羅 君， 邵國良， 姚紅響， 鄭家平， 曹 非， 錢超一

惡性梗阻性黃疸（MOJ）多見于各類消化道腫瘤晚期，確診時(shí)往往已失去手術(shù)時(shí)機(jī)，難以實(shí)施有效的膽汁引流是其死亡的重要危險(xiǎn)因素［1-2］。對(duì)此類患者，既應(yīng)盡早開通狹窄段，防止肝功能持續(xù)惡化，又要積極治療腫瘤。

目前常用的介入降黃手段有經(jīng)皮肝穿刺膽道引流（PTCD）和經(jīng)皮經(jīng)肝膽道內(nèi)支架植入（percutaneous transhepatic insertion of biliary stent， PTIBS）等。125I作為一種有效的近距離放療技術(shù)，近年來嘗試應(yīng)用于膽道內(nèi)植入，獲得了可期的臨床效果［3］。本文對(duì)比單純膽道支架與支架聯(lián)合膽道125I 粒子條植入的安全性與療效，以期為臨床工作提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 研究對(duì)象 經(jīng)2 所醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，收集2015 年3 月至2020 年9 月在中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院和溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院介入科就診的MOJ 患者。 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80 歲；臨床確診為惡性腫瘤導(dǎo)致的梗阻性黃疸； 無外科手術(shù)機(jī)會(huì)；血小板（PLT）≥50×109/L，血紅蛋白（HB）≥80 g/L，凝血酶原時(shí)間（PT）延長＜4 s；體力狀況（PS）評(píng)分0～1。排除標(biāo)準(zhǔn)：全身情況差，PS 評(píng)分≥2；有重要臟器如心、肺、肝、腎嚴(yán)重功能障礙，預(yù)計(jì)難以耐受介入；膽道內(nèi)彌漫性狹窄，支架無法通過者；PLT＜50×109/L， HB＜80 g/L， PT 延長≥4 s；伴腫瘤全身廣泛轉(zhuǎn)移，預(yù)計(jì)生存期＜3 個(gè)月。

共收集MOJ 患者76 例，臨床及隨訪資料完善者62 例， 其中27 例接受了膽道支架聯(lián)合125I 粒子條植入（觀察組），35 例僅接受單純膽道支架植入（對(duì)照組）。 兩組患者的基線特征見表1。

表1 患者的基線資料

1.1.2 材料與器械 密封籽源125I 粒子（北京智博高科）長 4.5 mm，直徑 0.8 mm，活度 0.6～0.8 mCi，平均能量27～35 keV，穿透半徑 1.7 cm，半衰期 59.4 d；膽道自膨式金屬支架［Niti-S（TaeWoong，South Korea），HANAROSTENT（M.I.Tech，South Korea），Zilver（Cook，USA）］直徑 6～8 mm，長度 60～100 mm。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 所有患者術(shù)前均完善血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能及增強(qiáng)CT 和/或磁共振胰膽管造影（MRCP），根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)評(píng)估膽道狹窄程度。 所有患者均行PTCD 術(shù)， 同期或術(shù)后2 周內(nèi)行膽道支架和/或支架聯(lián)合125I 粒子條植入術(shù)。 術(shù)前簽署相關(guān)知情同意書。

1.2.2125I 粒子條的制備 術(shù)前采用治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）制定粒子植入計(jì)劃，計(jì)算出術(shù)中所需粒子的總活度及粒子數(shù)量， 植入粒子的長徑數(shù)目計(jì)算公式：梗阻段長度（mm） /4.5＋2。 將 PTCD 引流套件中4 F 軟管剪至需要的長度，遠(yuǎn)端加熱封閉，將計(jì)劃所需的粒子逐一裝填入軟管內(nèi)，近端管腔以明膠海綿條封閉，以保證粒子位置固定。

1.2.3 手術(shù)操作 ①PTCD： 超聲引導(dǎo)下用22 G 穿刺針穿刺肝內(nèi)膽管并行膽道造影，在透視下選擇適合的膽道分支，再次穿刺目標(biāo)膽管，穿刺成功后交換置入6 F 三件套， 經(jīng)三件套管鞘置入0.035 英寸超滑導(dǎo)絲進(jìn)入膽總管，交換導(dǎo)入8 F 引流管。 再次造影確認(rèn)引流管位置并排除對(duì)比劑外溢。 ②膽道支架植入：通過膽道造影，確定需要的支架長度，利用0.038 英寸超硬交換導(dǎo)絲越過狹窄段，遠(yuǎn)端位于膽總管遠(yuǎn)端或進(jìn)入十二指腸。 在長鞘導(dǎo)引下置入支架系統(tǒng)，使兩端標(biāo)記點(diǎn)均超過梗阻段至少1 cm，然后釋放支架，再次膽道造影確認(rèn)效果。 ③125I 粒子條植入：將制備好的粒子條經(jīng)8 F 膽道引流管置入膽道內(nèi)，或在支架輔助下固定在膽管壁，使粒子照射范圍覆蓋梗阻段。 見圖1。

