耿魁魁 史天陸 沈愛宗 張圣雨

中圖分類號(hào) R593.22;R979.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）22-2807-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.22.22

摘 要 目的：了解新型生物和靶向制劑治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RRA）的臨床研究進(jìn)展，為臨床合理使用該類藥物提供參考。方法：對(duì)可用于治療RRA的生物和靶向制劑的作用機(jī)制、臨床療效和安全性等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：可用于治療RRA的生物制劑包括腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）、白細(xì)胞介素（IL）受體拮抗劑、B細(xì)胞耗竭劑及T細(xì)胞靶向藥物等，靶向制劑包括Janus激酶（JAK）抑制劑等。TNFi（如阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗等）主要通過阻斷一些信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)而阻止炎癥細(xì)胞聚集，是較早應(yīng)用于改善RRA癥狀的生物類抗風(fēng)濕藥物，現(xiàn)有臨床證據(jù)較為充分、應(yīng)用較為廣泛。IL受體拮抗劑（如托珠單抗、西魯庫(kù)單抗等）主要通過抑制外周血和關(guān)節(jié)液中IL-1、IL-6等的高表達(dá)來發(fā)揮作用，已被廣泛用于治療RRA。B細(xì)胞耗竭劑中，利妥昔單抗和貝利尤單抗在我國(guó)治療RRA尚屬超適應(yīng)證用藥，臨床使用需持謹(jǐn)慎態(tài)度。T細(xì)胞靶向藥物阿巴西普是目前唯一一個(gè)可用于治療RRA的選擇性T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑，但其上市時(shí)間短，國(guó)內(nèi)臨床數(shù)據(jù)較少。對(duì)于TNFi反應(yīng)不足的RRA患者可選擇使用JAK抑制劑，如托法替布、巴瑞替尼等。由于每種藥物具有不同的病理生理靶點(diǎn)，其臨床效果和安全性也各不相同，隨著更多臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)的公布，越來越多不同作用靶點(diǎn)的生物和靶向制劑將獲批用于RRA的臨床治療，可為控制患者臨床癥狀、阻止炎癥惡化、改善其生活質(zhì)量發(fā)揮重要作用。

關(guān)鍵詞 難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;新型生物制劑;靶向制劑;腫瘤壞死因子抑制劑;白細(xì)胞介素受體拮抗劑;B細(xì)胞耗竭劑;T細(xì)胞靶向藥物;? Janus激酶抑制劑;研究進(jìn)展

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）可發(fā)生于任何年齡段，是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病。RA的基本病理表現(xiàn)為滑膜炎、血管翳形成，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，同時(shí)可并發(fā)肺部疾病、心血管疾病、惡性腫瘤和抑郁癥等[1]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，臨床治療RA的藥物種類日益增多，但在實(shí)際應(yīng)用中受藥物副作用等因素的影響，臨床往往無法取得滿意療效，其中接受1種或2種抗風(fēng)濕藥物[如甲氨蝶呤（MTX）]治療半年后病情仍無變化，或因合并結(jié)核、感染、多臟器功能衰竭、間質(zhì)性肺炎等而無法耐受藥物治療的被稱作難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RRA）[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，該類患者約占RA患者總數(shù)量的6%[3]。RRA治療難度大，患者出現(xiàn)骨質(zhì)侵蝕、關(guān)節(jié)畸形的概率較高，需引起臨床的高度重視[4]。近年來，新型生物和靶向制劑越來越多地被用于RRA的臨床治療，并取得較好的效果，與傳統(tǒng)的抗風(fēng)濕藥物相比，其可顯著延緩患者的疾病進(jìn)展[5]?！?018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》指出，對(duì)于經(jīng)傳統(tǒng)改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）治療未達(dá)標(biāo)的RA患者，建議可使用1種傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合1種生物制劑，或1種傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合1種靶向DMARDs進(jìn)行治療[1]。目前，應(yīng)用于臨床的新型生物制劑較多，包括腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）、白細(xì)胞介素（IL）受體拮抗劑、B細(xì)胞耗竭劑及T細(xì)胞靶向藥物等，靶向DMARDs主要指Janus激酶（JAK）抑制劑，其分別屬于不同的藥物類別，具有不同的病理生理靶點(diǎn)及作用機(jī)制。本研究綜述了上述多種新型生物和靶向制劑用于RRA的治療進(jìn)展，以期為臨床合理使用該類藥物提供參考。

