許曉雙，湯旭磊，車紅霞，關聰會，趙 楠，傅松波，劉麗娟，葉 月，郭夢然，閔 行，甄東戶

蘭州大學1第一臨床醫(yī)學院，2第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅 蘭州 730099；3甘肅省第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅 蘭州 730000

慢性腎臟病（CΚD）是全世界范圍內(nèi)日益嚴重的公共衛(wèi)生問題，指各種原因引起的腎臟結構或功能異?！?個月［1］。CΚD的進展常會導致嚴重的不良預后，包括發(fā)展為終末期腎臟病，增加罹患心血管疾病和其他相關并發(fā)癥的風險等［2-5］，因此，CΚD的早期診斷和干預對于降低與CΚD相關的心血管事件、腎衰竭及死亡的風險至關重要［6］。

胰島素抵抗（IR）不僅會增加2型糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病的患病風險［7］，也與CΚD的發(fā)生風險增加相關，是CΚD的獨立危險因素［8］。高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術是評價IR的金標準，但由于程序復雜、費用昂貴，該技術的臨床適用性相當有限［9］。因此，臨床上提出了一些經(jīng)濟簡便的IR替代指標，包括甘油三酯-葡萄糖乘積（TyG）指數(shù)和甘油三酯/高密度脂蛋白膽固醇（TG/HDL-C）等，TyG指數(shù)是通過空腹甘油三酯與葡萄糖乘積計算得出，由于受體內(nèi)脂肪分布的影響相對較小，TyG 指數(shù)對IR 預測能力明顯優(yōu)于TG/HDL-C［10］。先前的研究證明，TyG指數(shù)可作為預測代謝綜合征［11］、2型糖尿病［12］和心血管疾?。?3］發(fā)生發(fā)展的重要指標，日本一項隊列研究提出，TyG指數(shù)升高可能會增加CΚD發(fā)病的風險［14］，但目前國內(nèi)沒有隊列研究報道TyG指數(shù)與CΚD發(fā)生風險之間的關系。因此，本研究采用整群隨機抽樣的方法，對蘭州市40～75歲的常住居民5223人進行隨訪調(diào)查，探索蘭州市人群中TyG指數(shù)與CΚD之間的關聯(lián)，分析TyG指數(shù)與CΚD發(fā)生風險之間的相關性，以期為CΚD的早期預防和識別提供科學依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本研究于2011年5月～2011年9月采用整群隨機抽樣方法對蘭州市西村街道社區(qū)、天慶嘉園社區(qū)和廣武門社區(qū)40～75歲的常住居民進行流行病學調(diào)查，納入基線人群共5223例（1469名男性和3754名女性），進行問卷調(diào)查、體格檢查及實驗室指標的采集，排除腎功能不全（n=1350）及血尿樣本不足（n=5）的人群后，共納入3868人建立了隊列研究人群，后續(xù)于2014年6月～2015年8月進行了平均3.1年的隨訪，采集受試者隨訪后腎功能相關指標（包括血肌酐、尿白蛋白以及尿肌酐水平），排除隨訪資料缺失（n=429）的人群后，共納入3439人，其中男性1039人，女性2400人。本研究經(jīng)蘭州大學第一醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 一般資料及生化指標檢測

調(diào)查問卷包括個人基本信息（姓名、性別、年齡、民族、籍貫）、飲食習慣、生活方式和行為（如吸煙、飲酒、飲茶和體力活動情況）、自我報告的個人病史（如高血壓、高血脂、糖尿病和腫瘤病史）和糖尿病（DM）家族史、文化程度的詳細信息。由專業(yè)人員采用統(tǒng)一的標準測定所有研究對象的身高、體質(zhì)量、腰圍等指標，并計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。

采集受檢者的靜脈全血，全自動生化分析儀檢測空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、25-羥維生素D3[25-（OH）D3]、血肌酐（SCr）等指標，并計算TG/HDL-C、TyG 指數(shù)。采集受檢者的清晨中段尿標本，全自動生化分析儀檢測尿白蛋白（ALB）、尿肌酐（Cr），并計算尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、估算腎小球濾過率（eGFR）。

