S和G2/M。真核細(xì)胞必須經(jīng)過G1-S期轉(zhuǎn)換完成DNA的合成，才能進(jìn)入S期繼續(xù)進(jìn)行增殖；細(xì)胞G2期進(jìn)行RNA和蛋白質(zhì)的合成，為進(jìn)入M期進(jìn)行有絲分裂做準(zhǔn)備[4]。因此將肝癌細(xì)胞在G1/S破壞并阻止其進(jìn)入G2/M期就會(huì)達(dá)到抑制細(xì)胞增殖的效果。

周澤雄[22]通過研究發(fā)現(xiàn)冬凌草甲素通過將Hep G2肝癌細(xì)胞阻滯在G2/M期來抗肝癌，且具有濃度依賴性。王坦等[56]用不同濃度的白藜蘆醇作用于人肝癌細(xì)胞，通過細(xì)胞周期和Western blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇在一定濃度范圍內(nèi)可通過降低mTOR磷酸化水平阻滯細(xì)胞于G0/G1期來抑制細(xì)胞增殖。劉溪[31]研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿通過上調(diào)G2/M期細(xì)胞周期調(diào)控因子CyclinB1和CDK1的轉(zhuǎn)錄表達(dá)對(duì)細(xì)胞周期產(chǎn)生阻滯，將肝癌細(xì)胞阻滯于G2/M期，來抑制肝癌細(xì)胞的增殖。王成志等[52]葫蘆素I對(duì)不同肝癌細(xì)胞進(jìn)行處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同肝癌細(xì)胞增殖均有抑制。葫蘆素Ⅰ處理Hep G2細(xì)胞24 h后，出現(xiàn)典型的細(xì)胞凋亡形態(tài)變化和明顯的G2期阻滯現(xiàn)象。Le等[65]研究發(fā)現(xiàn)斑蝥中的有效成分斑蝥素可通過阻滯肝癌細(xì)胞于G2/M期來抑制肝癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。趙春紅等[66]挑選60例肝癌患者隨機(jī)分為兩組，每組30例，對(duì)照組采用單純的化療法，觀察組采用斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合化療法治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組（83.33%）治療效果明顯高于對(duì)照組（56.67%），且腹痛等不良反應(yīng)明顯減少，T淋巴細(xì)胞亞群明顯改善。

2.5 調(diào)節(jié)信號(hào)通路

信號(hào)通路是指當(dāng)細(xì)胞要發(fā)生某種反應(yīng)時(shí)，信號(hào)從細(xì)胞外傳遞給細(xì)胞內(nèi)一種信息，細(xì)胞要根據(jù)這種信息來做出反應(yīng)。信號(hào)通路的異常活化與肝癌發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后存在著密切關(guān)系。信號(hào)通路是多維調(diào)控的，在肝癌細(xì)胞的增殖、分化和凋亡中發(fā)揮著重要作用。干預(yù)信號(hào)通路已成為治療肝癌的新興方法。

2.5.1 MAPK信號(hào)通路

MAPK是一種能被細(xì)胞內(nèi)外各種不同的刺激（如生長(zhǎng)因子、滲透壓力、毒素、細(xì)胞因子、電離輻射以及化療藥物等）激活的Ser/Thr蛋白激酶[33]。MAPK信號(hào)通路主要將細(xì)胞外的刺激信號(hào)從細(xì)胞表面?zhèn)鬟f到細(xì)胞核內(nèi)部，從而調(diào)節(jié)和參與細(xì)胞的增殖、分化、分裂、凋亡和自噬等生物過程[34]。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)4條MAPK細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：ERK-MAPK、p38-MAPK、JNK-MAPK和ERK5-MAPK信號(hào)通路[4]。