1 TNFi

腫瘤壞死因子α（TNF-α）是一種促進(jìn)關(guān)節(jié)炎癥的信使蛋白，具有多種細(xì)胞效應(yīng)。TNF-α由活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，通過TNF受體1和2發(fā)揮促炎作用。TNF-α及其受體的相互作用可以激活關(guān)鍵信號(hào)通路，如核因子κB（NF-κB）通路、核因子κB受體活化因子配體（RANKL）信號(hào)通路、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路以及促凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等，TNFi可通過阻斷上述信號(hào)通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而阻止炎癥細(xì)胞聚集，從而快速緩解RRA患者癥狀[5]。目前，用于RRA治療的 TNFi主要包括單抗和受體融合蛋白兩大類，前者主要有阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗和戈利木單抗等，后者則主要包括依那西普及其生物類似物。

1.1 阿達(dá)木單抗

阿達(dá)木單抗可以與TNF-α特異性結(jié)合，通過阻斷TNF-α與細(xì)胞表面TNF受體的相互作用而抑制其生物學(xué)功能[6-7]。錢瑾[6]考察了阿達(dá)木單抗聯(lián)合雷公藤多苷對(duì)MTX治療反應(yīng)不佳的活動(dòng)性RA患者的效果及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿達(dá)木單抗聯(lián)合雷公藤多苷可明顯下調(diào)患者C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）和紅細(xì)胞沉降率（ESR）水平，有效改善患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹的癥狀，縮短其晨僵時(shí)間，同時(shí)具有較高的安全性。楊喜梅等[7]基于國(guó)外4項(xiàng)有關(guān)阿達(dá)木單抗治療RRA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)開展的一項(xiàng)Meta分析的結(jié)果顯示，阿達(dá)木單抗和安慰劑在美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定病情緩解20%、50%、70%（分別記為ACR20、ACR50、ACR70）應(yīng)答率以及觸痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、患者對(duì)疼痛的評(píng)估、患者對(duì)疾病活動(dòng)性的綜合評(píng)價(jià)、患者對(duì)活動(dòng)能力的評(píng)價(jià)和醫(yī)師對(duì)疾病活動(dòng)性的綜合評(píng)價(jià)等方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而在嚴(yán)重的不良反應(yīng)、難治的不良反應(yīng)和嚴(yán)重感染等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 英夫利西單抗

英夫利西單抗是一種人-鼠嵌合單克隆抗體，能與可溶形式和跨膜形式的TNF-α以高親和力結(jié)合，抑制TNF-α與受體結(jié)合，從而使TNF-α失去生物活性[8-9]。2010年，ACR/歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟建議，經(jīng)MTX等治療無效的RA患者可使用英夫利西單抗[8]。方云等[9]對(duì)比了84例分別使用他克莫司和英夫利西單抗治療的RRA患者的臨床效果，結(jié)果顯示，使用英夫利西單抗治療后患者的晨僵時(shí)間、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度（DAS28）評(píng)分、ESR等指標(biāo)均顯著短于/少于/低于他克莫司組，總緩解率顯著高于他克莫司組（P<0.05）。在比利時(shí)開展的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的有關(guān)英夫利西單抗治療RRA的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，成功接受英夫利西單抗治療10年的RRA患者的DAS28評(píng)分、疼痛評(píng)分、醫(yī)師視覺模擬量表和健康評(píng)估問卷的結(jié)果均較其他隊(duì)列研究更低，21.7%的患者在10年的隨訪期內(nèi)采用了英夫利西單抗維持治療，可見英夫利西單抗有利于RRA患者病情的長(zhǎng)期控制[10]。