1.3 相關參數(shù)的計算

（1）BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2；（2）TyG指數(shù)=Ln[TG（mg/dL）×FPG（mg/dL）/2]［10］；（3）eGFR=186×（SCr×0.011）-1.154×（年齡）-0.203×（0.742 女性）mL/min/1.73 m2，SCr（mg/dL），年齡（歲）［15］。

1.4 蛋白尿、異常eGFR和CΚD的定義

（1）蛋白尿定義為UACR≥30 mg/g［16］；（2）異常eGFR定義為eGFR＜60 mL/min/1.73 m2；（3）采用ΚDIGO 指南的標準來進行CΚD的診斷：腎臟結構或功能異常持續(xù)3個月以上，即可診斷為慢性腎臟病。包括以下任意一項或多項：（1）GFR＜60 mL/min/1.73 m2；（2）蛋白尿（尿白蛋白≥30 mg/24 h 或UACR≥30 mg/g）；（3）尿沉渣、組織學或影像學異常提示腎臟損害；（4）腎小管相關疾??；（5）腎移植病史［17］。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析，由于偏態(tài)分布，所有計量資料都用M（QL,QU）]來表示，多組間差異比較用Κruskal-WallisH檢驗，兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗。計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。多因素Logistic回歸分析TyG指數(shù)與蛋白尿、異常eGFR和CΚD發(fā)生風險的關系。P＜0.01或P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.6 流程圖（圖1）

圖1 流程圖Fig.1 Flow chart of the study.

2 結果

2.1 根據(jù)TyG指數(shù)四分位數(shù)分組的研究人群的基線特征

與低TyG四分位數(shù)的參與者相比，高TyG四分位數(shù)組中男性、低文化程度、有吸煙史、慢性病病史（糖尿病史、高血壓病史、高血脂病史）及糖尿病家族史的人群比例更高（P均＜0.01）；隨著TyG 指數(shù)四分位數(shù)增加，F(xiàn)PG、HbA1C、LDL-C、TC、TG、BMI、TG/HDL-C水平升高（P均＜0.01），HDL-C、eGFR降低（P均＜0.01），高TyG四分位數(shù)組的UACR水平較低TyG四分位數(shù)組高（P＜0.01），四組間飲酒史、飲茶史、體力活動、腫瘤病史及25-（OH）D3水平無統(tǒng)計學差異（表1）。

表1 研究人群的基線特征Tab.1 Baseline characteristics of the study population

2.2 基線臨床及人口學指標與TyG指數(shù)的相關性分析

對基線臨床及人口學指標與TyG 指數(shù)進行Spearman相關性分析顯示：在基線人群中，年齡、FPG、HbA1C、LDL-C、TC、TG、BMI、TG/HDL-C與TyG指數(shù)呈正相關（均P＜0.05），其中TG/HDL-C與TyG指數(shù)相關性最強，r值為0.876；而HDL-C與TyG指數(shù)呈負相關（P＜0.05）。在基線腎功能正常的人群中，UACR水平與TyG指數(shù)呈正相關（P＜0.05，r=0.036），而eGFR與TyG指數(shù)呈負相關（P＜0.05，r=-0.193，表2）。

表2 基線臨床及人口學指標與TyG指數(shù)的相關性Tab.2 Correlation of baseline clinical and demographic factors with TyG index

2.3 隨訪后4組間蛋白尿、異常eGFR和CΚD發(fā)生率的比較

在整個研究人群中，蛋白尿發(fā)生率為186 人（5.4%），其中男性53人（5.1%），女性133人（5.5%）；異常eGFR發(fā)生率為60人（1.7%），其中男性26人（2.5%），女性34人（1.4%）；CΚD發(fā)生率為238人（6.9%），其中男性77人（7.4%），女性161人（6.7%）。隨著TyG指數(shù)四分位數(shù)升高，研究人群中蛋白尿、異常eGFR及CΚD的發(fā)生率均依次顯著增加（P均＜0.05）。根據(jù)性別分組后進行分析，仍表現(xiàn)出相同的趨勢（P＜均0.05，圖2）。

圖2 4組間蛋白尿、異常eGFR和CΚD發(fā)生率比較Fig.2 Comparison of the incidences of proteinuria(A),abnormal eGFR(B)and CKD(C)among the 4 groups.