李會(huì)宣等[15]通過流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)姜黃素可誘導(dǎo)人肝癌SMMC-7721細(xì)胞凋亡，通過Western blot與RT-PCR進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)姜黃素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與上調(diào)Bax和Caspase-3，下調(diào)Survivin和Bcl-2的表達(dá)有關(guān)。進(jìn)一步用信號(hào)通路抑制劑處理相關(guān)蛋白發(fā)現(xiàn)姜黃素激活JNK、抑制ERK和p38 MAPK信號(hào)通路與上調(diào)Caspase-3和Bax的表達(dá)，下調(diào)Survivin和Bcl-2的表達(dá)有關(guān)。李楠楠[17]通過Hoechst 33342/PI染色法發(fā)現(xiàn)木蝴蝶總黃酮及木蝴蝶苷B具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的作用，通過PT-PCR和Western Blot法發(fā)現(xiàn)這與調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路、p38 MAPK信號(hào)通路、TGF-β信號(hào)通路中相關(guān)分子靶點(diǎn)有關(guān)。Liu Yang[50]通過RNA-seq分析表明，葫蘆素E通過抑制MAPKs和JAKSTAT3信號(hào)通路來抑制肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

2.5.2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路

Wnt/β-catenin信號(hào)通路也被稱為經(jīng)典Wnt途徑，β-catenin是HCC發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因子，由CTNNB1突變基因編碼[35]，參與調(diào)控細(xì)胞分化、癌變、凋亡及機(jī)體免疫、應(yīng)激等多種病理生理過程。

人參具有大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺、生津、安神的功效。用于脾虛類肝癌，還可提高機(jī)體免疫力。石慶強(qiáng)等[23]建立小鼠肝癌模型，取瘤體進(jìn)行免疫組化、ELISA、qRT-PCR和Western blot實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)β-catenin過表達(dá)會(huì)抑制人參皂苷Rh2抗腫瘤的療效，人參皂苷Rh2可通過激活GSK-3β降解β-catenin來抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。白術(shù)健脾、益氣、燥濕利水、止汗、安胎，用于脾失健運(yùn)，水濕停滯類肝癌。朱云等[36]研究發(fā)現(xiàn)白術(shù)多糖通過影響Wnt/β-catenin信號(hào)通路對(duì)肝癌細(xì)胞的體外增殖和侵襲能力產(chǎn)生抑制作用。上官新紅等[71]選取74例脾虛證原發(fā)性肝癌患者，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組采用經(jīng)皮射頻消融術(shù)干預(yù)，觀察組加用參苓白術(shù)散加減方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患者肝功能改善且體力狀況和生活能力增強(qiáng)?？鄥⑶鍩嵩餄瘛⑾x利尿，常用于熱毒淤積類肝癌。苦參堿通過抑制AKT/GSK3β/β-catenin信號(hào)通路降低β-catenin的轉(zhuǎn)錄活性，來抑制肝癌細(xì)胞增殖，且具有濃度-時(shí)間依賴性[37]。姚華等[72]將96例中晚期肝癌患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組。對(duì)照組采用TACE治療，觀察組TACE聯(lián)合復(fù)方苦參注射液進(jìn)行治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組總有效率高于對(duì)照組，且腫瘤體積縮小值大于對(duì)照組。葉興濤等[64]設(shè)置β-欖香烯20μg/mL組、50μg/mL組、100μg/mL組和無β-欖香烯對(duì)照組培養(yǎng)肝癌HepG2細(xì)胞，通過RT-PCR、Western blot檢測(cè)細(xì)胞Wnt1、β-catenin mRNA和蛋白水平，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組Wnt1和β-catenin mRNA明顯高于其他3個(gè)治療組。通過Transwell法、MTT法和流式細(xì)胞儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)對(duì)照組細(xì)胞遷移率和增殖率明顯高于其他三組，細(xì)胞凋亡率低于其余三組。因此莪術(shù)提取物β-欖香烯可通過抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路活性，來抑制肝癌細(xì)胞增殖和遷移。王小璞等[75]挑選68例患者，隨機(jī)分為兩組，治療組為欖香烯注射液聯(lián)合TACE治療，對(duì)照組為TACE治療。治療兩療程，并進(jìn)行一年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組的腫瘤控制有效率為82.35%，而對(duì)照組為55.88%，治療組明顯高于對(duì)照組，且能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