1.3 戈利木單抗

戈利木單抗是首個(gè)采用轉(zhuǎn)基因小鼠制備的全人源的針對(duì)TNF的免疫球蛋白G（IgG）單克隆抗體，已在全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市，可用于各類RA患者，包括經(jīng)MTX以及其他TNFi治療失敗的RA患者[11]。潘璐等[12]觀察了戈利木單抗聯(lián)合來氟米特用于經(jīng)MTX治療效果不佳RRA患者的療效，結(jié)果顯示，較單用來氟米特治療的患者，戈利木單抗聯(lián)合來氟米特能有效緩解患者晨僵、關(guān)節(jié)腫脹/壓痛等臨床癥狀，可降低其ESR、CRP、RF和血清相關(guān)炎癥因子水平，提高治療效果，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較好。韓國(guó)的一項(xiàng)研究運(yùn)用貝葉斯法比較了各生物制劑用于經(jīng)MTX治療效果不佳的RRA患者的療效，結(jié)果顯示，相比于接受阿達(dá)木單抗、依那西普、英夫利西單抗聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs治療的患者，接受戈利木單抗聯(lián)合MTX治療的患者的療效更佳，其DAS28緩解率更高[13]。Shimizu等[14]研究表明，731例對(duì)一線生物制劑治療反應(yīng)不足的RA患者應(yīng)用戈利木單抗治療24周后，其臨床體征和癥狀均較治療前顯著改善，用CRP計(jì)算的DAS28（DAS28-CRP）評(píng)分和用ESR計(jì)算的DAS28（DAS28-ESR）評(píng)分均較治療前顯著下降（P<0.05）?？梢?，無論是對(duì)MTX還是生物制劑反應(yīng)不足的RRA患者，戈利木單抗都是有效的。

1.4 依那西普

依那西普是細(xì)胞表面TNF受體的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可以抑制TNF的生物活性，從而阻斷TNF介導(dǎo)的炎癥反應(yīng);依那西普可能還參與調(diào)控由TNF誘導(dǎo)或調(diào)節(jié)的其他下游分子（如細(xì)胞因子、黏附分子或蛋白酶）控制的生物反應(yīng)，從而發(fā)揮治療作用[15-16]。梁柳琴等[15]對(duì)比了依那西普（治療組）和MTX（對(duì)照組）治療RRA的效果和安全性，結(jié)果表明，治療12周后，治療組患者的ACR20應(yīng)答率顯著高于對(duì)照組，DAS28評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P<0.05），且治療組最常見的不良反應(yīng)主要是注射部位反應(yīng)和上呼吸道感染，表明依那西普的安全性較好，是一種安全有效的RA治療藥物，適用于對(duì) MTX 等傳統(tǒng) DMARDs療效不佳的RRA患者。Chen等[16]的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，依那西普治療RRA的療效顯著優(yōu)于安慰劑或MTX，且高劑量（每次25 mg，每周2次）的效果更佳。

TNFi是較早應(yīng)用于改善RRA癥狀的生物制劑類抗風(fēng)濕藥物，現(xiàn)有臨床證據(jù)較為充分，應(yīng)用較為廣泛。目前，阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗、戈利木單抗、依那西普等TNFi均已在我國(guó)上市銷售，并已被納入基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄[17]，在發(fā)揮治療作用的同時(shí)也減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2 IL受體拮抗劑

IL是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子，在細(xì)胞相互作用、免疫調(diào)節(jié)、造血以及炎癥過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。研究表明，RA患者外周血和關(guān)節(jié)液中高表達(dá)的IL-1、IL-6參與了RA發(fā)病早期進(jìn)行性炎癥的發(fā)生和晚期骨破壞的形成，因此阻斷IL-1、IL-6的生物作用可有效抑制關(guān)節(jié)炎癥[18-19]。

2.1 IL-1受體拮抗劑

IL-1是一種具有免疫和促炎作用的細(xì)胞因子，可通過激活破骨細(xì)胞、刺激基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的生成來阻止軟骨恢復(fù)，加速關(guān)節(jié)破壞[20]。阿那白滯素是IL-1受體拮抗劑的非糖基化重組形式，與天然的人IL-1β 受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)相比，其在N-末端多了1個(gè)蛋氨酸，可通過與IL-1受體結(jié)合而降低IL-1α和IL-1β的活性，其不良作用包括胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)以及上呼吸道感染[5]。在一項(xiàng)為期2年的阿那白滯素治療重度RA的臨床觀察中，經(jīng)阿那白滯素治療后，16例先前經(jīng)TNFi治療無效的患者的有效率達(dá)81.2%，且未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，表明阿那白滯素用于TNFi治療無效患者的療效和安全性均較好[21]。