2.4 隨訪后CΚD與非CΚD組人群的基線特征

與非CΚD組相比，隨訪后發(fā)生CΚD的人往往高齡，文化程度更低，更容易患糖尿病、高血壓，并且CΚD組的FPG、HbA1C、BMI、TG/HDL-C 及TyG 指數(shù)水平更高（P＜0.01），但有飲酒史的比例及HDL-C水平更低（P＜0.01或P＜0.05），兩組間LDL-C、TC、TG、25(OH)D3、性別、吸煙史、飲茶史、體力活動、高血脂病史、腫瘤病史及糖尿病家族史無統(tǒng)計學差異（表3）。

表3 隨訪后CΚD組與非CΚD組人群的基線特征Tab.3 Baseline characteristics of individuals who developed CKD and those with without CKD during the follow-up

2.5 蛋白尿、異常eGFR 和CΚD 發(fā)生風險的多因素Logistic回歸分析

以蛋白尿、異常eGFR和CΚD為因變量，以TyG指數(shù)、性別（男=0，女=1）、年齡、文化程度、吸煙史、高血壓、糖尿病家族史、HbA1C、HDL-C、LDL-C、TC、25（OH）D3、BMI、TG/HDL-C為自變量，分別行多因素Logistic回歸分析顯示，HbA1C升高、BMI升高、25（OH）D3升高、高齡、高血壓病史是蛋白尿發(fā)生的獨立危險因素（P均＜0.05），但TyG指數(shù)升高不是蛋白尿發(fā)生的危險因素；TyG指數(shù)升高（OR=3.533，95%CI：1.304～9.569，P＜0.05）、高齡、高血壓病史是異常eGFR發(fā)生的獨立危險因素（P均＜0.05）；TyG指數(shù)升高（OR=1.844，95%CI：1.124～3.026，P＜0.05）、BMI升高、高齡、高血壓病史是CΚD發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.05），而LDL-C水平升高是CΚD發(fā)生的獨立保護因素（P＜0.05，表4，5）。

表4 蛋白尿、異常eGFR發(fā)生風險的多因素Logistic回歸分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of proteinuria and abnormal eGFR risk

表5 CΚD發(fā)生風險的多因素Logistic回歸分析Tab.5 Multivariate logistic regression analysis of CKD risk

2.6 TyG指數(shù)與CΚD的相關性

根據(jù)TyG指數(shù)四分位數(shù)分層，采用COX比例風險模型回歸分析TyG指數(shù)與CΚD之間的相關性。結果顯示，在未調(diào)整混雜因素時，TyG指數(shù)升高與CΚD的發(fā)病風險存在顯著相關性，與第1 四分位數(shù)組相比，第2（OR=1.826，95%CI：1.179～2.830）、3（OR=2.137，95%CI：1.393～3.280）、4（OR=2.924，95%CI：1.945～4.395）四分位數(shù)組發(fā)生CΚD的風險均顯著增加（P均＜0.05），其中最高TyG四分位數(shù)組人群發(fā)生CΚD的風險最高，為第1四分位數(shù)組的2.924倍；在進一步調(diào)整了性別、年齡后，上述相關性仍顯著存在（P均＜0.05）；在上述基礎上調(diào)整文化程度、吸煙史、高血壓及糖尿病家族史，結果顯示高TyG指數(shù)仍然是CΚD發(fā)生的獨立風險因素（P均＜0.05）；進一步調(diào)整HbA1C，HDL-C，LDL-C，TC，25（OH）D3，BMI and TG/HDL-C 后發(fā)現(xiàn)，隨著TyG 指數(shù)的升高，CΚD發(fā)生風險仍顯著增加（P均＜0.05），與第1四分位數(shù)組相比，第4四分位數(shù)組人群發(fā)生CΚD的風險最高，為第1四分位數(shù)組的1.815倍（OR=1.815，95%CI：1.059～3.112）（表6）。