圖1 73 歲男性，肝門部惡性腫瘤伴梗阻性黃疸，膽道支架及雙粒子條植入過程

1.2.4 觀察指標(biāo) 術(shù)前及術(shù)后1 周內(nèi)檢測各項(xiàng)生化指標(biāo)的變化，并觀察患者臨床癥狀，不良反應(yīng)根據(jù)美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)3.0版判定； 根據(jù)病情予以適合的后續(xù)抗腫瘤治療，術(shù)后4～6 周復(fù)查生化指標(biāo)， 將支架置入后4 周內(nèi)血清總膽紅素水平較基線降低超過20%定義為臨床有效。 同時(shí)復(fù)查上腹部CT 或MR，評(píng)價(jià)膽道通暢情況，并按照mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)。 評(píng)價(jià)患者的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

患者定期門診及電話隨訪，以膽紅素指標(biāo)下降后再次上升結(jié)合CT/MR 檢查判斷是否發(fā)生支架內(nèi)再狹窄。 支架通暢時(shí)間定義為支架植入和支架內(nèi)再狹窄之間的時(shí)間間隔，或未發(fā)生再狹窄者的末次隨訪或死亡時(shí)間。 生存期定義為支架植入到任何原因死亡或末次隨訪的時(shí)間間隔。 對(duì)失訪患者，刪失數(shù)據(jù)的日期為患者末次隨訪日期。 隨訪時(shí)間截止至2020 年 12 月 31 日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件， 兩樣本間的連續(xù)變量比較采用t 檢驗(yàn)，分類變量比較采用卡方檢驗(yàn)。生存資料單因素分析用Kaplan-Meier 法，以Log-rank檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)， 多因素分析采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 安全性評(píng)價(jià)

所有62 例患者均順利完成手術(shù)， 兩組各有4 例患者（14.8% 比11.4%）發(fā)生介入相關(guān)不良反應(yīng)，包括感染5 例，出血2 例及引流管脫落1 例。 其中嚴(yán)重不良反應(yīng) 2 例，觀察組 1 例（1/27，3.7%）術(shù)后膽道感染繼發(fā)急性胰腺炎，對(duì)照組1 例（1/35，2.9%）穿刺道嚴(yán)重出血，予相應(yīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。

2.2 療效評(píng)價(jià)

所有患者手術(shù)的技術(shù)成功率為100%。 觀察組中采用的粒子活度為0.6～0.8 mCi，數(shù)量為6～40 顆/例，平均使用18.1 顆/例。 兩組患者術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)總膽紅素均顯著下降，其中觀察組總膽紅素下降（211.46±125.88） μmol/L，對(duì)照組下降（178.06±148.89） μmol/L，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.353）。 臨床成功率觀察組為96.3%， 對(duì)照組為97.1%， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.228）。 兩組患者術(shù)后 4 周 Child-Pugh 評(píng)分均顯著改善，其中觀察組Child-Pugh 評(píng)分降至（6.26±1.06）分，對(duì)照組降至（7.31±1.35）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）； 而在 Child-Pugh 評(píng)分降幅≤1 分者中，觀察組 10 例，對(duì)照組 23 例，Child-Pugh 評(píng)分降幅＞1 分者中，觀察組17 例，對(duì)照組僅12 例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.025）。 ⑤術(shù)后 4～6 周評(píng)價(jià)腫瘤近期療效，其中觀察組部分緩解（PR）2 例，疾病穩(wěn)定（SD）19 例，疾病進(jìn)展（PD）6 例，ORR 為 7.4%，DCR 為77.8%；對(duì)照組中 SD17 例，PD18 例，ORR 為 0，DCR 為48.6%。 兩組間 ORR 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.362），DCR 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019）。

2.3 支架通暢時(shí)間和生存期評(píng)價(jià)

觀察組的中位支架通暢時(shí)間41.3 周，對(duì)照組為28.0 周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015）。 觀察組的中位OS 為44.6 周，對(duì)照組為31.0 周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.014）。 見圖 2、圖 3。 進(jìn)一步行多因素生存分析發(fā)現(xiàn)，Child-Pugh 評(píng)分下降超過1 分者具有獨(dú)立的 OS 優(yōu)勢（RR=0.38，95%CI：0.214～0.676，P=0.01），而與性別、年齡、疾病診斷、分期、梗阻部分、范圍及治療方法等均無顯著相關(guān)（P＞0.05）。