2.2 IL-6受體拮抗劑

IL-6是RA炎癥反應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵遞質(zhì)，RA患者的血清和滑膜室組織?？梢奍L-6水平升高，局部IL-6的高表達(dá)能刺激白細(xì)胞在關(guān)節(jié)處聚集，從而促進(jìn)破骨細(xì)胞的成熟和活化，抑制軟骨細(xì)胞增殖，刺激滑膜增生，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷[22-26]。目前已用于臨床的IL-6受體拮抗劑有已上市的托珠單抗和處于臨床試驗(yàn)3期的西魯庫(kù)單抗。

2.2.1 托珠單抗 托珠單抗為重組人源化抗IL-6受體單克隆抗體，可通過特異性地與可溶性形式和跨膜形式的IL-6受體結(jié)合來阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制IL-6活性。張敏等[22]觀察了18 例RRA患者應(yīng)用托珠單抗的治療效果，結(jié)果顯示，患者在第 4、8、12 周時(shí)的炎癥相關(guān)指標(biāo)ESR、CRP水平及DAS28評(píng)分均顯著低于基線水平（P<0.05），僅有少數(shù)患者出現(xiàn)一過性的不良反應(yīng)，表明托珠單抗在RRA患者中具有較好的療效和安全性。徐輝等[23]觀察了69例接受托珠單抗靜脈注射治療的門診RRA患者，發(fā)現(xiàn)治療12周后患者的ESR和CRP水平、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、休息痛、晨僵時(shí)間均較治療前有不同程度的改善（P<0.05），且未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。還有一些研究也證實(shí)，托珠單抗治療RRA具有起效快、療效持久的優(yōu)點(diǎn)[24-25]。但韓國(guó)的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與TNFi相比，接受托珠單抗治療的RA患者發(fā)生皮膚、皮下組織嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)更高，提示皮膚感染的高危患者應(yīng)慎用托珠單抗[26]。

2.2.2 西魯庫(kù)單抗 西魯庫(kù)單抗是一種以高親和力直接結(jié)合IL-6的人單克隆抗體，在RRA的臨床治療中顯示出了較好的效果。一項(xiàng)有關(guān)西魯庫(kù)單抗治療RRA的3期臨床試驗(yàn)納入了20個(gè)國(guó)家的878例患者，其中523例（約占60%）患者接受過包括TNFi在內(nèi)的2種或2種以上生物制劑的治療，結(jié)果顯示，在TNFi和其他生物制劑治療效果不佳或無法耐受的RA患者中，西魯庫(kù)單抗的兩種給藥方案（50 mg，每4周1次或100 mg，每2周1次）均可顯著改善患者的癥狀體征，且患者耐受性良好[27]。在日本開展的一項(xiàng)評(píng)價(jià)其安全性和有效性的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于經(jīng)MTX治療效果不佳的RA患者，西魯庫(kù)單抗以上述兩種給藥方案治療52周的效果與劑量呈相關(guān)性，且患者均未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，耐受性均良好[28]。另一項(xiàng)同樣在日本開展的西魯庫(kù)單抗治療經(jīng)TNFi治療效果不佳或無法耐受的RRA患者的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果也表明，西魯庫(kù)單抗治療24、52周后，RRA患者的臨床療效指標(biāo)均有顯著改善，但少數(shù)患者治療后中性粒細(xì)胞、血小板、血紅蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)均低于正常范圍，谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平均高于正常范圍，提示臨床應(yīng)用該藥時(shí)應(yīng)密切關(guān)注患者的上述不良反應(yīng)[29]。

目前，IL受體拮抗劑相關(guān)研究大多集中于IL-6受體拮抗劑，其中托珠單抗已被廣泛用于臨床治療RRA，臨床證據(jù)充足，并已被納入醫(yī)保藥品目錄;而阿那白滯素和西魯庫(kù)單抗尚未在我國(guó)獲批上市。此外，近期有研究發(fā)現(xiàn)，IL-23受體編碼基因的表達(dá)可能與RA的發(fā)生相關(guān)，現(xiàn)已成為IL受體拮抗劑的研究熱點(diǎn)之一[30]。