表6 TyG指數(shù)與CΚD的相關性Tab.6 Correlation between TyG index and CKD in this cohort

3 討論

在這項基于人群的前瞻性隊列研究中，我們首次調(diào)查了蘭州市不同TyG指數(shù)的人群蛋白尿、異常eGFR和CΚD的發(fā)生率。結果顯示，高TyG指數(shù)人群蛋白尿、異常eGFR及CΚD的發(fā)病率較高，尤其是TyG指數(shù)＞9.2的人群，其蛋白尿發(fā)病率（7.4%）、異常eGFR 發(fā)病率（3.3%）和CΚD發(fā)病率（10.3%）最高。同時，本研究發(fā)現(xiàn)，TyG 指數(shù)與異常eGFR 和CΚD 的發(fā)生呈正相關，TyG指數(shù)升高是中老年人群腎功能下降及CΚD發(fā)生的獨立危險因素。

CΚD是一種不可逆且緩慢進展的非傳染性疾病，約占全球人口的10%～13%，在中國成年人中的患病率為10.8%［18,19］。近年來中國CΚD的發(fā)病率逐漸上升，在山東省千佛山醫(yī)院的一項前瞻性隊列研究中，成年人CΚD的發(fā)病率約為4.0%［20］，相較于本研究結果，我們發(fā)現(xiàn)蘭州地區(qū)人群CΚD發(fā)病率更高。究其原因認為，我們的研究對象為40～75 歲的中老年人，高齡會增加CΚD的發(fā)病風險，這是CΚD發(fā)病率高的重要原因［21］。本研究也發(fā)現(xiàn)，CΚD人群的年齡明顯高于非CΚD人群，回歸分析顯示，年齡每增加1歲，CΚD的風險增加3.6%。

肥胖是CΚD發(fā)生發(fā)展的重要危險因素，近年來，肥胖已成為全球范圍內(nèi)重要的公共衛(wèi)生問題，截至2016年，全球超重和肥胖患者的比例已達39%［22］。研究顯示，肥胖可能通過增加尿蛋白的排泄導致腎功能受損［23］，本研究發(fā)現(xiàn)，BMI升高是蛋白尿和CΚD發(fā)生的獨立危險因素，BMI每升高1 kg/m2，蛋白尿和CΚD的發(fā)生風險分別增加7.6%、8.1%，但BMI升高對腎小球濾過率的變化影響不大。無論如何，肥胖對CΚD的潛在影響意義重大。高血壓是CΚD發(fā)生的另一重要危險因素［24］，長期高血壓會損害腎臟結構和功能，增加CΚD的發(fā)生風險［25］。本研究中，與非高血壓人群相比，高血壓患者發(fā)生蛋白尿、eGFR 異常和CΚD 的風險分別增加56.9%、101.4%、75.4%，高血壓是CΚD發(fā)生的獨立危險因素。

由于起病隱匿，CΚD在疾病進展前多不表現(xiàn)出典型的臨床癥狀，并且缺乏具有敏感性和特異性的生物標志物，早期診斷和治療相對比較困難［26］。IR是老年人腎功能下降的獨立危險因素［8］，并且在CΚD 早期就已存在［27］。TyG指數(shù)作為IR的簡單高效的替代指標，被廣泛用于流行病學研究［11］，有研究發(fā)現(xiàn)TyG 水平與CΚD之間存在關聯(lián)。日本一項納入11712例受試人群的隊列研究發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)每升高1個單位，男性發(fā)生CΚD 的風險增加32%，女性發(fā)生CΚD 的風險增加50%，但該研究的受試對象均為日本人，且該研究未將病理性蛋白尿納入CΚD的診斷標準［14］。據(jù)我們所知，目前尚無前瞻性研究報道中國人群TyG指數(shù)與CΚD發(fā)病之間的關系，也很少有研究探討TyG指數(shù)與UACR、eGFR之間的關系。因此，我們的研究將TyG指數(shù)作為衡量IR 的指標。首先，通過在基線人群中比較不同TyG四分位數(shù)的各組中UACR和eGFR水平發(fā)現(xiàn)，盡管在腎功能正常的情況下，高TyG指數(shù)的人群UACR水平明顯升高，eGFR水平明顯下降，尤其是TyG指數(shù)＞9.20的人群，他們的UACR水平最高，eGFR水平最低，通過進一步相關性分析發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)與UACR呈正相關，而與eGFR呈負相關；其次，在經(jīng)過平均3.1年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，進展為CΚD的患者TyG指數(shù)明顯高于非CΚD人群，說明TyG指數(shù)與CΚD之間存在關聯(lián)。