2.5.3 PI3K/Akt信號(hào)通路

PI3K/Akt信號(hào)通路由兩部分組成，一部分是磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K），另一部分是其下游分子絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B（PKB/Akt）。該通路不僅參與多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)等的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)還對(duì)細(xì)胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等多種細(xì)胞功能發(fā)揮作用，特別是在細(xì)胞凋亡、細(xì)胞存活以及調(diào)控細(xì)胞糖代謝等方面發(fā)揮重要作用[38]。

宗彥紅等[16]通過Western blot法檢測(cè)PI3K、p-PI3K、Akt、p-Akt、caspase-9、cleaved caspase-3、Bcl-2、Bax、p-JNK、CHOP表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)熊果酸能夠明顯下調(diào)p-PI3K、p-Akt、Bcl-2表達(dá)并上調(diào) caspase-9、cleaved caspase-3、Bax、p-JNK、CHOP表達(dá)，提高Bax/Bcl-2比值。熊果酸能夠通過抑制PI3K/Akt信號(hào)通路而導(dǎo)致其下游促凋亡蛋白表達(dá)上調(diào)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路活化來促進(jìn)人肝癌HepG2細(xì)胞凋亡。趙麗萍等[39]發(fā)現(xiàn)佛手柑內(nèi)酯通過抑制PI3K/Akt信號(hào)通路活化來誘導(dǎo)Hep G2和Hep 3B細(xì)胞的凋亡，抑制其增殖。白花蛇舌草清熱解毒、利濕，常用于肝郁化火，熱毒淤積類肝癌。章尤權(quán)等[40]建立肝癌裸鼠皮下移植瘤模型，通過免疫組化染色檢測(cè)瘤體組織中PI3K、總Akt和p-Akt蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草通過可調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)來抑制腫瘤血管新生。研究發(fā)現(xiàn)大黃中的有效成分大黃素可通過調(diào)控Akt信號(hào)通路來誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[67]。戴朝明等[62]選取79例患者，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組40例患者采用TACE，觀察組39例患者聯(lián)合大黃?蟲丸口服治療，治療時(shí)間為4周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組血清CD4+、CD4+/CD8+、CD3+細(xì)胞等免疫功能指標(biāo)明顯上升，血清甲胎蛋白、糖類抗原199等腫瘤指標(biāo)明顯下降，且不良反應(yīng)低于對(duì)照組。

2.5.4 IL-6/STAT3信號(hào)通路

IL-6是一種多功能細(xì)胞因子，在許多生理炎癥和免疫過程中起著重要作用，也被證明與許多惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[41]。STAT3可通過介導(dǎo)炎癥介質(zhì)的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞等的生物學(xué)行為，是慢性炎癥促進(jìn)腫瘤發(fā)生及腫瘤相關(guān)性炎癥形成過程中的重要分子[42]。

中藥白花蛇舌草有效成分2-羥基-3-甲基蒽醌通過抑制IL-6/STAT3信號(hào)通路對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞產(chǎn)生體外抑制及誘導(dǎo)凋亡的效果，即下調(diào)抗凋亡基因Bcl-2 mRNA和上調(diào)促凋亡基因Bax、Caspase-9mRNA的表達(dá)[13]。

2.6 VEGF

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothclial growth factor，VEGF）既能夠促使血管當(dāng)中的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增殖及分裂，使細(xì)胞出現(xiàn)增長(zhǎng)，同時(shí)在細(xì)胞間的黏附過程中有所參與，在腫瘤發(fā)生及發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮重要作用[46]。

枸杞滋腎、潤(rùn)肺、補(bǔ)肝、明目，可養(yǎng)肝血、柔肝體。張多強(qiáng)等[44]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)枸杞多糖可通過直接抑制VEGF來抑制肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲。陳彩萍等[43]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可能通過促進(jìn)肝癌細(xì)胞miR-29表達(dá)，抑制VEGF表達(dá)，調(diào)控肝癌細(xì)胞生物學(xué)過程。研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮可以通過抑制VEGF/VEGFR信號(hào)通路，將肝癌細(xì)胞分裂阻滯在G0/G1，達(dá)到抑制肝癌細(xì)胞增殖及遷移和侵襲效果[45]。