3 B細(xì)胞耗竭劑

B細(xì)胞在RA中起著重要作用，其產(chǎn)生的抗體（如RF、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體）以及分泌的細(xì)胞因子、趨化因子等沉積在關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)，可引發(fā)關(guān)節(jié)炎癥;同時(shí)，其還可充當(dāng)抗原遞呈細(xì)胞活化抗原特異性T細(xì)胞，產(chǎn)生TNF-α，進(jìn)一步促進(jìn)關(guān)節(jié)炎癥，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)組織炎性損傷[31-32]。利妥昔單抗是一種人-鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合，啟動(dòng)后者介導(dǎo)的B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，使得RA患者外周血中的B細(xì)胞持續(xù)不斷地被耗竭。該藥于2006年在美國(guó)獲批用于對(duì)1種或多種TNFi療效不佳的RA患者[33]。波蘭的一項(xiàng)研究評(píng)估了利妥昔單抗治療TNFi無效的RRA患者的效果，結(jié)果表明，利妥昔單抗除可迅速改善患者的臨床癥狀外，還可顯著降低患者的血清MMPs水平，且反復(fù)注射利妥昔單抗可維持其對(duì)血清MMPs的抑制作用[31]。一項(xiàng)前瞻性多中心臨床研究顯示，經(jīng)TNFi治療無效的RRA患者采用利妥昔單抗治療6個(gè)月后，其臨床指標(biāo)均有明顯改善，且沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良事件，表明利妥昔單抗可作為TNFi治療失敗后的二線治療藥物[32]。據(jù)調(diào)查，利妥昔單抗自2006年首次上市以來，在接受該藥治療的409 706例RA患者中，沒有發(fā)現(xiàn)任何器官特異性惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)，表明其安全性良好[33]。

利妥昔單抗在我國(guó)被批準(zhǔn)用于非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療，其用于RRA屬超適應(yīng)證用藥范圍，故臨床使用需持謹(jǐn)慎態(tài)度，用藥過程中應(yīng)密切觀察患者的療效和不良反應(yīng)。國(guó)外有研究顯示，另一種B細(xì)胞耗竭劑——貝利尤單抗在治療RRA方面也具有較好的效果，有進(jìn)一步開發(fā)的價(jià)值[34]。貝利尤單抗于2019年7月在我國(guó)獲批上市銷售，但其主要適應(yīng)證為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，其是否可用于RRA的治療尚需要更多臨床數(shù)據(jù)予以支持。

4 T細(xì)胞靶向藥物

T細(xì)胞在RA發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，患者不正常的T細(xì)胞庫(kù)是RA發(fā)病的內(nèi)在因素，T細(xì)胞通過直接接觸或分泌介質(zhì)的方式調(diào)節(jié)其他致病細(xì)胞的作用，控制RA的發(fā)生和發(fā)展。因此，通過阻斷協(xié)同刺激信號(hào)來調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性被學(xué)者認(rèn)為可以抑制炎癥并改善RA患者的預(yù)后。阿巴西普是一種通過重組DNA技術(shù)產(chǎn)生的合成蛋白質(zhì)，為選擇性T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑，其可通過與抗原呈遞細(xì)胞上的CD80和CD86結(jié)合，阻斷兩者與T細(xì)胞上CD28的相互作用，從而抑制T細(xì)胞的激活，減少促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，可被用于治療經(jīng)1種或多種抗風(fēng)濕藥（如MTX、TNFi等）治療應(yīng)答不足的中、重度RA患者，可延緩疾病帶來的結(jié)構(gòu)性損傷進(jìn)程，改善患者的軀體功能，減輕患者的癥狀[35-37]。來自印度的一項(xiàng)關(guān)于阿巴西普治療RRA的前瞻性研究表明，在治療3個(gè)月時(shí)，完成12個(gè)月隨訪的57例患者的DAS28評(píng)分和ESR水平均較治療前顯著下降，并持續(xù)改善到治療6個(gè)月和治療12個(gè)月，其中有30例患者達(dá)到了初級(jí)治療終點(diǎn)，其常見不良反應(yīng)為頭痛和上呼吸道感染。可見，對(duì)于傳統(tǒng)DMARDs和TNFi反應(yīng)不充分的RRA患者，阿巴西普是一種有效且安全的治療選擇[35]。而法國(guó)的一項(xiàng)多中心臨床研究結(jié)果表明，對(duì)于非TNFi應(yīng)答不足的RRA患者，相比阿巴西普單藥治療，阿巴西普聯(lián)合MTX并不能顯著改善患者的治療效果，建議該類患者單獨(dú)使用阿巴西普[36]。