IR可通過以下幾個方面影響CΚD的發(fā)病。首先，高胰島素血癥本身可以通過誘導腎小球高濾過、損害內(nèi)皮功能、增加血管通透性等方面增加尿蛋白的排泄［28］。本研究中，高TyG 指數(shù)的人群eGFR 低，UACR 水平高。其次，代謝綜合征及其組成疾?。òǜ哐獕?、血脂異常、糖調(diào)節(jié)受損和肥胖等）的發(fā)病均與IR相關［29］。本研究發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)水平的升高與糖尿病、高血壓、高血脂的患病率以及BMI 水平的增加相關聯(lián)，這與先前的研究結果一致。而代謝綜合征是CΚD的重要致病因素［30-33］，在我們的研究中，與隨訪后未發(fā)生CΚD的人群相比，CΚD 患者多有高血壓、高血脂及糖尿病病史，BMI水平也相對較高。第三，高胰島素血癥會增加組織中活性氧的產(chǎn)生，誘導氧化應激反應［30］，使腎臟組織纖維化，同時促進炎癥反應發(fā)生［31］。第四，高血糖導致的代謝性酸中毒能夠刺激內(nèi)皮素-1和醛固酮的過量分泌，并促進腎小管間質(zhì)的損傷，參與CΚD的發(fā)生發(fā)展［34］。總之，高胰島素血癥和IR所致的代謝綜合征、氧化應激、慢性炎癥、代謝性酸中毒等均在CΚD的發(fā)病過程中發(fā)揮著至關重要的作用。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，無論是在總?cè)巳褐羞€是按照性別分組后，高TyG指數(shù)的人群蛋白尿、異常eGFR和CΚD的發(fā)病率均明顯升高，這說明TyG指數(shù)與CΚD之間存在關聯(lián)。一項納入524例2型糖尿病患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)是蛋白尿發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素［35］，這與河南鄭州的一項病例對照研究［36］一致，該研究表明，TyG指數(shù)可以預測2型糖尿病患者糖尿病腎病的發(fā)生，但上述研究并未考慮TyG指數(shù)在非糖尿病人群腎功能變化中的作用。另一項納入了上海北部城市社區(qū)2830名老年人的研究發(fā)現(xiàn)，相較于TyG 指數(shù)水平在7.04～8.36的人群，TyG指數(shù)在9.08～11.63的人群患微量蛋白尿的風險增加61%，患CΚD的風險增加67%［37］。在本研究中，TyG指數(shù)的升高與腎功能的下降及CΚD的發(fā)生顯著相關，在控制變量后發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)每升高1個單位，研究人群發(fā)生eGFR異常的風險增加2.533倍，發(fā)生CΚD的風險增加84.4%。依據(jù)TyG指數(shù)四分位數(shù)分組后進行生存分析，得出同樣的結論：與TyG指數(shù)≤8.47的人群相比，TyG指數(shù)升高顯著增加CΚD的發(fā)病風險，其中TyG指數(shù)在9.20以上的人患CΚD的風險為TyG指數(shù)≤8.47人群的1.815倍。但本研究結果顯示，TyG指數(shù)與蛋白尿的發(fā)生不存在顯著相關性，出現(xiàn)這一結果的原因可能是由于本研究樣本量的限制以及多種控制變量的影響，因此，未來需要更多更大樣本量的研究來證實TyG指數(shù)與蛋白尿之間的關系。

綜上所述，本研究證實了TyG 指數(shù)＞9.20 的人群CΚD發(fā)病率較高，TyG指數(shù)與CΚD的發(fā)生密切相關，高水平的TyG 指數(shù)是CΚD 發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素，TyG指數(shù)可作為預測CΚD發(fā)生的一個新型且簡單實用的生物學指標。對于患有高血壓、肥胖的中老年人群，應及早進行TyG指數(shù)的監(jiān)測，盡早識別腎臟損害，積極干預，預防CΚD的發(fā)生和改善預后。