圖2 兩組患者的支架通暢時(shí)間對(duì)比

圖3 兩組患者的總生存期對(duì)比

3 討論

惡性腫瘤晚期出現(xiàn)MOJ 通常提示預(yù)后不良，目前的治療共識(shí)為：盡早開通狹窄段，挽救肝功能，為腫瘤治療創(chuàng)造條件。 然而，許多患者在降黃過程中出現(xiàn)腫瘤的快速進(jìn)展，失去了后續(xù)治療的機(jī)會(huì)。 此外，支架只能物理性地?cái)U(kuò)張狹窄段，并不能抑制腫瘤生長，因此支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生不容忽視［4］。若能在降黃的同時(shí)治療腫瘤， 將大大提高M(jìn)OJ 的療效。近年來，125I 粒子腔內(nèi)治療技術(shù)日益成熟， 已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤［3，5-7］。 許多學(xué)者嘗試探索膽道支架聯(lián)合125I 粒子治療MOJ。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，125I 粒子近距離照射可使膽道組織發(fā)生上皮細(xì)胞壞死和炎性細(xì)胞浸潤，但受損上皮可在60 d 左右完成修復(fù)，且未發(fā)現(xiàn)周圍組織的明顯放射性損傷［8］。因此膽道粒子內(nèi)放療是安全可行的，許多臨床研究也證實(shí)了其安全性［4，6，9-11］。 膽道粒子植入常見的不良反應(yīng)有膽道感染、胰腺炎、穿刺道出血、膽汁漏、腹水漏出、粒子條移位等，但鮮有危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥。 本研究62 例患者共發(fā)生8 例不良反應(yīng)，其中觀察組和對(duì)照組各有1 例嚴(yán)重不良事件，均與膽道穿刺和支架植入有關(guān)，而與是否植入粒子條并無顯著相關(guān)性。 因此，碘125 粒子條膽道內(nèi)治療是安全可靠的。

傳統(tǒng)的膽道支架植入后，因腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致的支架內(nèi)再狹窄是難以回避的問題。 研究發(fā)現(xiàn)，MOJ 單純膽道支架植入后3、6 和12 個(gè)月膽道梗阻復(fù)發(fā)率分別為 14.3%， 21.0%和 27.7%［12］。 而支架聯(lián)合膽道粒子植入可有效降低黃疸復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，顯著延長支架通暢時(shí)間［4，9，13］。 本研究中，兩組患者在介入降黃后黃疸均快速消退，而是否植入粒子條并不影響總膽紅素的降幅。 隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組的中位支架通暢時(shí)間顯著優(yōu)于對(duì)照組，證明膽道粒子植入可有效抑制腫瘤生長，防止MOJ 復(fù)發(fā)。

目前各中心采用的粒子植入方式不盡相同。Ma等［14］使用支架輔助粒子條植入的方法，觀察到了278 d 的中位支架通暢期和394 d 的中位生存期。Li等［15］將125I 粒子條置入膽道引流管內(nèi)，獲得了 11 個(gè)月的中位OS，顯著優(yōu)于單純膽道引流9 個(gè)月的中位OS。 Chen 等［11］使用一體化125I 粒子支架，發(fā)現(xiàn)其中位支架通暢時(shí)間與總生存期均顯著優(yōu)于金屬支架（8.1 個(gè)月比 3.9 個(gè)月；298 d 比 139 d）。 另有一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，粒子支架相較裸支架，可獲得更低的支架再狹窄率（90 d：9%比 15%；180 d：16%比27%；360 d：21%比33%）和更長的中位生存期（202 d 比 140 d）［16］。 各種粒子植入方式孰優(yōu)孰劣，目前尚未達(dá)成共識(shí)。

通常認(rèn)為，膽道粒子植入僅為局部治療，但本研究還發(fā)現(xiàn)了其顯著的生存獲益。 其中觀察組的中位OS 達(dá) 44.6 周， 顯著優(yōu)于對(duì)照組的 31 周， 而觀察組DCR 也顯著高于對(duì)照組。 雖然多因素分析中發(fā)現(xiàn)肝功能變化是影響OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但鑒于觀察組中肝功能改善更佳，是否可認(rèn)為，膽道支架聯(lián)合粒子植入治療可迅速而持續(xù)地解除膽道梗阻，改善肝功能，提高患者后續(xù)治療的敏感性和耐受性，進(jìn)而提高患者的生存期。

綜上所述，膽道支架聯(lián)合粒子植入有助于改善MOJ 患者的肝功能， 降低支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率，提高腫瘤局部控制率，改善總生存期。 但本試驗(yàn)為回顧性研究，且樣本量偏小，可能影響到結(jié)果的準(zhǔn)確性。 未來擬深入開展大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，為臨床工作提供參考。