阿巴西普是全球第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)選擇性T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑，該藥于2020年1月在我國(guó)獲批上市，用于治療中、重度活動(dòng)性RA[37]。但由于該藥的上市時(shí)間短，國(guó)內(nèi)臨床數(shù)據(jù)較少，其在我國(guó)患者中的治療效果和安全性有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

5 JAK抑制劑

JAK是一類非受體酪氨酸激酶家族，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其中4個(gè)成員（JAK1、JAK2、JAK3和TYK1）在宿主防御、造血功能、機(jī)體生長(zhǎng)、神經(jīng)發(fā)育和免疫反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用。JAK可轉(zhuǎn)導(dǎo)來自于細(xì)胞表面受體的相關(guān)信號(hào)，這些信號(hào)可作用于參與炎癥和免疫調(diào)節(jié)的各種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，因此JAK抑制劑也是一類有效的抗RRA藥物，近些年受到了學(xué)界較多的關(guān)注[38]。

5.1 托法替布

托法替布2017 年3月在我國(guó)獲批上市，用于MTX療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的中、重度活動(dòng)性RA成年患者。目前，已有隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心的3期臨床試驗(yàn)證實(shí)，托法替布對(duì)不同類型的RA患者（包括非生物制劑型DMARDs治療失敗的RRA患者）均有較好的治療效果：口服托法替布5 mg或10 mg單藥治療或與傳統(tǒng)DMARDs（主要為MTX）聯(lián)合治療，均可使患者體征、癥狀、軀體功能持續(xù)改善，且起效迅速[39]。此外，托法替布在合并高危因素的RA患者中也顯示了較好的療效：一項(xiàng)有關(guān)托法替布聯(lián)合MTX用于RA合并高危因素（間質(zhì)性肺疾病、慢性心功能不全、乙型肝炎、惡性腫瘤）患者的療效及安全性的臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，托法替布聯(lián)合MTX具有較好的療效及安全性，其可通過下調(diào)患者血清T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3和程序性死亡受體1水平而發(fā)揮抗風(fēng)濕作用[40]。

5.2 巴瑞替尼

巴瑞替尼是一種口服高選擇性JAK1和JAK2抑制劑，適用于中、重度活動(dòng)期RA患者，特別適用于對(duì)至少1種TNFi反應(yīng)不足或耐受不良的患者。一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑相比，RRA患者口服巴瑞替尼2 mg或4 mg治療后，其生理功能、疲勞、疼痛和生活質(zhì)量等方面均有顯著改善[41]。美國(guó)的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，巴瑞替尼在不同生物類DMARDs難治型患者中均顯示出了一致的、有益的治療效果，且與安慰劑相比，患者口服巴瑞替尼2 mg或4 mg、治療12周或24周后，其ACR20應(yīng)答率更高（P<0.05）[42]。

5.3 非戈替尼

非戈替尼是一種口服的小分子JAK1抑制劑，目前已在歐洲和日本獲得上市批準(zhǔn)。美國(guó)的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，給予常規(guī)抗風(fēng)濕藥物治療無效的RRA患者非戈替尼100 mg或200 mg，qd，其療效顯著優(yōu)于安慰劑，該藥常見的不良反應(yīng)包括鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染等，表明非戈替尼的有效性和安全性均良好[43]。