2.7 逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞耐藥性

腫瘤細(xì)胞的耐藥性是指細(xì)胞與藥物多次作用后，細(xì)胞對(duì)其產(chǎn)生耐受性，從而使藥物的治療效果降低或無效。細(xì)胞耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物化療的作用就會(huì)下降，這是許多患者化療失敗甚至死亡的原因?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)了多種與肝癌細(xì)胞耐藥性產(chǎn)生相關(guān)的基因，如MDR和p53等，以及相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp、MRP等。其中P糖蛋白介導(dǎo)的耐藥途徑是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的MDR途徑。

表2 抗肝癌中藥的有效成分及其作用機(jī)制

凌博凡等[47]選擇肝癌細(xì)胞與肝癌耐藥細(xì)胞作為實(shí)驗(yàn)細(xì)胞，通過PCR和Western blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，健脾化瘀方給藥后肝癌耐藥細(xì)胞P-gp表達(dá)下降，因此可知健脾化瘀方通過降低耐藥細(xì)胞中P-gp的表達(dá)水平來逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的耐藥性。陳科等[68]挑選156名患者，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組使用西藥化療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用健脾化瘀中藥方治療，觀察組總有效率為66.7%，對(duì)照組為55.1%，觀察組高于對(duì)照組；觀察組生活質(zhì)量改善高于對(duì)照組，且惡心嘔吐、腹脹等不良反應(yīng)減少。研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪通過抑制P-gp的表達(dá)對(duì)HCC的多藥耐藥產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)作用[48]。黃芪補(bǔ)氣固表、托毒排膿、利尿、生肌，可扶正健脾、益氣養(yǎng)陰以此來治療肝癌。選擇肝癌耐藥細(xì)胞BEL-7402/5-FU，利用RT-PCR和免疫細(xì)胞化學(xué)法分別檢測(cè)mdrl mRNA表達(dá)和P-gp蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)黃芪皂苷通過下調(diào)mdrl mRNA表達(dá)及抑制P-gp的表達(dá)來逆轉(zhuǎn)BEL-7402/5-FU細(xì)胞的耐藥性[49]。選取84例老年原發(fā)性肝癌患者分為兩組，對(duì)照組給予放療，觀察組在放療基礎(chǔ)上給予黃芪四君子湯。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組治療總有效率為85.71%，顯著高于對(duì)照組患者的66.67%，且觀察組免疫功能得到改善，肝功能提高[73]。

3 討論與展望

隨著科學(xué)的進(jìn)步和中醫(yī)藥的發(fā)展，中藥的療效也逐漸被世界所認(rèn)可。目前，我國(guó)傳統(tǒng)抗肝癌中藥具有多因素、多效應(yīng)、多靶點(diǎn)、多層次等特點(diǎn)，且因治療效果顯著、可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間、副作用小、預(yù)后效果好等特點(diǎn)，成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者們研究的熱點(diǎn)，但其具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

傳統(tǒng)中醫(yī)藥是從整體上系統(tǒng)地調(diào)控機(jī)體，可多靶點(diǎn)、多方位和多層次抑制腫瘤生長(zhǎng)，這是其治療疾病的優(yōu)勢(shì)。但中藥的化學(xué)成分復(fù)雜，提取工藝不成熟，作用靶點(diǎn)不明確，藥物劑型不規(guī)范等問題阻礙了抗肝癌中藥作用機(jī)制的研究和臨床藥物的應(yīng)用。因此，我們應(yīng)進(jìn)一步明確抗肝癌中藥的有效成分，以促進(jìn)抗肝癌藥物的開發(fā)與利用；對(duì)已明確的中藥有效成分應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)確定其抗肝癌的作用靶點(diǎn)，為抗肝癌新型藥劑的開發(fā)與應(yīng)用提供新思路；也可將傳統(tǒng)中藥與西醫(yī)西藥進(jìn)行有效結(jié)合，為肝癌治療指明新方向；不斷進(jìn)行對(duì)中藥的抗肝癌作用機(jī)制的研究與開發(fā)，將中藥合理運(yùn)用到臨床中，提高中藥的世界認(rèn)同度。