5.4 烏帕替尼

烏帕替尼也是一種JAK1抑制劑，目前在治療多種自身免疫性疾病及炎癥性疾病的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了很好的效果。一項(xiàng)在26個(gè)國(guó)家開展的雙盲、隨機(jī)、對(duì)照3期臨床試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，RRA患者接受烏帕替尼緩釋制劑15 mg或30 mg，qd，治療12周后，其癥狀得以顯著改善，但其出現(xiàn)嚴(yán)重感染、帶狀皰疹和導(dǎo)致停藥的不良事件發(fā)生率隨著烏帕替尼劑量的增加而升高[44]。Strand等[45]開展的一項(xiàng)烏帕替尼治療對(duì)傳統(tǒng)DMARDs反應(yīng)不充分的RA患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，相比安慰劑，患者口服烏帕替尼15 mg或30 mg治療12周后，其疾病活動(dòng)、疼痛、健康評(píng)估問卷-殘疾指數(shù)、慢性疾病治療-疲勞功能評(píng)估、關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間和嚴(yán)重程度、36型健康調(diào)查和工作不穩(wěn)定性量表等指標(biāo)均有顯著改善（P<0.05），表明烏帕替尼可顯著改善RRA患者的整體疾病活動(dòng)性、疼痛、身體功能、疲勞、關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間和嚴(yán)重程度以及工作不穩(wěn)定性。韓國(guó)的一項(xiàng)基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)的烏帕替尼、巴瑞替尼、托法替布和非戈替尼治療RRA的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)薈萃分析研究表明，在療效方面，采用烏帕替尼15 mg治療的患者的ACR20應(yīng)答率最高，采用巴瑞替尼4 mg治療的患者的ACR50應(yīng)答率最高，采用托法替布5 mg治療的患者的ACR70應(yīng)答率最高;在安全性方面，托法替布和非戈替尼致嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率更低。因此，臨床可結(jié)合RRA患者的預(yù)期ACR應(yīng)答率選擇不同的治療藥物[46]。另外一項(xiàng)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)薈萃分析表明，在對(duì)TNFi反應(yīng)不足的RRA患者中，JAK抑制劑有較為顯著的有效性，可獲得較高的ACR20應(yīng)答率，因此該研究建議，TNFi反應(yīng)不足的RRA患者可選擇使用JAK抑制劑[47]。

目前在我國(guó)獲批上市的JAK抑制劑有托法替布和巴瑞替尼，其中托法替布的上市時(shí)間較早，已積累了較多的臨床使用數(shù)據(jù);而巴瑞替尼是2019年才被批準(zhǔn)上市的，其臨床應(yīng)用還不夠廣泛，療效和安全性尚有待進(jìn)一步觀察。

6 結(jié)語

據(jù)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，RRA發(fā)病率呈快速上升趨勢(shì)，且經(jīng)傳統(tǒng)DMARDs治療失敗的患者占6%～21%。RRA的誘發(fā)因素包括治療延遲、基線疾病活動(dòng)水平、女性、吸煙、肥胖和較低的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等[48-49]?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，患者特異的細(xì)胞因子/細(xì)胞通路靶點(diǎn)、滑膜組織病理生物學(xué)亞型以及相關(guān)基因表達(dá)情況等與RRA的進(jìn)展相關(guān)[50]。在我國(guó)，由于對(duì)RA的早期認(rèn)識(shí)不足，臨床RRA患者較為常見，許多患者反復(fù)發(fā)作、病情遷延不愈，最終因殘疾而喪失勞動(dòng)能力，給其家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。近年來，越來越多的新型生物和靶向制劑通過不同的作用靶點(diǎn)發(fā)揮著治療RRA的作用，取得了很好的臨床治療效果，但是上述制劑大多是通過抑制機(jī)體免疫反應(yīng)而發(fā)揮作用的，其帶來的機(jī)體感染、腫瘤等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率可能較高[51-52]。此外，由于新型生物制劑的上市時(shí)間不長(zhǎng)，有的還處于3期臨床試驗(yàn)階段，故其所致嚴(yán)重不良反應(yīng)可能還未被完全發(fā)現(xiàn)，臨床需要格外關(guān)注。

總之，新型生物和靶向制劑的臨床應(yīng)用為RRA的治療提供了新的方法與思路，隨著更多臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)的公布，越來越多不同作用靶點(diǎn)的生物和靶向制劑將會(huì)獲批用于RRA的臨床治療，可為控制RRA患者的臨床癥狀、阻止炎癥惡化、改善其生活質(zhì)量發(fā)揮重要作用。

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（收稿日期：2021-06-28 修回日期：2021-10-16）

（編輯：孫 冰）